resumen
El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es una condición del neurodesarrollo caracterizada por alteraciones persistentes en la comunicación social y patrones de comportamiento restringido o repetitivo. En las últimas décadas, la comprensión de su fisiopatología ha avanzado hacia un modelo que integra evidencia genética, epigenética, neuroinflamatoria y de conectividad cerebral funcional. Este artículo revisa críticamente los principales hallazgos sobre el desarrollo cerebral típico y atípico, con énfasis en procesos clave como la sinaptogénesis, la poda sináptica, la mielinización y el sobrecrecimiento encefálico temprano. Asimismo, se describen las alteraciones en redes cerebrales funcionales, particularmente la Red de Modo Predeterminado, la Red de Saliencia y la Red Ejecutiva Central, y su relación con síntomas clínicos del TEA. Además, se exploran los mecanismos epigenéticos y la neuroinflamación como moduladores claves de la expresión fenotípica, junto con propuestas emergentes de subtipos biológicos (endofenotipos) del TEA y estrategias de intervención temprana basadas en principios neurobiológicos. Esta perspectiva traslacional permite identificar posibles biomarcadores, orientar intervenciones personalizadas y reconocer los
desafíos actuales en el diagnóstico y la investigación del espectro autista.
palabras clave
Trastorno del Espectro Autista – Neurodesarrollo – Conectividad cerebral – Sinaptogénesis – Epigenética – Neuroinflama- ción – Endofenotipos – Intervención temprana – Biomarcadores – Medicina personalizada
introduccion
El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es una condición del neurodesarrollo que se manifiesta desde etapas tempranas de la vida y se caracteriza por dificultades persistentes en la comunicación social, así como por patrones conductuales res- tringidos y repetitivos. Su prevalencia ha aumentado significa- tivamente en las últimas décadas, estimándose actualmente en uno de cada 44 nacimientos, lo que representa un desafío de salud pública global en términos diagnósticos, terapéuti- cos y de inclusión social.
Durante años, el TEA fue abordado predominantemente desde perspectivas clínicas y conductuales. Sin embargo, los avances en genética, neuroimagen y biología molecular han permitido el surgimiento de modelos neurobiológicos que explican las trayectorias atípicas del desarrollo cerebral que subyacen a esta condición. Estos modelos han desplazado la mirada desde una visión centrada en síntomas hacia un enfoque integrador que contempla alteraciones en procesos como la sinaptogénesis, la poda sináptica, la mielinización, el crecimiento cerebral temprano y la organización de redes funcionales.
A pesar de estos avances, persisten interrogantes clave so- bre la interacción entre predisposición genética, influencias epigenéticas y ambientales, y su impacto en la conectividad cerebral y la expresión clínica del TEA. Asimismo, resulta ne- cesario consolidar esta evidencia de manera comprensible y clínicamente relevante, especialmente para profesionales de la salud mental, pediatría y neurodesarrollo. En este contex- to, también cobran importancia las propuestas emergentes de subtipos biológicos dentro del espectro (endofenotipos), así como el desarrollo de intervenciones tempranas adaptadas a los hallazgos neurobiológicos. El objetivo de este artículo es revisar de forma crítica y actualizada los mecanismos neu- robiológicos implicados en el TEA, integrando hallazgos del desarrollo cerebral típico y atípico, disfunciones en redes neu- ronales funcionales, y evidencia emergente sobre epigenética, neuroinflamación e intervención personalizada.
Desarrollo cerebral típico: sinaptogénesis, poda y mielinización
El desarrollo del cerebro humano es un proceso dinámico y altamente organizado, influido por la interacción entre la genética y el ambiente. Durante los primeros años de vida, ocurren eventos clave como la sinaptogénesis, la poda sináp- tica y la mielinización, fundamentales para la maduración de la conectividad cerebral.
sinaptogénesis
La sinaptogénesis consiste en la formación de conexiones entre neuronas. Comienza en la vida intrauterina, especial- mente entre el segundo y tercer trimestre de gestación, y se intensifica notablemente tras el nacimiento. Durante esta fase, la densidad sináptica alcanza niveles máximos, supe- rando en más del doble a los observados en el cerebro adulto, especialmente en la corteza visual y prefrontal (1).
