Se realizó una revisión sobre la vinculación acerca de la Microglía, tema que despertó interés investigativo en los últimos tiempos en la búsqueda de nuevas terapéuticas, las enfermedades neuropsiquiatrías y el envejecimiento se definió microglía sus funciones microbiota la comunicación eje cerebro intestino y microglía microbiota y las modificaciones en el envejecimiento, estrés, depresión y deterioros cognitivos.

  Palabras clave    

Microglía – Microbiota – Eje cerebro-intestino – Comunicación microglía-microbiota – Enfermedades neuropsiquiátricas – En- vejecimiento.

Kabanchik A. “Microglía microbiota, envejecimiento y enfermedad neurodegenerativa”. Psicofarmacología 2023;133:22-30. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

Introducción

Neuroglia etimológicamente proviene del griego neuron: nervio y de glía. pegamento; “pegamento nervioso, factor de adherencia de células neuronales”.

Fue descripto en 1896 por Virchow R quien considero que era un elemento estático sin función relevante.

Con Pio del Río Hortega 1919 el concepto estático de Vir- chow se desmorona. Hortega denominó Microglías a las célu- las neurogliales del tejido nervioso con capacidad fagocitaria y de soporte, que forman el sistema inmunitario del sistema nervioso central (SNC) y que conjuntamente con los Astrocitos y los Oligodendrocitos conforma la Neuroglía Del Río Hortega decía “si hay neuronofagia, creemos que solo las células de la

microglía lo hacen, ya que su capacidad para migrar y fagoci- tar está fuera de toda duda» (Alonso JR, 2016); (Kettenmann H, et al., 2011).

Durante medio siglo, se creyó que el cerebro humano con- tenía alrededor de 100 mil millones de neuronas y un billón de células gliales, con una proporción de glía: neurona de 10:1. Un nuevo método de conteo, el fraccionador isotrópico, ha desafiado la noción de que la glía supera en número a las neuronas y revivió una pregunta que se pensaba que había sido resuelta. El fraccionador isotrópico recientemente valida- do demuestra una relación glía: neurona de menos de 1:1 y un número total de menos de 100 mil millones de células gliales en el cerebro humano. Una encuesta de evidencia original muestra que los datos histológicos siempre respaldaron una

proporción de 1:1 de glía a neuronas en todo el cerebro hu- mano y un rango de 40 a 130 mil millones de células gliales (Von Bartheld C et al., 2016).

La microglía tiene origen mesodérmico se desarrolla a partir de macrófagos primitivos en el saco vitelino, se mantiene a través del mecanismo de auto proliferación repetida y com- prenden alrededor de un 12% del total de células del cerebro (Kasayuki T, 2021).

Funciones

La microglía cumple una amplia gama de funciones; vigi- lancia, respuesta inmune, fagocitosis, poda sináptica, mielini- zación, vasculogénesis y neurogénesis durante el desarrollo y la edad adulta en condiciones fisiológica y patológicas (Erica R Giffard, 2015 M-È Tremblay, A Sierra, 2014 DiSabato DJ, 2016, Quesada-Yamasaki 2016, Sanguino-Gómez J, 2022 Kettenmann H et al., 2011).

Vigilancia

Escanean constantemente el cerebro para detectar cual- quier anomalía o alteración. Incluso cuando no están activas ya que no hay ninguna situación de emergencia, las células de la microglía no están del todo inactivas. Están constantemen- te patrullando el sistema nervioso central, reparando daños neuronales leves y eliminando restos celulares que podrían resultar tóxicos para las neuronas.

Modalidades de motilidad microglial

Basal, son aquellos movimientos aparentemente aleatorios y no dirigidos que realiza la microglía para escanear el pa- rénquima, que consisten en la extensión y retracción de los procesos en todas las direcciones.

Dirigida o la quimiotaxis microglial: ocurre como respuesta a un daño celular o tisular en los que la microglía dirige acti- vamente sus procesos al lugar de la lesión, mediante la exten- sión de los hacia la lesión y la retracción en el lado opuesto de la célula.

Respuesta inmune

Una de las principales funciones de la microglía es iniciar una respuesta inflamatoria, esta consiste en eliminar la causa de la lesión celular, las células muertas y tejidos dañados, para la reparación del tejido. Dependiendo de la naturaleza del daño la microglía puede desencadenar cascadas de seña- lización proinflamatoria o antiinflamatoria. La activación de las vías de señalización proinflamatoria hace que la microglía libere citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-6, IL-12, IL-1b y

TNF-a) y especies reactivas (p. ej., óxido nítrico y especies reactivas de oxígeno) en su interior y entorno circundante para suprimir y combatir los patógenos invasores). Por el contrario, la activación de las vías antiinflamatorias permite que la mi- croglía mitigue y repare el daño causado por el estímulo in- munitario inicial y la respuesta proinflamatoria. La activación de estas vías desencadena la liberación de citocinas antiinfla- matorias (p. ej., IL-4, IL-10 y TGF-b) y factores neurotróficos que previenen el desarrollo de inflamación crónica y permiten que la microglía mantenga sus propiedades neuroprotectoras y cicatrizantes (Kettenmann H, et al., 2011).

Además, del grado de neuroinflamación depende el contex- to, la duración y el curso del estímulo o insulto primario las respuestas inflamatorias breves y controladas generalmente se consideran beneficiosas para el organismo huésped.

La activación microglial amplificada, exagerada o crónica puede conducir a cambios patológicos fuertes y complicacio- nes neuro conductuales.

Fagocitosis

Es el proceso por el cual una célula reconoce, engloba y degrada partículas sólidas de gran tamaño (> 0,5 μm) o es- tructuras. Es una función inmune clave ya que la microglía fagocita restos celulares, sustancias tóxicas, células apoptóti- cas. Patógenos bacterianos o víricos, protegiendo así al siste- ma nervioso central.

