Resumen
Los cuadros dolorosos se clasifican en nociceptivos, neu- ropáticos, nociplásticos y mixtos. Para su tratamiento farma- cológico se emplean analgésicos principales, secundarios o coadyuvantes y antihiperalgésicos. Dentro del segundo grupo debería incluirse a las vitaminas B1, B6 y B12 ya que vienen siendo usadas, no sin controversias, como analgésicos desde hace cerca de 70 años. Este trabajo pretende dilucidar los me- canismos de acción por lo que estas vitaminas pudiesen con- siderarse analgésicos, mostrar datos sobre seguridad en el em- pleo y cuáles serían sus indicaciones bajo un marco racional.

Palabras clave
Vitaminas B1-B6-B12 – Tiamina – Piridoxina – Cobalaminas – Analgésicos – Dolor.

Introducción
El dolor como reacción vital advierte y protege contra cual- quier daño, incluso el potencial, pero visto epidemiológica y económicamente constituye un grave problema social y de salud por su enorme frecuencia, altísima demanda de inme- diata solución y sobre todo gran pérdida de tiempo útil de las personas. Por tanto, el conocimiento de su fisiopatología y de su abordaje terapéutico es de suma importancia.

Cuando percibimos dolor, a nivel molecular se generan aper- turas masivas de canales catiónicos que promueven la entrada de iones Na+ y Ca2+ seguida de la inmediata despolarización nerviosa en forma de potenciales de acción que son responsa- bles de tal percepción. A nivel tisular y orgánico se producen interacciones circuitales entre las neuronas de diferentes zo- nas del neuroeje que procesan la información resultante de los potenciales anteriores. Pero a nivel personal o individual

Serra HA. “El papel de las vitaminas B1, B6 y B12 en los cuadros dolorosos agudos y crónicoso”. Dolor 2025;2:4-13. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Analgesia y manejo del Dolor en sciens.com.ar

aparecen nuevos tipos de procesamiento que resultan en reac- ciones emocionales y autonómicas complejas que repercuten indisolublemente en nuestro ser y en nuestro entorno íntimo y familiar, y que si se prolongan o son cada vez más importantes podrán afectarnos negativamente a nivel social al modificar nuestra calidad de vida. Por ello, la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP su sigla en inglés) define dolor en su actualización de 2020 más allá de la percepción en sí y sus connotaciones, abarcando las vivencias individuales y sociales de las personas ante tal padecimiento (1).

Los cuadros dolorosos según su fisiopatología (Figura 2) pueden clasificarse como nociceptivos, neuropáticos, noci- plásticos y mixtos si estas formas se combinan (2), y según su duración, en agudos y crónicos. Mas allá del punto de corte que se tome para definirlo, 3 o 6 meses según autores, el do- lor crónico deja de ser un síntoma para convertirse en una en- tidad nosológica en sí misma con manifestaciones asociadas, como hiperalgesia, alodinia, parestesias o las ya mencionadas

reacciones afectivas (3) y que aparecen como consecuencia de una plasticidad neuronal y glial anómala (4). En suma, el dolor nociceptivo es agudo, limitado y de relativamente fácil abordaje, mientras que los dolores neuropático y nociplástico suelen ser crónicos, prolongados y de tratamiento complejo y dificultoso. En este contexto es bueno aclarar que es muy con- veniente el diagnóstico precoz del cuadro doloroso para ins- taurar el tratamiento correspondiente, no solo para un mejor bienestar de los pacientes, sino para prevenir que una forma aguda pueda evolucionar hacia una forma crónica.

Desde un punto de vista tradicional las drogas analgésicas se dividen en principales y en secundarias o codayuvantes (5). El primer grupo comprende los antiinflamatorios no esteroides o aspirinosímiles y los hipnoanalgésicos opioides. El segun- do abarca drogas sin actividad analgésica primaria como los glucocorticoides, los antidepresivos, algunos antiepilépticos, ciertos agentes simpaticomiméticos y algunos anestésicos. Sin embargo, hoy día, con un mejor conocimiento fisiopato-

lógico y farmacodinámico, surge una recategorización de al- gunos de los analgésicos secundarios en un tercer grupo, los antihiperalgésicos que son fármacos que sirven para controlar sobre todo la mala evolución de los cuadros dolorosos crónicos devolviendo algo de la calidad de vida perdida; es decir son drogas modificadoras del curso de la enfermedad o DMD, sus siglas en inglés (Figura 2).

Desde los años 50 del siglo pasado, tras comprender el papel de las vitaminas del complejo B en el metabolismo neuronal y en la síntesis de componentes membranares y neurotransmisores, se vienen empleando como coadyuvantes analgésicos con más o menos empirismo. Tal los casos de la riboflavina (B2) en la prevención de las crisis de migraña y de la cianocobalamina (B12) sola o asociada con tiamina (B1) y piridoxina (B6) en polineuropatías de distinta etiología y en enfermedades dolorosas de columna como dorsalgias, lumbo- ciatalgias, cervicalgias (6-9). Y en esa línea, las tres últimas, también se vienen usando ampliamente en otras patologías traumatológicas y reumatológicas asociadas a antiinflamato- rios no esteroides (AINEs) pues se plantea como racional la potenciación terapéutica que redunda en la posibilidad de re- ducir la dosis del AINE empleado y acortar sustancialmente la duración del tratamiento con menor riesgo de intolerancia. Pero justamente, debido a lo empírico de los planes terapéu- ticos que las incluyen, al tipo de estudios preclínicos emplea- dos, y al diseño y ejecución de los ensayos clínicos que descri-