Poda sináptica
La poda sináptica elimina conexiones neuronales poco lizadas o redundantes, refinando así la arquitectura cerebral. En las áreas sensoriales primarias inicia entre los 6 y 12 me- ses, mientras que en regiones asociativas como la corteza prefrontal se prolonga hasta la adolescencia tardía (2). Este proceso depende en gran medida de la experiencia y permite optimizar la eficiencia funcional.
Mielinización
La mielinización es el recubrimiento de los axones neuro- nales con vainas de mielina, lo que aumenta la velocidad de conducción nerviosa. Inicia en la médula espinal y el tron- co encefálico, y avanza hacia las áreas corticales durante la infancia y adolescencia. Un patrón jerárquico define su pro- gresión: primero las vías motoras y sensoriales, luego áreas asociativas y, por último, regiones involucradas en la autorre- gulación emocional y social (3).
Implicancia en el Trastorno del Espectro Autista
En el Trastorno del Espectro Autista (TEA), se ha propuesto que una sinaptogénesis exagerada, una poda deficiente y una mielinización atípica podrían originar patrones de conectivi- dad cerebral desorganizados, reflejados en la hiperconectivi- dad local y la hipoconectividad de largo alcance, fenómenos comunes en esta condición.
Neurodesarrollo atípico en el Trastorno del espectro autista
El TEA se caracteriza por una secuencia alterada en los eventos del neurodesarrollo. Aunque las fases típicas como sinaptogénesis y mielinización están presentes, su cronología y magnitud están modificadas, lo que impacta en la organiza- ción funcional del cerebro.
• Se ha observado un inicio prenatal de las alteraciones.
• Existe una desincronización en la maduración de redes cerebrales funcionales.
• Las trayectorias son heterogéneas, con distintos subtipos dentro del espectro.
• La interacción con factores ambientales puede modular la severidad de las manifestaciones clínicas.
Desde una perspectiva neurobiológica, se describe un pa- trón de “desincronización funcional”, en el cual regiones ce- rebrales no logran integrarse adecuadamente en redes neuro- nales maduras. Esto afecta funciones sociales, comunicativas y ejecutivas, y es respaldado por estudios de neuroimagen funcional y estructural.
Crecimiento cerebral acelerado
Una de las observaciones neuroanatómicas más replicadas en el TEA es el sobrecrecimiento cerebral en la primera infancia. Esta expansión acelerada del volumen cerebral se manifiesta entre los 6 y 24 meses, en ausencia de diferencias al nacer.
• Estudios han evidenciado aumentos de hasta dos desvia- ciones estándar en el perímetro cefálico en el primer año de vida, con incremento en corteza cerebral y cerebelo (4).
• Este crecimiento podría deberse a proliferación celular excesiva, migración neuronal alterada y poda deficiente (5).
• Las áreas más afectadas son la corteza frontal y temporal, el cerebelo y regiones límbicas, todas implicadas en funciones sociales y comunicativas (6).
• Contrario a la hipótesis de normalización posterior, se ha demostrado que en algunos subgrupos el volumen cerebral permanece elevado hasta la adolescencia (7).
Este patrón se ha relacionado con peor pronóstico funcional y podría funcionar como biomarcador temprano (8).
Alteraciones en la conectividad funcional: Red de Modo Predeterminado
La Red de Modo Predeterminado es un conjunto de regiones cerebrales que se activa en condiciones de reposo, cuando el sujeto no está enfocado en estímulos externos. Está implica- da en funciones como la introspección, el pensamiento au- torreferencial, la memoria autobiográfica, la imaginación del futuro, la autorregulación emocional y la teoría de la mente (capacidad de comprender estados mentales en otros).