Junto con la inflamación, la fagocitosis compone la primera línea de defensa contra los patógenos por el sistema inmune innato y también ayuda a iniciar la respuesta inmune adapta- tiva más específica de patógeno a través de la presentación de antígenos a los linfocitos T. Luego del proceso de fagocitosis la microglía queda inactiva disminuyendo el riesgo de alterar el funcionamiento del SN.

Mielinización

La microglía también está implicada en la mielinización debido a la liberación de varios factores de crecimiento que controlan la proliferación y la supervivencia de oligodendroci- tos y sus precursores.

Vasculogénesis

Puede jugar un papel importante en la formación de nuevos vasos sanguíneos o la angiogénesis tanto en la fisiología como en la patología.

Neurogénesis durante la edad adulta

La microglía elimina las neuronas apoptóticas recién nacidas tanto en el hipocampo y en la zona subventricular, también puede contribuir a la disminución de la neurogénesis en di- ferentes condiciones tales como el envejecimiento o en en- fermedades neurodegenerativas a través de la liberación de citocinas proinflamatorias.

Poda sináptica

En las etapas postnatales, las células microgliales contribu- yen al refinamiento de circuitos sinápticos y maduración de sinapsis. Pueden jugar un papel en dar forma a las caracterís- ticas estructurales de las conexiones sinápticas dentro de los circuitos neuronales tanto durante el desarrollo como después de lesiones mediante la eliminación de componentes pre y postsinápticos.

Microglía y envejecimiento

El envejecimiento es un proceso complejo que implica se- nescencia celular, inflamación y una pérdida gradual de la homeostasis.

Con el envejecimiento, la microglía cambia su morfología y puede mostrar una capacidad disminuida para las funcio- nes normales relacionadas con la migración, la eliminación y la capacidad de cambiar de un estado proinflamatorio a uno antiinflamatorio para regular la lesión y la reparación, cambio que contribuye potencialmente a una mayor susceptibilidad y neurodegeneración en función de la edad (Harry GJ, 2013).

La microglía envejecida tiene un fenotipo diferente al de la microglía activada y muestra una apariencia distrófica, repre- sentada por un aumento del volumen del soma, anomalías en la estructura citoplasmática, procesos fragmentados y retraí- dos y una distribución tisular no uniforme. Hay cambios en la producción de citoquinas, aumento de la expresión de marca- dores de activación, y la aparición de morfologías distróficas (Damani et al., 2011).

En estado de reposo tiene árboles dendríticos significativa- mente más pequeños y menos ramificados, los procesos de motilidad son más lentos, lo que probablemente compromete su capacidad para monitorear e interactuar continuamente con su entorno (Damani MR et al., 2011).

Shahidehpour RK et al., 2021 hallaron un aumento aso- ciado con la edad en el número de microglía distrófica en el hipocampo y la corteza frontal. Estos resultados demuestran que la distrofia de la microglía, y no la microglía hipertrófi- ca, corresponden a la morfología de la microglía envejecida. El fenotipo microglial envejecido se caracteriza por una re-

ducción de la actividad de migración y fagocitosis, así como por respuestas inflamatorias exacerbadas (cebado de micro- glía) y déficits en las funciones quimiotácticas (Damani et al., 2011). El estado inflamatorio aumenta con la edad, los mediadores clave de las reacciones inflamatorias (IL-1b, IL-6, TNF-a, COX-2 e iNOS) aumentan durante el proceso de enve- jecimiento. la expresión génica de estos marcadores inflama- torios está modulada por el factor de transcripción sensible a redox (Chung et al., 2009).

En una investigación realizada por el grupo North American Brain Expression Consortium; Soreq et al., 2017 hallaron que el principal determinante de los cambios de expresión de ge- nes específicos era en la microglía y células endoteliales las cuales aumentaron en todas las regiones del cerebro durante el envejecimiento. La diferencia entre un cerebro viejo y un cerebro joven no está tanto en el número de neuronas sino en la presencia y función de las células de soporte la glía.

La fagocitosis de la microglía se ve afectada por el envejeci- miento de manera específica según el sexo. En experimentos in vitro, muchos estudios han demostrado que la microglía femenina tiene una mayor capacidad fagocítica que la de los hombres (Yanguas-Casás N, et al., 2023).

Microbiota intestinal y envejecimiento

Se denomina microbiota intestinal a la comunidad de mi- croorganismos vivos residentes en el tubo digestivo y micro- bioma, a las comunidades microbianas, sus genes y metabo- litos, así como las condiciones ambientales que los rodean en cada una de las localizaciones. La microbiota intestinal contiene 100 billones de microorganismos, incluyendo como mínimo 1.000 especies diferentes de bacterias que compren- den más de 3 millones de genes, 150 veces más que en el genoma humano, puede pesar hasta 2 kg y dos tercios son es- pecíficos, en cada persona se la describe como un documento de identidad, ya que es única a cada individuo (Gut Microbio- ta for Health World Summit, 2018). Está compuesta, por dos filotipos principales de bacterias, Firmicutes y Bacteroidetes y en menor medida, Actinobacterias (Grenham S et al., 2011). El intestino posee un ecosistema propio, la microbiota in- testinal con 100 billones de microorganismos y un sistema nervioso propio, (SNE) más de 500 millones de neuronas. Al SNE se lo llama: “el pequeño cerebro”, “el mini-cerebro”, “el cerebro abdominal”, “el cerebro digestivo” o el “segundo ce- rebro”. SNE es la única parte del cuerpo que puede rechazar o

ignorar un mensaje que llega desde el cerebro craneal.