ben su uso, cualquier resultado positivo o bondad terapéutica que puedan exhibir queda, la mayoría de las veces, empañado por la baja calidad metodológica de estos. Y según se crean o no estos resultados y se repitan en otras partes del mundo podrá encontrase todo un espectro de terapeutas investiga- dores: desde aquellos entusiastas como los citados (7,8) que resaltan sus bondades y las emplean sistemáticamente sin dudar hasta algunos detractores empecinados que expresan su disconformidad ante los resultados obtenidos y cuestionan la hipótesis que estas vitaminas, y en especial la B12, poseen propiedades analgésicas (10).

Por lo tanto, y a pesar de no estar incluidas en la lista de sustancias con utilidad analgésica, es objetivo de este artículo estudiar el papel de las vitaminas del complejo B: B1, B6 y B12 en ciertas formas de dolor, especialmente neuropático; mostrar las evidencias clínicas disponibles, y proponer posi- bles mecanismos que estas puedan ejercer sobre la fisiopato- logía del dolor como base para una prescripción racional de las mismas.

El papel fisiopatológico de las vitaminas B1, B6 y B12 y sus mecanismos de acción

Las vitaminas del complejo B son un conjunto heterogéneo de moléculas esenciales, es decir que no pueden ser sinteti- zadas por el ser humano y por ende deben ser provistas por la

dieta, de naturaleza hidrosoluble que actúan como coenzimas y cofactores en las reacciones metabólicas (9, 11). Tres vita- minas del complejo B se muestran como especialmente nece- sarias para el funcionamiento del tejido nervioso durante toda la vida y se les ha asignado informalmente la característica de neuroprotectoras, estas son la B1, la B6 y la B12 (9).

La tiamina o vitamina B1 es una molécula que se trans- forma en pirofosfato de tiamina, cofactor enzimático de dos deshidrogenasas-decarboxilasas multiméricas mitocondriales necesarias para el funcionamiento del ciclo de Krebs, la vía final común de oxidación aeróbica de los combustibles me- tabólicos. Las enzimas son la piruvato deshidrogenasa que controla la entrada de acetil-CoA a dicho ciclo y la a-cetoglu- tarato deshidrogenasa que funciona dentro del mismo en un punto donde pueden entrar las cadenas carbonadas de ciertos aminoácidos glucogénicos. Adicionalmente, el pirofosfato de tiamina es cofactor de la transcetolasa y de la trimetil-lisin transaldolasa. La primera es una de las enzimas de cierre de la vía de las pentosas para seguir oxidando glucosa y obtener NADPH reductor obligado en la síntesis de colesterol, ácidos grasos, nucleótidos y neurotransmisores (11). La segunda es necesaria para la síntesis de carnitina sustancia de transporte mitocondrial de ácidos grasos (11,12). Sin tiamina se produ- ce a corto plazo un déficit energético celular y a mediano pla- zo una falla en la biosíntesis de compuestos fundamentales para el funcionamiento orgánico. Tales falencias que afectan sobre todo a los tejidos nervioso y cardíaco son parte de la fisiopatología del Beriberi, básicamente por carencia alimen- taria de la vitamina, y de la encefalopatía de Wernicke y el síndrome de Korsakoff, por carencia inducida por alcoholismo (13,14). La tiamina se encuentra en levaduras y vegetales de todo tipo (de hoja, legumbres, frutos, granos) pues estos la sintetizan, y en carnes y huevos (al ser el ganado alimentado con productos vegetales). Los requerimientos diarios para un adulto sano son 1,25 mg mientras que las dosis empleadas con fines farmacológicas son 100 veces mayores (125 mg).

La piridoxina o vitamina B6 a través de su forma activa el fosfato de piridoxal participa como coenzima de varias reac- ciones del metabolismo de los aminoácidos. Aunque las en- zimas más conocidas que la emplean son las transaminasas glutámico-oxalacética (GOT) y glutámico-pirúvica (GPT), tam- bién la usan las decarboxilasas que participan de la síntesis de neurotransmisores, como la l-aminoácido aromático decar- boxilasa (L-AAD) y la glutamato decarboxilasa (GAD) (figura 3). Así, la piridoxina resulta fundamental para la síntesis de noradrenalina, dopamina, serotonina y GABA (11,15). El dé- ficit de piridoxina carencial o inducido por fármacos como la isoniazida provoca polineuropatías periféricas y disminución del umbral convulsivo (9,16). Esta vitamina al igual que la B1 se encuentra en vegetales de todo tipo y carnes en general; los requerimientos diarios para un adulto oscilan entre 1 y 2 mg y las dosis farmacológicas a emplear son entre 70 y 140 veces mayores (140 mg).