Sus componentes principales incluyen:
• Corteza prefrontal medial: asociada a la conciencia del yo y toma de perspectiva.
• Corteza cingulada posterior: involucrada en integración au- tobiográfica.
• Precúneo: relacionado con la representación del espacio interno.
• Lóbulos parietales laterales: orientan la atención hacia pro- cesos internos.
• Hipocampo y corteza temporal medial: participan en memo- ria episódica y prospección.
Alteraciones funcionales en el TEA
Numerosos estudios de resonancia magnética funcional han demostrado que en el TEA existen alteraciones significativas en esta red, que incluyen tanto disminución como aumento anómalo de la conectividad funcional entre regiones clave.
• En niños de 3 a 7 años, se ha evidenciado menor variabi- lidad funcional entre la corteza cingulada posterior y regiones motoras, correlacionado con menor motivación social y reci- procidad afectiva (9).
• En adolescentes, se ha observado una reducción de la conectividad entre la corteza prefrontal medial y la corteza cingulada posterior, lo cual implica una desincronización de procesos cognitivos autorreferenciales y sociales (10).
• Además, se han reportado reducciones en la conectividad intrahemisférica izquierda dentro de la red, asociadas a mayor severidad en síntomas sociales (11).• Teoría de la mente: dificultad para interpretar pensamien- tos, emociones o intenciones ajenas.
• Autoconciencia emocional: limitaciones para identificar y expresar emociones propias.
• Rigidez cognitiva: dificultad para flexibilizar el pensamien- to o adaptarse a cambios, lo que influye en la conducta repe- titiva y en la percepción de uno mismo y de los demás.
Dada su relevancia, la conectividad de esta red se investiga como biomarcador neurofuncional para el diagnóstico tempra- no y el monitoreo de tratamientos.
Un estudio reciente mostró que un programa de ejercicio físico estructurado de 12 semanas mejoró significativamente tanto el comportamiento social como la conectividad funcio- nal en la corteza prefrontal medial (13).
Alteraciones en la Red de Saliencia en el trastorno del espectro autista
La Red de Saliencia es una red cerebral fundamental para la detección y priorización de estímulos relevantes del entorno o internos (como emociones y sensaciones corporales). Actúa como un “interruptor” que permite al cerebro alternar entre la Red de Modo Predeterminado (centrada en procesos internos) y la Red Ejecutiva Central (centrada en tareas externas).
Componentes principales
Esta red está compuesta por:
• Corteza ínsula anterior, especialmente en el hemisferio de- recho: integra señales viscerales y emocionales.
• Corteza cingulada anterior: implicada en monitoreo de erro- res, control atencional y regulación emocional.
• Núcleos subcorticales, incluyendo la amígdala y el tálamo, que modulan la respuesta emocional y sensorial.
Disfunción en el TEA
Numerosos estudios han documentado alteraciones funciona- les y estructurales en la Red de Saliencia en personas con TEA:
• Se ha observado una conectividad funcional reducida en- tre la ínsula anterior y la corteza cingulada anterior, lo cual afecta la capacidad de alternar entre estados mentales inter- nos y atención al entorno (14).
• En niños pequeños con TEA, esta red muestra una maduración más lenta y una actividad basal reducida, lo que se asocia con menor expansividad social (15).
• Una hiperactividad de la amígdala en situaciones sociales también ha sido reportada, lo que podría explicar la hipersensi- bilidad emocional y la ansiedad social frecuente en el TEA (16).
Rol como red moduladora
La Red de Saliencia regula el cambio dinámico entre redes cognitivas. Su mal funcionamiento puede explicar la dificul- tad para cambiar de foco entre lo interno y lo externo, lo que se traduce clínicamente en:
• Falta de respuesta a estímulos sociales relevantes.
• Dificultad para iniciar o cambiar de tareas (inflexibilidad cognitiva).
• Procesamiento emocional atípico.