En el adulto, la microbiota es cada vez más diversa, pero mucho más estable y más difícil de modificar, puede alber- gar entre 500 y 1.000 especies de microorganismos, siendo las bacterias de los filos Bacteroidetes (23%) y Firmicutes

(65%), Actinobacterias 5% (Turpin W 2016). Al envejecer se modifica la composición, diversidad y funcionalidad micro- biana, el sistema inmune se deteriora gradualmente(inmuno- senescencia). La microbiota permanece estable hasta los 65 años aproximadamente, con el avance de la edad cronológica (KS, Jazwinski 2018), hay pérdida progresiva de la diversi- dad (Gut Microbiota For Health 2015), la composición está influenciada por factores ambientales y del huésped (Turpin 2016), varios pueden contribuir a modificaciones entre ellos, el tipo de dieta y su variabilidad, determinadas enfermedades, algunos fármacos como los antibióticos, etc. El envejecimien- to saludable se correlaciona con un microbioma diverso (Ly- nch et al., 2015).

La composición de la microbiota intestinal en los ancianos se ve alterada. Hay un aumento de bacterias anaeróbicas fa- cultativas y de proteobacterias y el descenso de grupos mi- crobianos relacionados con la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), sobre todo ácido butírico. Esta disbiosis asociada al avance de la edad explica el mayor riesgo de mor- bilidad (M J Claesson et al., 2011).

Los cambios observados en la microbiota intestinal podrían ser causa o resultado de alteraciones de la neuroinflamación o microglía. Los metabolitos o neurotransmisores derivados de la microbiota comensal intestinal tienen el potencial de atenuar e incluso restaurar las alteraciones de la microglía inducidas por la edad y, finalmente mejorar el deterioro cog- nitivo (Rui Zhou, 2022).

Cuando la microbiota intestinal no puede adaptarse a los cambios y aparece una pérdida de balance en su composición se denomina Disbiosis, la misma relacionada con la edad pue- de contribuir a la insalubridad y reducción de la longevidad, desencadenar la respuesta inmune innata y la inflamación crónica de bajo grado, lo que conlleva a diferentes patologías degenerativas relacionadas con la edad y al envejecimiento poco saludable. La biología del envejecimiento se aborda me- jor utilizando una medida funcional de la edad. A medida que aumenta la edad biológica, disminuye la homeostasis de la microbiota intestinal con el huésped, mientras que aumenta la disbiosis. Los cambios disbióticos se comunican al huésped a través de diversas vías de señalización y moléculas bioac- tivas, lo que retrasa o promueve las respuestas inmunes pro- inflamatorias y las patologías degenerativas relacionadas con la edad (K S, Jazwinski 2018). Los estudios en animales sin gérmenes (GF) han demostrado que la colonización bacteriana del intestino es fundamental para el desarrollo y la madu- ración del Sistema nervioso entérico (ENS) como del SNC. (Luczynski P et al., 2016). Durante el envejecimiento, la dis- biosis de la microbiota intestinal podría conducir a una mayor permeabilidad del tracto gastrointestinal, lo que induce un mayor nivel de productos bacterianos circulantes, como el di-

péptido muramilo (MDP) (Thevaranjan et al., 2017. En senti- do inverso, las modificaciones que experimenta la MI también influyen sobre diversos parámetros relacionados con la salud. En edades más avanzadas, la variabilidad en la composición y las pérdidas en su actividad se van acentuando. Después de los 100 años, la microbiota muestra una remodelación profunda y posiblemente adaptativa En un análisis compara- tivo de la microbiota filogenética de semi-supercentenarios, 105-109 años de edad, hallaron una creciente abundancia de especies subdominantes, La presencia de una microbiota tan comprometida en los centenarios se asocia con un aumento del estado inflamatorio, inflamm-aging, esto puede explicarse por una marcada disminución, de especies simbióticas con propiedades antiinflamatorias (Biagi et al., 2010, Dinan TG, Cryan JF. 2017).

El inflamm-aging se manifiesta también en la mucosa in- testinal y se asocia al deterioro de su permeabilidad, lo que permite el avance de microorganismos intestinales o de sus productos a través de dicha mucosa. La microbiota intestinal tiene cuatro funciones principales. La función metabólica se relaciona con la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), el equilibrio entre la oxidación de ácidos grasos y la lipogénesis, y la síntesis de vitaminas. La función inmunológi- ca se relaciona con la activación de linfocitos T, la producción de inmunoglobulinas por los linfoncitos B, la liberación de citoquinas proinflamatorias e inmunorreguladoras, y la secre- ción de hormonas, neuropéptidos y neurotransmisores. Estos procesos se producen a partir del reconocimiento de los deno- minados patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP) a través de los receptores de reconocimiento de patrones (L Icaza-Chávez M, 2013, Alarcón P, 2016).

Las otras dos funciones principales de la microbiota son la fisiológica y la de barrera. La primera de ellas tiene que ver con el turnover o rotación celular, vinculada con el proceso de apoptosis y la segunda se relaciona con el mantenimiento de la función de barrera intestinal que tiene que ver con paso de productos metabólicos, componentes del sistema inmune y hormonas desde la luz intestinal hacia el torrente sanguíneo (Guarner, 2007).

Esta función de barrera intestinal parece ser clave en el correcto funcionamiento ya que en estados de disbiosis el in- testino se vuelve más permeable y es más permisivo al paso de citoquinas proinflamatorias, toxinas y microorganismos al torrente sanguíneo, lo cual estimula la liberación de hormo- nas e inmunoglobulinas y la activación de sistemas como el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) con la consecuente producción de cortisol y la activación del sistema vagal, con- diciones que se vinculan con la presencia de alteraciones sis- témicas como son las enfermedades neuropsiquiátricas (Alam A, Neish A, 2018).

Eje intestino cerebro

El eje cerebro-intestino-microbiota (ECIM) es un complejo bidireccional que comunica al sistema nervioso central con el aparato digestivo. Se encuentra integrado por el cerebro, la médula espinal, el sistema nervioso autónomo (que incluye el sistema nervioso simpático, parasimpático y entérico) y los sistemas neuroendócrino y neurohumoral. La composición de la microbiota y la permeabilidad intestinal son elementos fun- damentales para su óptimo funcionamiento. (Dinan TG, Cryan JF. The Microbiome-Gut-Brain Axis in Health and Disease. Gastroenterol Clin North Am. 2017 Mar;46(1):77).