La cobalamina o vitamina B12 presenta dos formas quími- cas para su administración (cianocobalamina para uso oral e hidroxocobalamina, soluble, para aplicación parenteral) y dos coenzimas activas (metil y desoxiadenosilcobalamina). Se tra- ta de una molécula que, además de contener cobalto coordi- nado, es mucho más compleja, de mayor peso molecular (pm) que los otros miembros del grupo B y presenta un mecanismo de absorción característico que implica al factor intrínseco gástrico (9, 11) y es modificable por fármacos como la met- formina. A diferencia de las anteriores, las cobalaminas son sintetizadas exclusivamente por la microbiota así que no tiene fuentes vegetales, es decir sus fuentes son todo tipo de carnes (incluido pescados), vísceras y productos derivados como hue- vos o lácteos. Sus requerimientos diarios son muy bajos (2,5 mcg o 0,0025 mg) debido a la gran reserva tisular y hepática de esta vitamina, mientras que las dosis farmacológicas son 1000 a 4000 veces mayores (se emplean de 2 a 5 mg de cianocobalamina o 10 mg de hidroxocobalamina).

La metilcobalamina es fundamental para las reacciones de transmetilación que involucra a la S-adenosil metionina

(SAM). En breve, para la síntesis de colina (componente de los fosfolípidos de membrana y de la mielina, así como del neurotransmisor acetilcolina), el catabolismo de las catecola- minas (noradrenalina. Adrenalina y dopamina) o para la me- tilación epigenética de bases e histonas en los genes a silen- ciar, se necesitan dadores de grupos metilo independientes del folato, y tal papel lo cumple la SAM formada a partir de metionina y ATP (figura 4). Una vez que la SAM transfirió el metilo a su aceptor se transforma sucesivamente en S-adeno- sil homocisteína (SAHC) y homocisteína (11, 17). La recon- versión de homocisteína en metionina por la enzima metionil sintasa depende de metilcobalamina y metil-tetrahidrofolato (metil-THF); por lo tanto, sin B12 es imposible transferir me- tilos y a la vez, el metil-THF queda atrapado (trampa de fola- tos) generando indirectamente una carencia de esta vitamina. Esto explica el cuadro de anemia perniciosa por déficit de B12: anemia megaloblástica por falta de coenzimas de folato para la síntesis de ácidos nucleicos y desmielinización del cordón posterior de la médula por falta de transmetilación para la síntesis de mielina (17). Asimismo, como consecuen- cia de la falla de transmetilación se produce acumulación de homocisteína, existen evidencias que la acumulación de di- cha sustancia provoca neurodegeneración (9).

La desoxiadenosilcobalamina es la coenzima de la enzima mitocondrial metilmalonil CoA mutasa, enzima que convierte el metilmalonil CoA (producto del propionil CoA el intermedia-

rio final de la b-oxidación de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono) en succinil CoA (intermediario del ci- clo de Krebs) permitiendo su consumo (11). Existen ciertas evidencias que la acumulación de metilmalonato por déficit de B12 interfiere también con la síntesis de mielina (18, 19).

Como puede deducirse de lo expuesto, estas vitaminas cumplen un rol importantísimo para el desarrollo y funciona- miento del sistema nervioso a lo largo de la vida, tal es así que sus cuadros carenciales generan neurodegeneración central o periférica que, a través de fenómenos nociplásticos o neuro- páticos, causan dolor crónico. Dado que al corregir la carencia vitamínica o al adicionar estas al tratamiento de base en caso de neuropatías de otras causas, tanto el dolor como la sinto- matología asociada desaparecen o se alivian notablemente se les han atribuido efectos analgésicos.

Evidencias experimentales y clínicas del fenómeno analgésico provocado por estas vitaminas

Evidencias preclínicas:

El planteo experimental empleado para el estudio de es- tas vitaminas sigue tres líneas o enfoques: el estudio de la

neurodegeneración central o periférica ocasionada por proce- dimientos selectivos (como carencia vitamínica, compresión medular o ganglionar, ligadura del ciático, exposición a drogas neurotóxicas, o génesis de patología neuropática), el estudio de la neuroprotección de cultivos celulares frente a noxas es- pecíficas (como exposición a estrés oxidativo o a neurotoxi- nas), y el estudio de la analgesia en modelos de nocicepción característicos (como choque eléctrico, placa caliente o con- torsiones por ácido acético o formalina intraperitoneales).

Una revisión sistemática de 26 estudios experimentales en roedores (20) que involucra las vitaminas B1, B6 y B12 solas o asociadas para tratar neuropatía periférica provocada o para inducir neuroprotección en cultivos celulares, muestra efectos sumamente favorables. Dos estudios con tiamina sola indica- ron que esta alivia la sensación dolorosa de los animales con compresión medular y reduce la hiperexcitabilidad neuronal en cultivos. Un estudio con piridoxina en cultivos celulares mostró que reduce la hiperexcitabilidad glutamatérgica y ejer- ce neuroprotección. Quince estudios con B12 sola aportaron evidencia sólida que esta vitamina promueve la regeneración nerviosa, la supervivencia celular y la formación y manteni- miento de las vainas de mielina a la vez que reduce la dege- neración walleriana inducida devolviendo la velocidad de con- ducción nerviosa hasta casi su normalización. Seis estudios con la asociación de las tres vitaminas y dos más con las tres y otras dos del grupo B (niacina y ácido pantoténico) mostraron efectos sinérgicos acelerando el tiempo de recuperación tras la injuria o bien mostrando una respuesta histológica franca de regeneración.