Hallazgos de neuroimagen
Estudios de resonancia funcional en reposo muestran que los patrones de conectividad de esta red en el TEA predicen con alta sensibilidad las dificultades sociales y de comunica- ción (17). En modelos computacionales, su disfunción actúa como un nodo crítico que desorganiza el equilibrio entre in- trospección y atención dirigida
Mecanismos epigenéticos y neuroinflama- ción en el Trastorno del Espectro Autista
El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es una condición del neurodesarrollo de origen multifactorial. Si bien existen factores genéticos involucrados, se reconoce cada vez más el papel central de mecanismos epigenéticos y de procesos de neuroinflamación en su fisiopatología. Estos mecanismos funcionan como mediadores clave entre los factores ambien- tales y la expresión genética en etapas críticas del desarrollo cerebral.
Regulación epigenética: puente entre genes y ambiente
Los mecanismos epigenéticos modifican la actividad génica sin alterar la secuencia del ADN, influyendo sobre cuándo y dón- de se expresan ciertos genes. En el TEA, se ha documentado:
• Desregulación epigenética en genes clave para la sinapto- génesis y plasticidad neuronal, como RELN, SHANK3 y OXTR. Por ejemplo, la hipermetilación de SHANK3 y del receptor de oxitocina (OXTR) ha sido vinculada con menor expresión de estas proteínas y alteraciones en la conectividad sináptica y el comportamiento social (18–20).
• Modificaciones epigenéticas en tejido cerebral postmor- tem, especialmente en genes GABAérgicos y de señalización inmunitaria. Estas alteraciones se observaron tanto en TEA idiopático como en casos con duplicaciones genéticas, lo que sugiere vías convergentes de alteración (21,22).
Retrasos epigenéticos en zonas neurogénicas, que replican estados moleculares propios de etapas más inmaduras del de- sarrollo cerebral (23).
Neuroinflamación: activación inmune persistente en el siste- ma nervioso
La neuroinflamación crónica de bajo grado, mediada princi- palmente por la activación de la microglía, ha sido consisten- temente observada en el TEA:
• La microglía hiperreactiva, inducida por exposiciones am- bientales como infecciones prenatales o contaminantes endo- crinos, secreta citocinas proinflamatorias que interfieren con la sinaptogénesis y mielinización (24, 25).
• Modelos animales han demostrado que la inflamación in- traútero puede modificar la expresión • Desregulación epigenética en genes clave para la sinapto- génesis y plasticidad neuronal, como RELN, SHANK3 y OXTR. Por ejemplo, la hipermetilación de SHANK3 y del receptor de oxitocina (OXTR) ha sido vinculada con menor expresión de estas proteínas y alteraciones en la conectividad sináptica y el comportamiento social (18–20).
• Modificaciones epigenéticas en tejido cerebral postmor- tem, especialmente en genes GABAérgicos y de señalización inmunitaria. Estas alteraciones se observaron tanto en TEA idiopático como en casos con duplicaciones genéticas, lo que sugiere vías convergentes de alteración (21,22).
Retrasos epigenéticos en zonas neurogénicas, que replican estados moleculares propios de etapas más inmaduras del de- sarrollo cerebral (23).
Neuroinflamación: activación inmune persistente en el siste- ma nervioso
La neuroinflamación crónica de bajo grado, mediada princi- palmente por la activación de la microglía, ha sido consisten- temente observada en el TEA:
• La microglía hiperreactiva, inducida por exposiciones am- bientales como infecciones prenatales o contaminantes endo- crinos, secreta citocinas proinflamatorias que interfieren con la sinaptogénesis y mielinización (24, 25).
• Modelos animales han demostrado que la inflamación in- traútero puede modificar la expresión • Desregulación epigenética en genes clave para la sinapto- génesis y plasticidad neuronal, como RELN, SHANK3 y OXTR. Por ejemplo, la hipermetilación de SHANK3 y del receptor de oxitocina (OXTR) ha sido vinculada con menor expresión de estas proteínas y alteraciones en la conectividad sináptica y el comportamiento social (18–20).