Se describen 5 vías de comunicación microbiota cerebro-in- testino:

1. Nervio vago.

• Eje neuroendocrino-HPA.

• Sistema inmune intestinal.

• Algunos neurotransmisores y reguladores neurales sinte- tizados por bacterias intestinales.

• Vías de comunicación microbiota, cerebro. intestino.

El eje intestino-cerebro indica las complicadas conexiones entre el intestino y el cerebro, lo cual es crucial para la madu- ración y función microglial (Erny et al., 2015).

Microglía, microbiota y envejecimiento

La microglía no solo responde a las señales locales dentro del cerebro, sino que también recibe información de la perife- ria, incluido el tracto gastrointestinal (GI La microbiota influye en el desarrollo, la maduración y la función de la microglía (Abdel-Haq et al., 2019). La microbiota intestinal se comu- nica con la microglía por sus metabolitos y neurotransmiso- res secretados En los ancianos, la disbiosis de la microbiota altera la homeostasis del microambiente y altera el estado y la función de la microglía. La comunicación intestino-cerebro puede influir en la microglía a través de dos rutas: el nervio vago y el sistema circulatorio. El nervio vago conecta el intesti- no y el cerebro a través de miles de fibras sensoriales y moto- ras. La evidencia acumulada indica que las conexiones entre la microbiota intestinal y el nervio vago parecen regular el estado de la microglía y el nivel de inflamación en el SNC (Dinan & Cryan, 2017). La comunicación entre los microbios intestinales y los aferentes vagales también parece influir en la microglía y el nivel de inflamación en el SNC Forsythe et al., 2014).

La disbiosis de la microbiota intestinal relacionada con la edad aumenta la permeabilidad, permite que los lipopolisacari- dos (LPS) se filtren a la circulación sanguínea eje intestino-ce- rebro e influyen en la función microglial tanto en condiciones homeostáticas como de enfermedad. Los ácidos grasos satura- dos (SCFA), derivan principalmente de la fermentación micro- biana intestinal de la fibra dietética. Ellos atraviesan la barrera hematoencefalica BHE, pudiendo regular indirectamente la activación de la microglía en el cerebro. El aumento de la in- flamación intestinal impulsada por LPS o infección bacteriana se correlaciona con niveles elevados de activación microglial y liberación de citocinas proinflamatorias (Henry et al., 2009).

Microglía, microbiota, estrés y envejecimiento

El adulto mayor está expuesto a múltiples y variados estre- sores. Síndrome del nido vacío, jubilación y magros ingresos, fallecimiento del cónyuge, fallecimiento de pares, perdida de la autonomía física, enfermedades, institucionalización, ser víctima de robo, asalto o estafa que asociados al deterioro de los sistemas fisiológicos fragilidad) que generan mayor vulne- rabilidad.

El estrés, sea, físico o psicológico, induce alteraciones en la respuesta inmune. A menudo la exposición a un factor estre- sante puede desencadenar una respuesta pro-inflamatoria en el cerebro. Estas respuestas están mediadas por una variedad de moléculas inflamatorias, que incluyen neuropéptidos, citoqui- nas y hormonas entre otras (Quesada-Yamasaki D et al., 2016).

También juega un papel importante en la activación de la microglía (Blandino P et al., 2006).

El estrés actúa entonces como un inductor del ambiente neuroinflamatorio, principalmente por la vía del eje HPA, cuya respuesta final es un aumento en la concentración de gluco- corticoides en sangre. Por lo tanto, la tendencia general es la de concebir el estrés, sobre todo el estrés crónico, como un activador de la microglía con consecuencias como la prolife- ración de estas células, la elevación de su actividad secretora de productos pro-inflamatorios y el aumento de su capacidad como mediador celular en la presentación de antígenos lo cual la convierte en un potencial activador de procesos neurodege- nerativos (Quesada Yamasaki, 2016).

La literatura sugiere que el estrés induce un aumento en el número de microgliales y un cambio hacia un perfil proinflama- torio, diafonía alterada con las neuronas, y muestran una regu- lación a la baja de su señalización de glutamato Las respuestas inmunes microgliales después del estrés alteran la vía de la quinurenina a través de metabolitos que nuevamente alteran la transmisión glutamatérgica (Sanguino-Gómez J, 2022).

Científicos del Instituto de Ciencias Biomédicas Trinity (Ir- landa), han arrojado nueva luz sobre los procesos de envejeci- miento en el cerebro.

El estudio ha puesto de manifiesto, en animales envejeci- dos, que la microglía autofluorescente adopta un estado dis- funcional único, que tiene una serie de repercusiones proble- máticas. Por ejemplo, se produce un aumento del estrés y el daño celular, una acumulación de grasas y hierro, alteraciones de los procesos metabólicos y un incremento de la produc- ción de moléculas que sobrecargan la respuesta inmunitaria. Además, los científicos demostraron que la microglía auto- fluorescente y la inflamación asociada eran más pronunciadas en condiciones patológicas, como en los modelos de factores de riesgo genéticos de la enfermedad de Alzheimer, y, lo que resulta prometedor, se invertían mediante la sustitución mi- croglial asistida por fármacos en animales envejecidos (Ritzel RM et al., 2023). la microbiota entérica se ve perturbada por factores estresantes psicosociales (es decir, disbiosis enté- rica), particularmente en términos de una reducción en las bifidobacterias y lactobacilos, y conduce a una mayor permea- bilidad del epitelio intestinal, que, a su vez, permite la trans- locación bacteriana a través de la mucosa intestinal hacia la MLN y torrente sanguíneo. Específicamente, la disfunción en- térica, especialmente cuando se manifiesta por la presencia de LPS en bacterias translocadas, estimula la producción de citocinas proinflamatorias circulantes (por ejemplo, IL-1a, IL- 1b, IL-6 y TNF-a). Estas citocinas proinflamatorias causan desregulación del sistema HPA al estimular la sobreproduc- ción de CRH y resistencia a los glucocorticoides. Esta activa- ción inmune también media el efecto de la disfunción enté- rica inducida por el estrés a través de una vía aferente vagal. La desregulación del sistema HPA y la activación del nervio vago, a su vez, conducen a un riesgo elevado de trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés. Finalmente, las cito- cinas proinflamatorias también pueden migrar a través de la barrera hematoencefálica, estimulando una reacción neuroin- flamatoria de la microglía, que extrae monocitos del sistema inmunitario periférico (Liu RT, 2013).