Otro trabajo en ratas (7) usando un modelo de compresión crónica del ganglio de la raíz dorsal, comprueba que el trata- miento crónico con cobalamina inyectada por vía intraperito- neal durante 3 días redujo la alodinia táctil en el tren posterior y, en agudo tras la exposición de esta, las descargas ectópicas del nervio ciático. Esto indica que la B12 exhibe efectos pro- tectores contra la neurodegeneración.

Por el contrario, las pruebas en favor de la analgesia son un poco controvertidas: mientras que un estudio en roedores

(10) que comparó la acción analgésica de la B12 con la de la aspirina en los tres modelos de nocicepción señalados demos- tró que la vitamina, aplicada en forma aguda (administración única intraperitoneal) o crónica (una inyección diaria durante 7 días previo al estímulo nociceptivo), no exhibe actividad analgésica alguna; otro estudio en ratones (20) mostró que la asociación B1-B6-B12 administrada tanto por vía intraperito- neal como por vía oral y en forma aguda o crónica (en protoco- lo similar al estudio anterior) sí induce analgesia aunque úni- camente en el modelo de contorsión por ácido acético, algo destacable fue que la respuesta analgésica no era inhibida por naloxona lo que indicaría un mecanismo periférico en el accionar vitamínico. Finalmente, puede decirse que una parte de esta controversia fue subsanada por otro estudio en ratas

empleando un modelo de dolor muscular agudo inducido por formalina (22) que demostró que la aplicación de B12 en for- ma intracerebroventricular (ventrículo lateral derecho) causa analgesia; aquí es de destacar que este fenómeno analgésico es antagonizado por naloxona y potenciado por diclofenac lo que involucraría mecanismos de control doloroso supraespi- nales opioides como el shunt presináptico del ácido araqui- dónico por inhibición de la ciclooxigenasa en la sustancia gris periacueductal (23). Aunque esto está en concordancia con ciertos modelos electrofisiológicos descriptos que indican que las vitaminas B1, B6 y B12 pueden influir sobre el funcio- namiento de las neuronas nociceptivas de la médula espinal y del tálamo (24), la vía intraventricular no es la empleada y aún, usando megadosis intravenosas de B12 no se alcanza- rían concentraciones mayores y selectivas en zonas particula- res del encéfalo (ver discusión y conclusiones).

Evidencias clínicas:

Las evidencias clínicas sobre los efectos analgésicos de es- tas vitaminas en muchos casos son empíricas, la mayoría de los casos estudiados recaen en el beneficio que supone la reducción del dolor al solucionar el fenómeno neuropático. Además, la casi eterna discusión sobre la validez de la ex- trapolación de las observaciones y/o resultados obtenidos en animales al ser humano en este campo de la medicina (24), empaña muchas veces la compresión final de los fenómenos. En dolor agudo sin lesión aparente o con componente noci- plástico, este motivo de controversia se acrecienta aún más por la baja calidad de los ensayos llevados a cabo para com- probar la efectividad terapéutica. Esto ha sido notado hace unos 40 años atrás por el grupo de Eschalier quienes en una revisión sobre el tema sostenían (25) que de 94 ensayos clí- nicos publicados que estudiaban la vitamina B12 como un posible analgésico en diversas formas de dolor, 93 resultaban afirmativos y uno no, pero ninguno de ellos cumplía con los requisitos metodológicos necesarios para la investigación de un fármaco analgésico. No obstante, es útil indicar algunas de las evidencias disponibles de las cuales el lector podrá sacar conclusiones.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 6 estudios clí- nicos controlados aleatorizados sobre casi 700 pacientes con neuropatía diabética (26) mostró que aquellos que recibieron adicionalmente B12 sola o en combinación con B1 y B6 o minerales (n = 341) durante períodos de 3 a 18 meses de seguimiento experimentaron una mayor reducción de los sín- tomas neuropáticos asociados en comparación con los que recibieron placebo (n = 348). En dos de los ensayos se eva- luó el score doloroso mediante la escala visual-analógica, los pacientes tratados con vitaminas experimentaron una mayor reducción de dicho score. En tres de los ensayos incluidos se registró el umbral de percepción vibratoria una evaluación importante para detectar disfunción de fibras nerviosas Ad e identificar personas con riesgo de ulceración y pie diabético;

lamentablemente no hubo diferencias en el umbral de percep- ción vibratoria entre los grupos de tratamiento.

Otra revisión sistemática sobre efectos analgésicos de la vitamina B12 sobre varias formas de dolor neuropático fue publicada por Zhang y colaboradores como preámbulo de los ensayos experimentales en ratas (ya comentados) llevados a cabo por su grupo (7). Si bien esta revisión es sesgada y care- ce de los criterios metodológicos requeridos para efectuarla, involucró a seis estudios con pacientes afectos de neuropa- tía diabética, a tres cuyos pacientes referían dolor por com- presión discal y a tres que estudiaban neuralgias de distinta etiología. Los resultados indicaron que B12 sola o asociada exhibe un efecto analgésico en pacientes específicos, por ejemplo, los portadores de lumbalgias o cervicalgias; dolor neuropático diabético, y neuralgias de diversa etiología. En la discusión, los autores mezclan las evidencias experimentales obtenidas por su grupo de investigación con las clínicas que fueron revisadas y reflexionan sobre posibles implicancias fi- siopatológicas que desemboca en una pobre discusión sobre los mecanismos subyacentes al efecto analgésico. En la misma línea, Furgala y Stompor-Goracy (8) presen- tan una revisión sistemática muy desordenada, mezclada y carente de criterios metodológicos sobre el papel de la su- plementación de vitamina B12 en distintas patologías. La se-

