Actualización en psiconeurofarmacología: Esketamina

Resumen

El trastorno depresivo mayor, una de las causas más importantes de discapacidad, afecta a 300 millones de personas a nivel mundial. Aunque el advenimiento de los antidepresivos de segunda y tercera generación, representaron un punto de inflexión en el tratamiento de los trastornos depresivos, la progresión de hasta el 30% de los pacientes con trastorno depresivo mayor hacia lo que se conoce como depresión resistente al tratamiento, ha establecido un desafío clínico mayúsculo. Esketamina, el isómero S de la ketamina racémica, posee un mecanismo de acción innovador que afecta la neurotransmisión glutamatérgica. En diferentes estudios, ha demostrado beneficios en el trastorno depresivo mayor y la depresión resistente al tratamiento, con un perfil aceptable de seguridad. En la presente reseña, se abordan los puntos clave sobre la farmacología y la experiencia clínica con esketamina.

  Palabras clave   

Esketamina – Antidepresivos – Trastorno depresivo mayor – Depresión resistente al tratamiento.

Introducción

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una de las causas más importantes de discapacidad en el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud, afecta alrededor de 300 millones de personas adultas a nivel mundial. Los pacientes con TDM poseen serias limitaciones en la interacción social, problemas laborales, deterioro del estado general de salud y del aseo personal, ideación suicida, entre otros signos y sín- tomas (1). Notablemente, alrededor del 30% de los pacientes con TDM, desarrollan síntomas resistentes a los tratamientos farmacológicos, desencadenando un síndrome conocido como depresión resistente al tratamiento (DRT). Gaynes y colabora- dores (2) definieron la DRT como la ausencia de respuesta a dos o más antidepresivos orales indicados a las dosis y dura- ción adecuadas.

Brevemente, los antidepresivos de tercera y cuarta genera- ción (hoy de uso muy habitual) basan su mecanismo de acción en la inhibición de la recaptación de monoaminas (serotonina y/o noradrenalina) a nivel central. Entre ellos podemos men- cionar: citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, ser- tralina (inhibidores de la recaptación de serotonina); venlafa-

xina, desvenlafaxina, duloxetina (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina o duales); bupropion (inhibidor de la recaptación de noradrenalina) (Tabla 1). El incremento del tono monoaminérgico estaría relacionado con la reversión del deterioro de la red neuronal, típico en TDM, por aumento de la síntesis del factor neurotrófico derivado del cerebro, bra- in derived neurotrophic factor (BDNF), en inglés. Aunque este grupo de medicamentos representaron un punto de inflexión en el tratamiento de los trastornos depresivos, respecto de sus antepasados inhibidores de la monoamiono oxidasa y los anti- depresivos tricíclicos, la mejora en la signo sintomatología del paciente no se observa sino hasta pasadas, al menos, dos se- manas de tratamiento continuo a dosis adecuadas.

En esta reseña, se describirán las características principa- les de una nueva estrategia terapéutica con un mecanismo de acción y forma farmacéutica novedosos para el tratamiento del TDM y DRT: Esketamina (ESK).

Indicaciones aprobadas

Según la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), la ESK, en combina-

Tabla 1

Comparación general de los distintos medicamentos en el tratamiento del TDM.

Medicamento	Mecanismo de acción	NT involucrado	Vía de administración
Citalopram, Escitalopram, paroxetina, fluoxetina.	Inhibición de la recaptación de serotonina	Serotonina	Oral
Venlafaxina, desvenlafaxina	Inhibición dual de la recaptación de monoaminas	Serotonina y noradrenalina	Oral
Bupropion	Inhibición de la recaptación de dopamina	Noradrenalina	Oral
Amitriptilina	Inhibidor tricíclico de la recaptación de monoaminas	Serotonina y noradrenalina	Oral
Esketamina	Antagonista NMDA	Glutamato	Nasal
NMDA: N-metil-D-aspartato. NT: neurotransmissor.

ción con uno o más antidepresivos orales, se encuentra apro- bada para el tratamiento de:

• DRT en adultos.
• TDM en adultos con ideación y/o comportamiento suicida (3).