• Modificaciones epigenéticas en tejido cerebral postmor- tem, especialmente en genes GABAérgicos y de señalización inmunitaria. Estas alteraciones se observaron tanto en TEA idiopático como en casos con duplicaciones genéticas, lo que sugiere vías convergentes de alteración (21,22).
Retrasos epigenéticos en zonas neurogénicas, que replican estados moleculares propios de etapas más inmaduras del de- sarrollo cerebral (23).
Neuroinflamación: activación inmune persistente en el siste- ma nervioso
La neuroinflamación crónica de bajo grado, mediada princi- palmente por la activación de la microglía, ha sido consisten- temente observada en el TEA:
• La microglía hiperreactiva, inducida por exposiciones am- bientales como infecciones prenatales o contaminantes endo- crinos, secreta citocinas proinflamatorias que interfieren con la sinaptogénesis y mielinización (24, 25).
• Modelos animales han demostrado que la inflamación in- traútero puede modificar la expresión génica en regiones cerebrales clave, con impacto duradero sobre el comportamiento social (26).
• Existe evidencia de interacción entre inflamación y epige- nética, en la cual eventos inflamatorios tempranos promueven modificaciones epigenéticas persistentes en genes del siste- ma inmune y del desarrollo neuronal (27).
Implicancias clínicas y terapéuticas
• Estos hallazgos abren la posibilidad de desarrollar biomar- cadores epigenéticos e inmunológicos para diagnóstico tempra- no o estratificación de subtipos de TEA.
• También justifican estrategias terapéuticas emergentes dirigidas a la modulación epigenética (por ejemplo, mediante dieta, microbiota o fármacos reguladores de histonas) y al con- trol de la neuroinflamación en etapas críticas del desarrollo.
Alteraciones en la Red Ejecutiva Central en el Trastorno del Espectro Autista
La Red Ejecutiva Central es un sistema funcional clave que permite el control voluntario de la atención, la regulación del comportamiento, la toma de decisiones y la resolución de pro- blemas complejos. Su activación se produce típicamente du- rante tareas cognitivas de alta demanda y está estrechamente relacionada con funciones ejecutivas, como la inhibición de res- puestas automáticas, la flexibilidad cognitiva y la planificación.
Componentes principales
La Red Ejecutiva Central incluye como núcleos funcionales principales:
• Corteza prefrontal dorsolateral: implicada en el razona- miento abstracto, la memoria de trabajo y la regulación de la atención.
• Corteza parietal posterior: esencial para la integración de la información sensorial y el control visoespacial.
• Conexiones con el cerebelo y ganglios basales, que modu- lan la ejecución motora y la coordinación cognitiva.
Disfunción ejecutiva en el TEA
Los individuos con TEA frecuentemente presentan altera- ciones en funciones ejecutivas, manifestadas como:
• Dificultades para iniciar, sostener o cambiar tareas.
• Problemas en la autorregulación emocional y comporta- mental.
• Estilo cognitivo rígido, centrado en detalles y con poca flexibilidad adaptativa.
Estas características clínicas se correlacionan con disminu- ción en la conectividad funcional de la Red Ejecutiva Central, especialmente entre la corteza prefrontal dorsolateral y otras regiones asociativas (28).
Neuroimagen funcional y estructural
Estudios de resonancia funcional en reposo y tareas ejecu- tivas han demostrado:
• Hipoactivación de la corteza prefrontal dorsolateral duran- te tareas que requieren flexibilidad y control inhibitorio (29).
• Conectividad reducida entre la corteza prefrontal y el lóbulo parietal, lo que compromete el manejo de múltiples fuentes de información (30).
• Alteraciones microestructurales en los tractos de sustan- cia blanca que conectan estas regiones, como el fascículo fronto-occipital inferior y el cuerpo calloso (31).
Relevancia clínica
Las disfunciones en esta red contribuyen a:
• Rigidez cognitiva: dificultad para cambiar de perspectiva o adaptar el comportamiento ante cambios ambientales.