rie de ensayos clínicos que exponen, algunos no controlados y/o con escaso número de pacientes, incluye varias formas de neuropatías periféricas (diabética, herpética, alcohólica, inducida por tratamiento antitumoral, carencial), enfermedad de Alzheimer y distintas formas de dolor nociplástico y neuro- pático (neurálgico, lumbociático, cervical, muscular, abdomi- nal y síndrome regional complejo). Los resultados encontrados indican que la vitamina B12 es muy eficaz para tratar el dolor asociado a diversos cuadros sin provocar reacciones adversas o complicaciones inesperadas. Asimismo, los autores resaltan una fuerte correlación entre intensidad del dolor neuropático y bajos niveles séricos de vitamina B12 y otros marcadores de deficiencia de cobalamina como homocisteína y metilmalona- to que pueden ser útiles con fines diagnósticos.

Un ensayo clínico aleatorizado (27) efectuado sobre 128 mujeres sometidas a cesárea bajo anestesia espinal para com- parar el efecto de gabapentina sola o asociada a varias vita- minas del complejo B (B1, B2, B3 y B6) para el control del dolor postoperatorio mostró que la intensidad dolorosa medida por escala visual analógica y el consumo total de analgésicos durante las 12 horas posteriores a la cirugía fueron significa- tivamente menores en el grupo que recibió gabapentina más vitaminas B.Finalmente, y para reabrir la controversia, un ensayo clínico aleatorizado cruzado ciego (28) buscó demostrar si las vitami- nas B1, B6 y B12 poseían o no efectos analgésicos aditivos a una dosis única de diclofenac. Para ello, 38 voluntarios sanos

Ciclo daño-regeneración al que se halla sumido cualquier nervio periférico

de ambos sexos recibieron estas vitaminas o placebo a razón 3 dosis por día durante 1 semana y luego sometidos a un mode- lo de dolor no inflamatorio (sesiones de pulsos intracutáneos cortos) tras recibir o no el diclofenac. Todas las variables obje- tivo que describían la analgesia disminuyeron solamente tras el uso de diclofenac y, por lo tanto, no se detectaron efectos analgésicos per se o aditivos de las vitaminas estudiadas.

Consideraciones sobre la seguridad del empleo de mega- dosis de las vitaminas B1, B6 y B12 en el ser humano:

Es de conocimiento general que las vitaminas del comple- jo B usualmente no provocan signos de hipervitaminosis. Sin embargo, el hecho de emplearlas farmacológicamente en me- gadosis, por tiempos prolongados y por vías no habituales (in- yectables) puede generar cierto grado de preocupación. Esta inquietud queda reforzada en el caso de la vitamina B12 que, por su alto pm y su origen bacteriano, podrían ser más anti- génicos usando vías parenterales. Ya en estudios de hace 40 años se advierte sobre reacciones anafilácticas y accidentes fatales relacionados con el uso humano de vitamina B12 (10, 25).

Al respecto, el grupo de Calderón-Ospina realizó una revi- sión sistemática de la literatura sobre la seguridad de este grupo de vitaminas (29); basaron la necesidad de hacerla de bido a que la ingesta de dosis altas y a largo plazo de piridoxi- na causaba neuropatía periférica reversible en animales y ante estudios epidemiológicos que sugerían que el uso prolongado de las vitaminas B6 y B12 podría asociarse con mayor riesgo de fractura de cadera y/o cáncer de pulmón. Las conclusiones de esta revisión, que metodológicamente es correcta, fueron: La vitamina B1 es generalmente segura y solo puede esperarse reacciones de hipersensibilidad en pacientes con anteceden- tes y limitadas a la administración parenteral. La vitamina B6 no debería administrase en megadosis por períodos mayores a 6 meses para evitar posibles efectos neurotóxicos. Los riesgos de fracturas o de cáncer de pulmón asociados a las vitami- nas B6 y B12 son absolutamente infundados; los estudios incluidos en la revisión no fueron concluyentes al respecto y estos riesgos no pudieron separarse de confusores como edad, sexo o el fumar. Lamentablemente esta revisión no estudió el riesgo de hipersensibilidad asociado a B12. Esta revisión también sugirió el monitoreo sérico de estas vitaminas para evitar sobredosis o pesquisar malaabsorción, y, sobre todo en pacientes diabéticos con nefropatía, pues las vitaminas B se excretan predominantemente por riñón y estos pacientes sue- len suplementarse con ellas por varias razones como neuropa- tía, tratamiento con metformina, etcétera.