Bases neurocientíficas y mecanismo de acción

Para comprender el mecanismo de acción de la ESK, se debe, primeramente, describir los cambios morfológicos y bioquímicos en los circuitos cerebrales que ocurren en los pacientes con TDM. Factores ambientales tales como trau- mas y/o aquellos que exponen al paciente a un estrés eleva- do pueden incrementar el riesgo de padecer depresión, con evolución hacia TDM y/o DRT. En principio, estos factores físicos o psicosociales producen cambios en la morfología y funcionamiento cerebral por atrofia neuronal en el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF). Demenescu y colaboradores (4), demostraron una disminución del volumen hipocampal y de la CPF en pacientes con depresión. Esta disminución parecería estar relacionada con la duración y severidad de la enferme- dad y el momento en que se instaura el tratamiento. Notable- mente, McEwen y otros (5) han sugerido que estos cambios serían reversibles una vez cesada la exposición al estrés. Las redes neurales principalmente afectadas en pacientes con TDM son la red de modo predeterminado (default mode ne- twork), responsable de la introspección y cavilación; la red prominente (salience network) que procesa información de fuentes externas y la red ejecutiva central (central executive network) responsable de la memoria de trabajo y la atención. Se propone que la alteración de la neurotransmisión excita- toria por glutamato y la inhibitoria por ácido – gamma– amino- butírico (GABA) estaría relacionada con los cambios de la in- formación cerebral intrínseca y extrínseca compatibles con el TDM. Esta observación, le da a la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria mediada por estas moléculas, una jerarquía supe- rior a la modulación mediada por monoaminas, las cuales po- seen roles más circunscriptos y proveen señales extrínsecas a la corteza cerebral. Estudios preclínicos han demostrado que el estrés crónico causa atrofia de las dendritas de neuronas pi- ramidales en la CPF y el hipocampo, así como el descenso de proteínas necesarias para la síntesis y transporte vesicular de glutamato y GABA (6). Considerando estos hallazgos, es po- sible que la intervención farmacológica sobre estos sistemas de neurotransmisión contrarreste los cambios morfológicos y bioquímicos observados en TDM y DRT. Sin embargo, la im- plicancia a nivel global de tales neurotransmisores, presenta el desafío de la elevada probabilidad de ocurrencia de efectos

adversos devenidos de su modulación con fármacos.

La ESK, corresponde al isómero S de la ketamina racémica. ESK se comporta como una antagonista del receptor N-me- til-D-aspartato (NMDA) de glutamato. Dicho receptor es un pentámero que se comporta como un canal iónico. Cuando la membrana neuronal se encuentra en reposo, el receptor NMDA permanece cerrado a expensas del ion magnesio. Cuando ocurre el inicio de la despolarización neuronal, el magnesio se desprende del receptor y los cambios de posición generados por el glutamato producen la apertura del canal iónico, favoreciendo la entrada de calcio hacia el interior de la neurona. La corriente de calcio contribuye al mantenimiento del potencial de acción de entrada permitiendo que la neurona se excite completamente (7).

Considerando los cambios sobre la neurotransmisión glutamatérgica, descritos anteriormente, el bloqueo NMDA media- do por ESK parece contrapuesto a lo requerido para el trata- miento del TDM o la DRT. Sin embargo, la unión de ESK al receptor NMDA produce un burst o “estallido” paradojal de liberación de glutamato. Un punto importante, es que este burst posee pocos minutos de duración, lo cual es crítico para limitar la excitotoxicidad. Sin embargo, su efecto en la red neural se extiende hasta por 7 días (8). Se postula, que el bloqueo NMDA causado por ESK, en interneuronas GABAérgicas, lleva a la desinhibición de la transmisión mediada por glutamato. Finalmente, el burst glutamatérgico inducido por ESK (y ketamina) lleva la formación de nuevas sinapsis a expensas de los efectos me- diados por BDNF y la vía de señalización mTORC1 (9).