La exposición prolongada al estrés puede inducir inflama-

ción de bajo grado, causar anormalidades epiteliales ultraes- tructurales y alterar las interacciones bacterianas-huésped permitiendo una mayor translocación microbiana (Gareau MG et al., 2008).

Microglía, microbiota, depresión y enveje- cimiento

La depresión unipolar afecta a un 7% de la población de ancianos en general y representa un 5,7% de los años vividos con una discapacidad entre las personas de 60 años y mayo- res. En los establecimientos de atención primaria de salud la depresión no se diagnostica ni se trata como debiera. Es frecuente que los síntomas de este trastorno en los adultos mayores se pasen por alto y no se traten porque coinciden con

otros problemas que experimentan los adultos mayores. OMS 2017. La evidencia acumulada de estudios preclínicos y clí- nicos sugiere que las alteraciones en la microbiota intestinal, los ácidos grasos de cadena corta derivados de microbios, los D-aminoácidos y los metabolitos juegan un papel clave en la fisiopatología de la depresión a través del eje cerebro-intesti- no-microbiota, incluido el sistemas nervioso e inmunológico (Chang L, 2022).

La desregulación puede estar involucrada en la fisiopato- logía de la depresión, ya que a menudo se observa neuro- inflamación e hipercortisolismo en este trastorno (G Cheiran Pereira et al., 2022).

Cierta evidencia sugiere que la neuroinflamación es un fac- tor clave que interactúa con los tres correlatos neurobiológicos del trastorno depresivo mayor: agotamiento de la serotonina cerebral, desregulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarre- nal (HPA) y alteración de la producción continua de adultos. neuronas generadas en la circunvolución dentada del hipo- campo la alteración de la vía de la quinurenina (KYN) a favor de su componente excitotóxico y la desregulación del eje HPA tienen el efecto común de aumentar los niveles de glutamato ex- tracelular y la neurotransmisión de glutamato, lo que puede afec- tar la neurogénesis del hipocampo (G, Troubat Ret al., 2021).

La depresión puede considerarse como una enfermedad microglial. La microglía regula la inflamación, la plasticidad sináptica y la formación de redes neuronales, todo lo cual afecta la depresión.

Estudios previos han demostrado que se produce una acti- vación microglial considerable en la Corteza Prefrontal (PFC) y en la Corteza Cingulada Anterior (CCA) durante episodios graves del Trastornos depresivo Mayor (MDD). La activación microglial en ACC también se correlaciona positivamente con la gravedad del episodio depresivo.

Las tomografías por emisión de positrones (PET) han de- mostrado que la microglía aumenta en ACC durante los epi- sodios de MDD Al mismo tiempo, los niveles de TSPO (un marcador de activación microglial) aumentaron en pacientes con DDM (Wang H, et al., 2022).

Numerosos informes que utilizan diferentes modelos expe- rimentales han indicado que los antidepresivos, incluidos los fármacos clínicos y de origen vegetal, ejercen sus efectos an- tidepresivos, en parte, mediante la regulación de los fenotipos microgliales. La regulación de la microglía se ha propuesto como una estrategia terapéutica potencialmente eficaz en las enfermedades inflamatorias crónicas (Wang H, et al., 2020). La remodelación del eje microbiota-intestino-cerebro utili- zando psicobióticos parece ser un enfoque terapéutico prome- tedor para revertir los trastornos psiquiátricos, y es imperativo descifrar los mecanismos subyacentes de la diafonía intes- tino-cerebro. eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y péptidos intestinales. La restauración de la microbiota intestinal con

prebióticos, probióticos, posbióticos, simbióticos y alimentos fermentados (psicobióticos) ha ganado una atención conside- rable para el manejo de la depresión (Palepu MSK, Dandekar MP, 2022).

Apuntar al eje cerebro-intestino-microbiota podría integrar- se con antidepresivos para lograr una mejor comprensión de los procesos neurobiológicos que subyacen a la depresión.

Microglía y enfermedades neurodegenerativas

A medida que la microglía realiza su función de vigilancia normal, se encuentra con proteínas aberrantes o mal plegadas como Ab, a-sinucleína. En respuesta a estos estímulos tóxi- cos, la microglía realiza su función de defensa del huésped, intentando eliminar estos agentes. La naturaleza de las pro- teínas aberrantes o su producción persistente interrumpe las funciones de limpieza microglial y desregula las funciones de defensa del huésped microglial, lo que lleva a una respues- ta proinflamatoria exagerada, neurotoxicidad y neurodegene- ración. Un segundo tema es que en algunas enfermedades neurodegenerativas, como AD, las mutaciones en genes espe- cíficos provocan una desregulación autónoma de las defensas del huésped, lo que inicia o exagera las respuestas proinfla- matorias, resultando en neurotoxicidad y neurodegeneración (Hickman S, 2018).

Enfermedad de Alzheimer

La demencia es una de las principales causas de discapa- cidad y dependencia entre las personas mayores. En todo el mundo, más de 55 millones de personas viven con demencia. presenta síntomas de demencia Cada 3 segundos una persona en el mundo desarrolla demencia según (OMS, 2023).

Vejez no es en enfermedad. Las demencias son enfermeda- des que requieren prevención diagnóstico y tratamiento.

La hipótesis de la cascada amiloide desde 1992 ha jugado un papel prominente para explicar el origen y evolución de este tipo de demencia.

“Una cascada química” es la que acaba provocando la acu- mulación de Beta Amiloide. que marca el inicio de la enfer- medad de Alzhéimer.