Discusión y conclusiones

El dolor es una experiencia compleja sensorio-emocional desagradable propia de cada individuo y que puede afectar a

todo su entorno familiar y social (1), esta es producto de la percepción por terminales nerviosas libres de estímulos supra- máximos, de la conducción e integración circuital nerviosa en diferentes zonas del sistema nervioso central y de la interpre- tación o autopercepción individual de que algo no está bien (30,31). En cualquiera de sus formas, nociceptiva, nociplástica o neuropática, debiera instaurarse cuanto antes el tratamiento para evitar la neuroplasticidad anómala que conduce inexora- blemente a la cronicidad y refractariedad del cuadro (4).

Debido a que los cuadros carenciales inducen trastornos neurodegenerativos, desde hace unos 70 años se vienen em- pleando las vitaminas B1, B6 y B12 en patologías neurológi- cas con muy buenos resultados (7-9). Puesto que el sistema nervioso periférico suele estar sujeto permanentemente a ci- clos de daño-regeneración producto de su exposición (figura 5) resultan sumamente útiles en las neuropatías periféricas

(20). Fisiopatológicamente, si las terminales nerviosas libres son dañadas en forma no masiva o únicamente en sus extre- mos, se reconstituyen totalmente a partir de material fosfoli- pídico y proteico provisto por el soma, en cambio si el daño es troncal la reconstitución entra en un punto de no retorno y el nervio degenera. Hasta el punto de no retorno el dolor, las disestesias y cierto déficit motor son sumamente comunes, intensas y sumamente discapacitantes. Cualquiera de estas disfuncionalidades (agudas, subagudas o crónicas) activa fe- nómenos neuroplásticos producto de señales activadoras e inhibidoras de genes tanto en las neuronas como en la glía y este interjuego recupera o termina de dañar la estructura

nerviosa a la vez que conduce por reestructuración neurocir- cuital central al dolor crónico. En ciertas neuropatías como la diabética, la carencial o la inducida por fármacos el punto de no retorno puede tardar en alcanzarse y dar pie al estableci- miento sólido de estos fenómenos plásticos y el suplemento vitamínico restaura el cuadro biosintético neuronal con recu- peración. La activación-desactivación génica y la síntesis de nuevo material neurítico requiere de estas vitaminas sí o sí. Así, B1 actúa como un antioxidante local y facilita el uso de glúcidos para la producción mitocondrial de ATP, B6 equilibra el metabolismo neurotransmisor aminérgico y excitatorio cen- tral reduciendo descargas anómalas y B12 promueve la super- vivencia y la remielinización de las prolongaciones nerviosas.

En varias especialidades, pero sobre todo en traumatología y reumatología, estas vitaminas se indican como moduladoras del dolor y de la inflamación a la vez que coadyuvantes de los AINEs ya que nuevas evidencias sugieren su potencialidad en diferentes situaciones inflamatorio-dolorosas (9, 24, 32). Sin embargo, su uso medicamentoso en altas dosis o megadosis para el control del dolor, sobre todo agudo, ha sido materia de continuas controversias y sujetas a cuestionamientos sobre seguridad (10,29) a pesar de contar con la evidencia relatada. Desde el punto de vista experimental esta evidencia es más sólida que la clínica ya que esta última incurre, como fue relatado, en deficiencias metodológicas (tanto de los ensayos incluidos como de la propia forma de hacerla) que reducen su calidad. Solo la revisión de Karedath (26) satisface esos criterios.

Si se tiene en cuenta que el dolor agudo nociceptivo parte de un cuadro inflamatorio, las vitaminas mencionadas y en especial B12 resultan antiinflamatorias al reducir el estrés oxidativo y la producción de citoquinas por las células blancas

(32). Y si se tiene en cuenta que la sensibilización periféri- ca y central del dolor nociplástico resultaría de una sobreex- presión génica selectiva (33) aquí también la B12 sería de utilidad para favorecer una silenciación epigenética. A esto debe sumarse la posibilidad que exhibe la vitamina B6 de incrementar las monoaminas (noradrenalina y serotonina) en los sistemas de control descendente del dolor y reestablecer el tono GABAérgico inhibitorio a nivel del asta posterior medular, lo que frenaría cualquier impulso doloroso aferente.

Un hecho no menor que debe ser estudiado más profunda- mente es el efecto central de la vitamina B12, porque la inter- pretación fisiopatológica disponible es poco clara (22). Como se dijo, las cobalaminas son moléculas complejas y de alto pm por lo que en plasma circulan unidas a varias proteínas transportadoras específicas saturables que se encargan tam-

bién de direccionarlas. La principal es la transcobalamina que transporta un 20-30% de la B12 sérica formando un comple- jo biológicamente activo llamado holotranscobalamina que es el único que es captado y endocitado por los tejidos mediante un receptor CD320 (34). Así, cualquier exceso resultante de la aplicación de una megadosis oral de B12 no se absorbería o se hallaría libre en plasma para eliminarse por filtrado glo- merular sin posibilidad de reabsorción tubular, otro proceso que necesita proteínas transportadoras, si se aplica por vía parenteral. Entonces, se debería concluir que la llegada de B12 al sistema nervioso central y su posterior distribución es homogénea, por lo que los mecanismos centrales del efecto analgésico agudo mostrado en el modelo experimental (22) son puramente especulativos.