• Déficits en la planificación: impacto en la autonomía y re- solución de problemas cotidianos.
• Trastornos comórbidos: como Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) o ansiedad, que pueden compartir redes cerebrales afectadas.
Por su papel en funciones ejecutivas y adaptativas, la Red Ejecutiva Central es una diana importante para intervenciones clínicas, incluyendo terapia cognitivo-conductual y entrena- miento en funciones ejecutivas.
Intervenciones tempranas basadas en ha- llazgos neurobiológicos en el Trastorno del Espectro Autista
El avance en la comprensión de los mecanismos neurobio- lógicos del Trastorno del Espectro Autista (TEA) no solo ha permitido desentrañar su etiopatogenia, sino también abrir nuevas vías para el diseño de intervenciones terapéuticas per- sonalizadas y basadas en evidencia biológica. A continuación, se presentan enfoques emergentes que integran estos conoci- mientos con la práctica clínica.
1. Estimulación cognitiva adaptada a redes funcionales alteradas Dado que redes como la Red Ejecutiva Central y la Red de Modo Predeterminado presentan alteraciones de conectividad en el TEA, se ha propuesto el uso de programas de entrenamiento en funciones ejecutivas y regulación emocional que actúen como estimuladores dirigidos de estas redes. Estudios con neuroimagen funcional han demostrado que estas inter- venciones pueden modular la conectividad cerebral y mejorar el funcionamiento social (32).
2. Ejercicio físico estructurado
La actividad física regular –especialmente en formatos es- tructurados como juegos cooperativos, artes marciales o cir- cuitos motores adaptados– ha mostrado efectos positivos tan- to en el comportamiento como en la conectividad cerebral. Un ensayo clínico con niños con TEA reveló que 12 semanas de entrenamiento físico mejoraron la conducta social y aumen- taron la conectividad efectiva en la corteza prefrontal medial, núcleo clave de la Red de Modo Predeterminado (33).
3. Abordajes nutricionales y microbiota
Algunas intervenciones dietéticas han demostrado efectos sobre mecanismos epigenéticos y neuroinflamatorios. Dietas antiinflamatorias, ricas en ácidos grasos omega-3, antioxi- dantes y prebióticos, se están explorando como coadyuvantes en la modulación de síntomas conductuales y perfiles inmu- noepigenéticos (34).
4. Estimulación multisensorial e intervención ambiental temprana
Intervenciones que combinan estimulación táctil, auditiva, visual y vestibular han demostrado eficacia en la maduración sensorial y social, posiblemente a través de la plasticidad sináp- tica. Además, entornos enriquecidos en etapas críticas del de- sarrollo pueden promover un perfil epigenético más favorable
En términos prácticos, un entorno enriquecido,inculye:
1. Estímulos sensoriales variados y organizados
• Materiales con diferentes texturas, colores y sonidos.
• Espacios que permiten el movimiento libre, el juego físico y la exploración motriz.
• Reducción del ruido o luz excesiva si se detecta hipersen- sibilidad sensorial.
2. Interacción social positiva y recíproca
• Presencia constante de adultos que ofrecen contención emocional y lenguaje afectivo.
• Oportunidades frecuentes de juego simbólico o coopera- tivo con pares.
• Actividades que favorecen la toma de turnos, la mirada compartida y la imitación.
3. Estímulo cognitivo adaptado
• Juegos y actividades desafiantes pero accesibles, con re- troalimentación inmediata.
• Lectura compartida, juegos de encastre, resolución de problemas simples.
• Inclusión de rutinas flexibles que promuevan anticipación y autonomía.
4. Ambiente emocionalmente predecible
• Regulación de la exposición al estrés.
• Rutinas claras, señales visuales, apoyos conductuales po- sitivos.
• Vínculos afectivos estables y respuesta empática a seña- les del niño.
¿Por qué es relevante en el TEA?
Estudios en modelos animales y humanos han demostrado que los entornos enriquecidos promueven:
• Aumento en la densidad sináptica y maduración dendrítica.