También se ha demostrado que las bacterias afectan la neurodegeneración mediante la promoción de la inflamación, la inducción de mecanismos de mimetismo molecular y la acumulación de Ab en el cerebro M (Doulberis et al., 2019).

Una secuencia de eventos aceptada es que la acumulación de Ab conduce a una respuesta microglial, que promueve la hiperfosforilación de tau y la formación de ovillos neurofibrila- res, lo que lleva a la neurodegeneración y al deterioro cogniti- vo (Hickman S, et al., 2018).

La microbiota intestinal (GIT) tiene un papel importante en

la comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino, Las bacterias que pueblan la microbiota intestinal puede se- gregar grandes cantidades de amiloides y lipopolisacáridos, lo que podría contribuir a la modulación de las vías de señaliza- ción y la producción de citoquinas proinflamatorias asociadas con la patogénesis de la AD (Jiang C et al., 2017) a la inte- rrupción de las barreras fisiológicas. Los productos formados por las bacterias pueden pasar del GIT al SNC, especialmente en el envejecimiento. El amiloide bacteriano puede desenca- denar un plegamiento incorrecto y puede asociar a la agrega- ción de amiloide nativo. Los productos de la microbiota intes- tinal pueden activar la microglía, aumentando la respuesta inflamatoria en el SNC. La microglía desencadenada inicia la neuroinflamación en el cerebro, lo que provoca la pérdida de neuronas, un factor importante en la EA. En el sistema ner- vioso central, una mayor respuesta inflamatoria es capaz de activar las células microgliales, lo que lleva a la liberación de citocinas proinflamatorias y el factor de necrosis tumoral-a., degenerando las neuronas sanas y deteriorando las funciones cerebrales (Heeok Hong 2016).

La respuesta inflamatoria derivada del intestino junto con el envejecimiento y la mala alimentación en los ancianos con- tribuye a la patogénesis de la EA. El envejecimiento tiene un efecto profundo en la microglía, lo que lleva a una inflamación crónica y a un aumento en la susceptibilidad del cerebro a los procesos neurodegenerativos que ocurren en la enfermedad de Alzheimer.

La proliferación y activación de la microglía en el cerebro, concentrada alrededor de las placas amiloides, es una carac- terística destacada de la enfermedad de Alzheimer (EA). del cerebro. La mayoría de los genes de riesgo de EA se expresan en gran medida (y muchos se expresan selectivamente) en la microglía del cerebro, Hensen D et al., 2022 En la EA, hay estudios realizados que indican que el principal iniciador de la activación de la microglía es la acumulación de beta ami- loide Ab (Yu Y, Ye RD).

Enfermedad de Parkinson

Una de las características patológicas de la EP es la neuro- inflamación crónica (Hong 2016).

La extensa investigación a lo largo de los años ha fortalecido la visión actual sobre la microglía como un actor en la patoge- nia de la EP y otras a-sinucleinopatías (Stefanova N, 2016).

La activación de las células gliales es una característica co- mún en pacientes con EP presentan agregados de la proteína

a-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas de la substantia

nigra pars compacta, disfunción mitocondrial en estas neuro- nas y neuroinflamación generalizada, este proceso neuroinfla- matorio está mediado por la microglía. En los pacientes con

EP, la microglía está activada, lo que induce la liberación de una variedad de citoquinas proinflamatorias, indispensables para la eliminación de las proteínas anormales, los agregados de a-sinucleína, la disfunción mitocondrial o la pérdida de integridad de la barrera hematoencefálica. Ello se traduce en neuroinflamación generalizada en el cerebro y muerte neuro- nal (Del Campo – Montoya et al., 2022).

La microglía activada puede ser dañina para las neuronas, puede mediar en la pérdida de sinapsis por absorción, tam- bién pueden exacerbar la patología tau y secretar factores in- flamatorios que pueden dañar las neuronas.

En tal modelo de patogénesis de la enfermedad, la micro- glía tiene dos caras, una beneficiosa y otra dañina, y la pobla- ción de microglía perjudicial aparece más tarde en el curso de la enfermedad y coincide con la pérdida de sinapsis y el declive sintomático. Puede contribuir al proceso de la enfer- medad de Parkinson (EP) de múltiples maneras, incluida la señalización proinflamatoria y antiinflamatoria, la eliminación de alfa sinucleina (a-syn) y la propagación de a-syn. Debido a su participación inequívoca en el proceso de la enfermedad, la microglía es un fuerte candidato para un biomarcador de diagnóstico y progresión (Stefanova N, 2022).

Una secuencia de eventos aceptada es que la acumulación

de Ab conduce a una respuesta microglial, que promueve la hiperfosforilación de tau y la formación de ovillos neurofibrila- res, lo que lleva a la neurodegeneración y al deterioro cognitivo.

Futuro

La exploración continua de la intersección de la microbio- logía, la inmunología y la neurobiología tiene una inmensa promesa terapéutica (Winek et al., 2016).

La remodelación del eje microbiota-intestino-cerebro utili- zando psicobióticos parece ser un enfoque terapéutico pro- metedor para revertir los trastornos psiquiátrico (Palepu MSK, Dandekar M P, 2022).

Limitar la sobreactivación de las microglías y los astrocitos puede ser un blanco en la terapia de la EA. Las estrategias terapéuticas futuras funcionarán para contrarrestar el efecto perjudicial de la sobreactivación de estas poblaciones celula- res (I. Lopategui Cabezas et al., 2014).