Lo concerniente a seguridad debe ser siempre considerado ya que ningún fármaco es inocuo, pero debe indicarse, como se menciona en el trabajo de Calderón-Ospina y colaboradores (29), que las vitaminas en cuestión en tratamientos cortos son absolutamente seguras sin riesgo de sobreexposición. Hoy día un tratamiento con AINEs es corto (no mayor a 6 días, salvo casos excepcionales y bajo estricto control médico) y a demanda (solo cuando es necesario su efecto), por lo que el uso de estas vitaminas sigue ese patrón si se administran en conjunto con un AINE. Igual, más allá de toda evidencia, debe tenerse especial cuidado con el uso parenteral y efectuar un interrogatorio exhaustivo para descartar antecedentes familia- res y personales de alergia antes de aplicar una megadosis intravenosa de B12.

Tomando en cuenta todo lo mencionado, esperamos que la controversia y los cuestionamientos sobre la utilidad de es- tas vitaminas en los cuadros dolorosos estarían sobradamente saldados.

En este trabajo, se discutieron efectos antineuríticos, an- tinociceptivos y antihiperalgésicos de las vitaminas B1, B6 y B12 y la posibilidad de sinergismo con los AINEs (ver el cuadro conceptual que representa la figura 6). Estas deberían estar siempre indicadas en neuropatías periféricas, neuralgias y cuadros neurodegenerativos ya que, al adicionarlas al trata- miento de estas afecciones, ofrecen neuroprotección con res- tauración deficitaria y lesional. En cuanto a dolores de índole nociplástico con compromiso lesional no tan claro (patología discal o compresiva) también deberían ser empleadas para evitar la evolución del cuadro hacia la cronicidad sostenida por neurodegeneración y neuroplasticidad anómala. Final- mente, en dolores nociceptivos queda algo de duda, ya que la analgesia directa es cuestionada, pero como son seguras y el tratamiento a seguir es corto podrían ser también indicadas.

Referencias bibliográfícas

• 1. Raja SN, Carr DB, Cohen M, Fin- nerup NB, Flor H, Gibson S, et al. The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: Con- cepts, challenges, and compromises. Pain 2020; 161: 1976-82. doi: 10.1097/j. pain.0000000000001939.
• 2. Freynhagen R, Arevalo Parada H, Calderon-Ospina CA, Chen J, Emril DR, Fernández-Villacorta FJ, et al. Cu- rrent understanding of the mixed pain concept: A brief narrative review. Curr Med Res Opin 2019; 35: 1011-8. doi: 10.1080/03007995.2018.1552042.
• 3. Uchida H, Ma L, Ueda H. Epigene- tic gene silencing underlies C-fiber dys- functions in neuropathic pain. J Neurosci 2010; 30: 4806-14. doi: 10.1523/JNEU- ROSCI.5541-09.2010.
• 4. Hiraga Si, Itokazu T, Nishibe M, Ya- mashita T. Neuroplasticity related to chro- nic pain and its modulation by microglia. Inflamm Regener 2022; 42: 15. doi: 10.1186/s41232-022-00199-6.
• 5. Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Hen- derson G. Capítulo 42 Analgésicos en Far- macología de Rang y Dale 8va ed. Barcelo- na: Elsevier 2016; pp 509-29.
• 6. Thompson DF, Saluja HS. Prophylaxis of migraine headaches with riboflavin: A systematic review. J Clin Pharm Ther 2017;  42:  394-403.  doi:  10.1111/

jcpt.12548.

• 7. Zhang M, Han W, Hu S, Xu H. Me- thylcobalamin: A potential vitamin of pain killer. Neural Plast 2013; 2013:424651. doi: 10.1155/2013/424651.
• 8. Furgala R, Stompor-Goracy M. Effects of vitamin B12 supplementation on pain relief in certain diseases-a literature re- view. Acta Biochim Pol 2022; 69: 265-
• doi: 10.18388/abp.2020_5876.
  • 9. Calderón-Ospina CA, Nava-Mesa MO. B Vitamins in the nervous system: Current knowledge of the biochemical modes of ac- tion and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin. CNS Neurosci Ther 2020; 26: 5-13. doi: 10.1111/cns.13207.
  • 10. Eschalier A, Aumaitre O, Decamps A, Dordain G. A comparison of the effects of vitamin B12 and aspirin in three experi- mental pain models in rats and mice. Psy- chopharmacology (Berl). 1983; 81: 228-
• doi: 10.1007/BF00427267.
  • 11. Berg JM, Tymoczko JM, Stryer L, Ga- tto Jr GJ. Biochemistry 7th ed. New York: WH Freeman and Company 2012.
  • 12. Vaz FM, Wanders RJA. Carnitine biosynthesis in mammals. Biochem J 2002; 361: 417-29. doi: 10.1042/bj3610417.

• 13. Chandrakumar A, Bhardwaj A, ‘t Jong GW. Review of thiamine deficiency disorders: Wernicke encephalopathy and Korsakoff psychosis. J Basic Clin Phy- siol Pharmacol 2018; 30: 153-62. doi: 10.1515/jbcpp-2018-0075.
  • 14. Smith TJ, Johnson CR, Koshy R, Hess SY, Qureshi UA, Mynak ML, et al. Thiamine deficiency disorders: A clinical perspective. Ann N Y Acad Sci. 2021; 1498: 9-28. doi: 10.1111/nyas.14536.
  • 15. Serra HA, Zieher LM. Capítulo 9 Generalidades sobre neurofarmacología y comunicación celular en: Zieher LM, Ian- natuono RF, Serra HA, eds. Farmacología General y de la Neurotransmisión 3ra ed. Buenos Aires: Ursino 2003; pp 147-80.
  • 16. Parra M, Stahl S, Hellmann H. Vi- tamin B6 and its role in cell metabolism and physiology. Cells 2018; 7: 84. doi: 10.3390/cells7070084.
  • 17. Bottiglieri T. Folate, vitamin B12, and neuropsychiatric disorders. Nutr Rev 1996; 54: 382-90. doi: 10.1111/j.1753-

4887.1996.tb03851.x.