• Cambios epigenéticos favorables en genes del sistema nervioso.
• Reducción de conductas estereotipadas y mejora en la exploración social.
Por eso, se considera que los programas de intervención tem- prana basados en la creación de entornos enriquecidos –como el Modelo Denver, TEACCH o programas centrados en el juego– actúan como “fertilizantes del desarrollo cerebral”, especialmente en los primeros 3 años de vida
Subtipos biológicos del Trastorno del Espectro Autista: hacia una clasificación basada en endofenotipos
El Trastorno del Espectro Autista (TEA) presenta una hete- rogeneidad clínica notable, tanto en su expresión sintomática como en el perfil cognitivo, sensorial y funcional de cada in- dividuo. Esta variabilidad ha impulsado la búsqueda de en- dofenotipos biológicos, es decir, subtipos identificables por características neurobiológicas, genéticas o fisiológicas com- partidas, que se expresan de manera más estable y específica que los síntomas conductuales.
¿Por qué buscar endofenotipos?
• La clasificación actual del TEA se basa en criterios obser- vacionales (DSM-5), lo cual limita la precisión diagnóstica y
la predicción del pronóstico.
• Los tratamientos tienden a ser inespecíficos; comprender los mecanismos subyacentes podría permitir intervenciones más dirigidas y personalizadas.
• Los endofenotipos actúan como puentes entre genes, cere- bro y comportamiento, facilitando la investigación translacional.
Principales propuestas de subtipos biológicos en el TEA
• 1. Subtipo con crecimiento cerebral acelerado
Niños con macrocefalia en el primer año de vida, asociada a sobrecrecimiento cortical. Suelen presentar mayor gravedad clínica y menor desarrollo del lenguaje (35).
• 2. Subtipo con disfunción de redes de conectividad larga
Caracterizado por hipoconectividad entre regiones distan- tes (ej. fronto-parietal). Asociado a déficits en teoría de la mente y planificación (36).
• 3. Subtipo con hipersensibilidad sensorial y sobrecarga emocional
Vinculado a una hiperactividad de la amígdala y alteración en la Red de Saliencia. Se relaciona con mayor ansiedad so- cial y reactividad afectiva (37).
• 4. Subtipo epigenético-inflamatorio
Evidencia de perfiles inmunológicos alterados, disbiosis intestinal y marcadores epigenéticos anómalos. Mayor comor- bilidad gastrointestinal y respuesta a intervenciones antiinfla- matorias o nutricionales (38,39).
• 5. Subtipo con conectividad aumentada (hiperconectivi- dad local)
Observado en niños pequeños con TEA, con conexiones excesivas dentro de regiones próximas, lo que puede asociarse con talentos específicos (como memoria o habilidades percep- tivas) pero rigidez conductual (40).
Implicancias clínicas
Identificar estos endofenotipos permite:
• Predecir trayectorias del desarrollo y riesgo de comorbi- lidades.
• Elegir intervenciones más adecuadas (cognitivas, farma- cológicas o ambientales).
• Avanzar hacia una estratificación clínica que respalde una medicina de precisión en salud mental infantil. Si bien estos subtipos aún requieren validación empírica robusta, representan un marco prometedor para integrar la complejidad del TEA sin perder su base biológica.
Limitaciones del modelo actual y desafíos en la investigación del Trastorno del Espectro Autista
A pesar de los avances significativos en la comprensión del Trastorno del Espectro Autista (TEA) desde una perspectiva neurobiológica, persisten limitaciones conceptuales y meto- dológicas que restringen la aplicabilidad clínica de muchos hallazgos.
1. Diagnóstico sindrómico sin marcadores biológicos
El diagnóstico actual del TEA se basa exclusivamente en criterios conductuales, lo cual ignora la heterogeneidad sub- yacente en sus mecanismos biológicos. Esta limitación:
• Impide una clasificación etiológica o fisiopatológica clara.