Bibliografía

• Alonso JR Historia de la Glia https://jralon- so.es/2016/01/26/historia-de-la-glia/.
• Kettenmann H, Hanisch UK, Noda M, Ver- khratsky A. Physiology of microglia. Physiol Rev. 2011 Apr;91(2):461-553.
• Von Bartheld CS, Bahne J, Hercula- no-Houzel S. The search for true numbers of neurons and glial cells in the human brain: A review of 150 years of cell counting. J Comp Neurol. 2016 Dec 15;524(18):3865-3895.
• Kasayuki T https://www.wakolatinamerica. com/blog-reactivos/noticias-wako/post/segun- da-revision-origen-de-las-microglias-y-las-en- fermedades-cerebrales 2021.
• E R Giffard Microglia: Physiology, Regula- tion & Health Implications (Neuroscience Re- search Progress Nova Science Publishers Inc; UK ed. edición (1 febrero 2015).
• M-È Tremblay, A Sierra, Microglia in health and disease4 Editorial: Springer; Softcover reprint of the original 1st ed. 2014 edición (23 agosto 2016).
• DiSabato DJ, Quan N, Godbout JP. Neu- roinflammation: the devil is in the details. J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 2(Suppl 2):136-153.
• Quesada-Yamasaki D, Arce-Soto E, Ramírez K, Fornaguera-Trías J, Mora-Galleos A. El pa- pel de la microglía en señalización neuroin- flamatoria y la respuesta neuroinmune Rev.

Electrónica Neurobiología. Vol 7. 2016.

• Sanguino-Gómez J, Buurstede JC, Abiega O, Fitzsimons CP, Lucassen PJ, Eggen BJL, Lesuis SL, Meijer OC, Krugers HJ. An emer- ging role for microglia in stress-effects on memory. Eur J Neurosci. 2022 May;55(9- 10):2491-2518.
• Harry GJ. Microglia during develop- ment and aging. Pharmacol Ther. 2013 Sep;139(3):313-26.
• Damani MR, Zhao L, Fontainhas AM, Ama- ral J, Fariss RN, Wong WT. Age-related alte- rations in the dynamic behavior of microglia. Aging Cell. 2011 Apr;10(2):263-76.
• Shahidehpour RK, Higdon RE, Crawford NG, Neltner JH, Ighodaro ET, Patel E, Price D, Nelson PT, Bachstetter AD. Dystrophic mi- croglia are associated with neurodegenerative disease and not healthy aging in the human brain. Neurobiol Aging. 2021 Mar;99:19-27.
• Chung HY, Cesari M, Anton S, Marzetti E, Giovannini S, Seo AY, Carter C, Yu BP, Leeu- wenburgh C. Molecular inflammation: under- pinnings of aging and age-related diseases. Ageing Res Rev. 2009 Jan;8(1):18-30.
• Soreq L; UK Brain Expression Consortium; Rose J, Soreq E, Hardy J, Trabzuni D, Cook- son MR, Smith C, Ryten M, Patani R, Ule J. Major Shifts in Glial Regional Identity Are a Transcriptional Hallmark of Human Brain Aging. Cell Rep. 2017 Jan 10;18(2):557-

570.

• Yanguas-Casás N, Crespo-Castrillo A, Are- valo MA, Garcia-Segura LM. Aging and sex: Impact on microglia phagocytosis. Aging Cell. 2020 Aug;19(8):e13182.
• Grenham S, Clarke G, Cryan JF, et al. Bra- in-gut-microbe communication in health and disease. Front Physiol 2011. 2:94.
• Turpin W et al. (noviembre de 2016).

«Association of host genome with intestinal microbial composition in a large healthy co- hort». Nature Genetics, Vol. 48, Número 11, 1413-1417.

• Claesson MJ, Cusack S, O’Sullivan O, Greene-Diniz R, de Weerd H, Flannery E, Marchesi JR, Falush D, Dinan T, Fitzgerald G, Stanton C, van Sinderen D, O’Connor M, Harnedy N, O’Connor K, Henry C, O’Mahony D, Fitzgerald AP, Shanahan F, Twomey C, Hill C, Ross RP, O’Toole PW. Composition, variability, and temporal stability of the intes- tinal microbiota of the elderly. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108 Suppl 1(Suppl 1):4586-91.
• Zhou R, Qian S, Cho WCS, Zhou J, Jin C, Zhong Y, Wang J, Zhang X, Xu Z, Tian M, Chan LWC, Zhang H. Microbiota-microglia connections in age-related cognition decline. Aging Cell. 2022 May;21(5):e13599.
• Lynch SV1, Pedersen O1The Human Intes- tinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-

2379.

• K S, Jazwinski. The Gut Microbiota and Healthy Aging: A Mini-Review SM Gerontolo- gy 2018 ,64(6) 513.
  • Luczynski P, Whelan SO, O’Sullivan C, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF. Adult microbiota-deficient mice have distinct dendritic morphological changes: differential effects in the amygdala and hippocampus. Eur J Neurosci. 2016 Nov;44(9):2654- 2666.
  • Thevaranjan N, Puchta A, Schulz C, Nai- doo A, Szamosi JC, Verschoor CP, Loukov D, Schenck LP, Jury J, Foley KP, Schertzer JD, Larché MJ, Davidson DJ, Verdú EF, Surette MG, Bowdish DME. Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction. Cell Host Microbe. 2017 Apr 12;21(4):455-466.e4.
  • Biagi E, Rampelli S, Turroni S, Quercia S, Candela M, Brigidi P The gut microbiota of centenarians: Signatures of longevity in the gut microbiota profile Mech Ageing Dev.2017 Jul; 165(Pt B):180-184.
  • Dinan TG1, Cryan JF. The Microbio- me-Gut-Brain Axis in Health and Disea- se. Gastroenterol Clin North Am. 2017 Mar;46(1):77-89.
  • Icaza-Chávez M. Microbiota intestinal en la salud y la enfermedad Revista Gastroenterol México. 2013;78(4):240-248.
  • Alarcón P, González M, Castro E. The role of gut microbiota in the regulation of the immune response. Rev Med Chil. 2016 Jul;144(7):910.
  • Guarner F. Papel de la flora intestinal en la salud y en la enfermedad. Nutr Hosp. 2007;22 supl. 2:14-19.
  • Alam A, Neish A. Role of gut microbiota in intestinal wound healing and barrier function. Tissue Barriers. 2018;6(3):1539595.
  • Erny D, Hrab de Angelis AL, Jaitin D, Wie- ghofer P, Staszewski O, David E, Keren-Sha- ul H, Mahlakoiv T, Jakobshagen K, Buch T, Schwierzeck V, Utermöhlen O, Chun E, Garre- TT WS, McCoy KD, Diefenbach A, Staeheli P, Stecher B, Amit I, Prinz M. Host microbiota constantly control maturation and function of microglía in the CNS. Nat Neurosci. 2015 Jul;18(7):965-77.
  • Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Boktor JC, Cantu-Jungles TM, Thron T, Zhang M, Bos- tick JW, Khazaei T, Chilakala S, Morais LH, Humphrey G, Keshavarzian A, Katz JE, Thom- son M, Knight R, Gradinaru V, Hamaker BR, G motor deficits in synuclein overexpressing mice. Elife. 2022 Nov 8.
  • Forsythe P, Bienenstock J, Kunze W. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis com- munication. Adv. Exp. Med Biol 817:115-