• 18. Naidich MJ, Ho SU. Case 87: Su- bacute combined degeneration. Radiolo- gy 2005; 237: 101-5. doi:10.1148/ra- diol.2371031757.
  • 19. Stover PJ, Layden AJ, Finkelstein JL. Vitamin B-12 and Perinatal Health. Adv Nutr 2015; 6: 552-63. doi:10.3945/ an.115.008201.
  • 20. Baltrusch S. The role of neurotro- pic B vitamins in nerve regeneration. Bio- med Res Int 2021; 2021: 9968228. doi: 10.1155/2021/9968228.
  • 21. França DS, Souza AL, Almeida KR, Dolabella SS, Martinelli C, Coelho MM. B vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde mo- dels of nociception in mice. Eur J Phar- macol 2001; 421: 157-64. doi: 10.1016/ s0014-2999(01)01038-x.
  • 22. Tamaddonfard E, Tamaddonfard S, Cheraghiyan S. Effects of intracerebroven- tricular injection of vitamin B12 on forma- lin-induced muscle pain in rats: Role of cyclooxygenase pathway and opioid recep- tors. Vet Res Forum 2018; 9: 329-35. doi: 10.30466/vrf.2018.33104.
  • 23. Christie MJ, Connor M, Vaughan CW, Ingram SL, Bagley EE. Cellular actions of opioids and other analgesics: Implica- tions for synergism in pain relief. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000; 27: 520-3. doi: 10.1046/j.1440-1681.2000.03291.x.
  • 24. Bartoszyk GD. Zur Wechselwirkung der Vitamine B1, B6 und B12 mit ni- chtsteroidalen Antirheumatika und Anal- getika: Tierexperimentelle Befunde [The interactions of vitamins B1, B6 and B12

with non-steroidal antirheumatic and anal- gesic drugs: Animal experiment results]. Klin Wochenschr 1990; 68: 121-4. doi: 10.1007/BF01646859.

• 25. Dordain G, Aumaitre O, Eschalier A, Decamps A. ¿La vitamine B12, une vitami- ne antalgique? Etude critique de la littéra- ture [Vitamin B12, an analgesic vitamin? Critical examination of the literature]. Acta Neurol Belg 1984; 84: 5-11.
  • 26. Karedath J, Batool S, Arshad A, Kha- lique S, Raja S, Lal B, et al. The impact of vitamin B12 supplementation on clinical outcomes in patients with diabetic neuro- pathy: A meta-analysis of randomized con- trolled trials. Cureus 2022; 14: e31783. doi: 10.7759/cureus.31783.
  • 27. Khezri MB, Nasseh N, Soltanian

G. The comparative preemptive analgesic efficacy of addition of vitamin B complex to gabapentin versus gabapentin alone in women undergoing cesarean section under spinal anesthesia: A prospective randomized double-blind study. Medici- ne 2017; 96: 15(e6545). doi: 10.1097/ MD.0000000000006545.

• 28. Bromm K, Herrmann WM, Schulz H. Do the B-vitamins exhibit antinociceptive efficacy in men? Results of a placebo-con- trolled repeated-measures double-blind study. Neuropsychobiology. 1995; 31:

156-65. doi: 10.1159/000119186.

• 29. Calderon-Ospina CA, Nava-Mesa MO, Paez-Hurtado AM. Update on safe- ty profiles of vitamins B1, B6, and B12: A narrative review. Ther Clin Risk Manag 2020; 16: 1275-88. doi: 10.2147/TCRM. S274122.
  • 30. Zieher LM. Capítulo 10 El sistema neurovegetativo y la homeostasis corporal (sistema aferente autonómico) en: Zieher LM, Iannatuono RF, Serra HA, eds. Farma- cología General y de la Neurotransmisión 3ra ed. Buenos Aires: Ursino 2003; pp 187-90.
  • 31. Sandkühler J. Models and mechanis- ms of hyperalgesia and allodynia. Physiol Rev 2009; 89: 707-58. doi: 10.1152/

physrev.00025.2008.

• 32. Yamashiki M, Nishimura A, Kosaka

Y. Effects of methylcobalamin (vitamin B12) on in vitro cytokine production of peripheral blood mononuclear cells. J Clin Lab Immunol 1992; 37: 173-82.

• 33. Lewin G, Nykjaer A. Pro-neurotro- phins, sortilin, and nociception. Eur J Neu- rosci 2014; 39: 363-74. doi: 10.1111/ ejn.12466.
  • 34. Lazarowski A. Transporte de vitami- na B12 un laberinto de una única entrada y múltiples caminos incompletos. Rev Arg Hematol 2015; 19: 208-21.