• Dificulta la estratificación de pacientes y la predicción de trayectorias.
• Aumenta el riesgo de sobrediagnóstico o diagnósticos tardíos. No existen aún biomarcadores clínicamente validados que
permitan una identificación temprana confiable ni la medi-
ción objetiva de respuesta al tratamiento.
2. Heterogeneidad y falta de replicabilidad
El TEA abarca una amplia variabilidad fenotípica, lo que plantea desafíos en la generalización de resultados. Muchas investigaciones se realizan en subgrupos reducidos y con ses- go poblacional (por ejemplo, varones sin discapacidad intelec- tual). Esto limita la validez externa de los hallazgos y dificulta la replicabilidad entre estudios.
3. Enfoques metodológicos fragmentados
Los estudios suelen focalizarse en niveles aislados (genéti- co, epigenético, conductual) sin integrar modelos multiesca- lares que reflejen la complejidad del neurodesarrollo. Faltan más diseños:
• Longitudinales, que permitan observar trayectorias evolutivas.
• Multimodales, que combinen neuroimagen, genética, bio- logía sistémica y conducta.
• Traslacionales, que conecten hallazgos de laboratorio con aplicaciones clínicas.
4. Desigualdad en acceso a diagnóstico e intervención
En muchos países, los avances en neurobiología no se traducen en mejoras clínicas para la población general debido a:
• Falta de recursos técnicos (como resonancia funcional o genética).
• Escasa capacitación profesional en enfoques actualizados.
• Brechas en salud pública y cobertura de programas tem- pranos.
5. Desafíos éticos y de comunicación científica
El uso de marcadores biológicos en condiciones del neuro- desarrollo plantea cuestiones sensibles:
• Estigmatización o mal uso de perfiles genéticos.
• Dificultades en comunicar hallazgos complejos a familias o educadores.
• Necesidad de respetar la diversidad neurocognitiva dentro del espectro.
Reflexión final
Superar estas limitaciones exige promover una ciencia co- laborativa, abierta e interdisciplinaria, que combine precisión metodológica con sensibilidad clínica y ética. El desarrollo de modelos integradores que articulen lo molecular, lo cerebral y lo conductual será clave para avanzar hacia una medicina personalizada, equitativa y basada en la evidencia en el cam- po del autismo.
Conclusiones
El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es una condición neurobiológica compleja que emerge de la interacción diná- mica entre predisposición genética, factores epigenéticos, in- fluencias ambientales y procesos de neurodesarrollo alterado. Esta perspectiva integradora permite superar modelos exclusi- vamente conductuales y avanzar hacia una comprensión más profunda de los mecanismos que dan forma a sus manifesta- ciones clínicas.
A lo largo del artículo, se ha revisado evidencia relevante so- bre el crecimiento cerebral acelerado, la disfunción sináptica, las alteraciones en redes funcionales clave (como la Red de Modo Predeterminado, la Red de Saliencia y la Red Ejecutiva Central) y el impacto de mecanismos epigenéticos y neuroin- flamatorios. Estos hallazgos permiten trazar trayectorias bio- lógicas diferenciadas dentro del espectro, con implicancias diagnósticas, pronósticas y terapéuticas.
La identificación de subtipos biológicos (endofenotipos) y la exploración de intervenciones dirigidas —desde el entrena- miento cognitivo hasta el diseño de entornos enriquecidos y la modulación de la microbiota— abren nuevas oportunidades para una medicina personalizada en autismo. No obstante, persisten desafíos significativos en términos de validación de biomarcadores, integración multiescalar del conocimiento y equidad en el acceso a diagnósticos e intervenciones basadas en evidencia.
En este contexto, resulta prioritario fomentar enfoques co- laborativos entre neurociencia, psicología, pediatría, genética y salud pública. Solo así será posible traducir el conocimiento científico en políticas y prácticas que mejoren de forma tangi- ble la calidad de vida de las personas con TEA y sus familias, respetando su diversidad y potencial.
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