33. 2014.

• Blandino P Jr, Barnum CJ, Deak T. The in- volvement of norepinephrine and microglia in hypothalamic and splenic IL-1beta responses

to stress. J Neuroimmunol. 2006 Apr;173(1- 2):87-95.

• Ritzel RM, Li Y, Jiao Y, et al, Los nuevos conocimientos sobre el envejecimiento cere- bral esperanza en el tratamiento de ciertas enfermedades neurológicas. Sci.Adv. 2023 Mar 10.9(10) add 1101
• Liu T R Stress generation.: future directions and clinical implications Clinical Psychology Review 2013.
• Gareau MG1, Silva MA, Perdue MH Pa- thophysiological mechanisms of stress-indu- ced intestinal damage. Curr Mol Med. 2008 Jun;8(4):274-8.
• OMS La Salud Mental y los Adultos Mayores 12 diciembre 2017.
• M. Doulberis, A. Papaefthymiou, S.A. Poly- zos, M. Boziki, G. Deretzi, E. Giartza-Taxidou,

E. Vardaka, N. Grigoriadis, T. Katsinelos, M. Touloumtzi, K. Papanikopoulou, K. Anas- tasiadou, S. Georgopoulos, E. Dardiotis, S. Anastasiadis, P. Katsinelos, J. Kountouras. Microbes and Alzheimer’ disease: lessons from H. pylori and GUT microbiota. Eur Rev Med Pharmacol Sci: 2019Vol. 23 – N. 5Pa- ges: 1845-184.

• Hickman S, Izzy S, Sen P, Morsett L, El Khoury J. Microglia in neurodegeneration. Nat Neurosci. 2018 Oct;21(10):1359-1369.

Chang L, Wei Y, Hashimoto K. Brain-gut-mi- crobiota axis in depression: A historical over- view and future directions.Brain Res Bull. 2022 May;182:44-56.

• Cheiran Pereira G, Piton E, Moreira Dos Santos B, Ramanzini LG, Muniz Camargo LF, Menezes da Silva R, Bochi GV. Microglia and HPA axis in depression: An overview of parti- cipation and relationship. World J Biol Psy- chiatry. 2022 Mar;23(3):165-182.
• Troubat R, Barone P, Leman S, Desmidt T, Cressant A, Atanasova B, Brizard B, El Hage W, Surget A, Belzung C, Camus V. Neuroin- flammation and Depression: A Review. Eur J Neurosci. 2021 Jan;53(1):151-171.
• Wang, H., He, Y., Sun, Z. et al. Microglia in depression: an overview of microglia in the pathogenesis and treatment of depression. J Neuroinflammation 19, 132, 2022.
• Palepu MSK, Dandekar MP. Remodeling of microbiota gut-brain axis using psychobiotics in depression. Eur J Pharmacol. 2022 Sep 15;931:175171.
• Hong H, Kim BS, Im H. Pathophysiological role of neuroinflammation in neurodegenera- tive diseases and psychiatric disorders. Int Neurourol J 2016; 20(Suppl 1): S2-7.
• Yu Y., Ye RD Microglial A Receptors iin Al- zheimer’s Disease. Celúla. mol. Neurobiol. 2014; 35 :71–83.
• Hansen DV, Hanson JE, Sheng M. Microglia in Alzheimer’s disease. J Cell Biol. 2018 Feb 5;217(2):459-472.
• Stefanova N. Microglia in Par- kinson’s  Disease.  J  Parkinsons  Dis.

2022;12(s1):S105-S112.

• Del Campo-Montoya R; Puerta E; Luquin MR; Garbayo E, Blanco-Prieto MJ. Neuroin- flamación en la enfermedad de Parkinson; MJ .Rescifar Revista Española De Ciencias Farmacéuticas, I, Vol. 3, Nº. 1, 2022, Págs.

14-24.

• Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. The Va- gus Nerve at the Interface of the Microbio- ta-Gut-Brain Axis. Front Neurosci. 2018 Feb 7;12:49.
• Tracey KJ. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Clin Invest. 2007;117(2):289-96.
• Wang H., Yu M., Ochani M., Amella C. A., Tanovic M., Susarla S., et al. (2003). Nico- tinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Natu- re 421, 384.
• Megur A, Baltriukien D, Bukelskien V, Bu- rokas A. The Microbiota-Gut-Brain Axis and Alzheimer’s Disease: Neuroinflammation Is to Blame? Nutrients. 2020 Dec 24;13(1):37.
• Winek, K., Dirnagl, U. & Meisel, A. El mi- crobioma intestinal como objetivo terapéutico en enfermedades del sistema nervioso cen- tral: implicaciones para el accidente cere- brovascular. Neuroterapéutica 13, 762–774,

2016.

• I. Lopategui Cabezas, A. Herrera Batista,

G. Pentón Rol. Papel de la glía en la enfer- medad de Alzheimer. Futuras implicaciones terapéuticas, Neurología,Volume 29, Issue 5,2014,MEPages 305-309.