Por lo antes descrito, ESK (en forma de spray nasal) recibió la vía de aprobación rápida (fast truck) por la Food and Drugs Administration (FDA) y está disponible en Argentina.

Experiencia clínica

En 2019, Fedgchin y colaboradores (10) llevaron a cabo un estudio doble ciego, controlado y randomizado que estudió la eficacia y seguridad de la ESK en spray nasal a dosis fijas (TRANSFORM-1). Incluyeron 318 pacientes con diagnóstico de depresión moderada a severa o DRT. Fueron randomiza- dos en relación 1:1:1 para recibir ESK 56mg bisemanal, ESK 84mg bisemanal o placebo. Todos los grupos recibieron, ade- más, un tratamiento antidepresivo de novo durante 4 sema- nas. Este último fue asignado de manera no ciega por el inves- tigador y podía tratarse de escitalopram, sertralina, duloxetina o venlafaxina de liberación sostenida. El desenlace principal del estudio fue el cambio al día 28 de tratamiento, desde la línea de base, del Montgomery-Asberg Depression Rating Score (MADRS). Si bien, los autores no lograron demostrar diferencias significativas entre los grupos, concluyeron que los efectos observados para los grupos tratados con ESK su- peraron aquellos reportados para otros tratamientos antide- presivos, comparados contra placebo, en pacientes similares. Los efectos adversos más comunes detectados en los grupos ESK fueron, náuseas, disociación, mareos, vértigo y cefalea.

En 2022, Martinotti y colaboradores (11) llevaron a cabo el ensayo REAL-ESK, un estudio observacional, multicéntrico y retrospectivo, sobre 116 pacientes con DRT. El objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la ESK en spray nasal. Para ello observaron el valor del MADRS y del Hamilton Anxie- ty Rating Scale (HAM-A) en tres momentos diferentes: línea de base (T0), a un mes de iniciado el tratamiento (T1) y a los tres meses (T2). Los autores hallaron un descenso significa- tivo de los síntomas depresivos en T1 y T2 respecto de T0. Además, detectaron un incremento del 64,2% en la respuesta clínica al tratamiento con ESK y una tasa de remisión del 40,6% entre T1 y T2. Los efectos adversos observados fueron comparables a los reportados en estudios randomizados, sin que ninguno de ellos sea grave o inesperado.

D´Andrea y colaboradores (12), realizaron un análisis post- hoc, del estudio REAL-ESK, recién descrito, focalizando la atención en los pacientes mayores de 65 años. La justifica- ción para realizar dicho análisis fue el hecho de que del total de pacientes con TDM, los ancianos representan un 30% y que, además, el pronóstico en este grupo de etario es peor comparado con aquellos de menor edad. Se estudiaron 30 pa- cientes añosos con TDM expuestos a múltiples fármacos como tratamiento de base de esta patología (antidepresivos, benzo-

Tabla 2

Resumen de las características de los estudios descritos

Autor	Año Diseño	Tratamiento evaluado	Pacientes incluidos	Resultados
Fedgchin y col. (TRANSFORM-1)	2019 Randomizado, controlado con placebo, doble ciego.	(ESK 58mg bisemanal o ESK 84mg bisemanal) + ATD inhibidor de la recaptación de monoaminas	318	Sin diferencias significativas en la reducción del MADRS
Martinotti y col. (REAL-ESK)	2022 Observacional, retrospectivo, multicéntrico.	ESK 58mg bisemanal o ESK 84mg bisemanal ± psicotrópicos	116	Reducción porcentual del MARDS y HAM-A
D Andrea y col.	2023 Análisis post-hoc del RE- AL-ESK (pacientes añosos)	ESK 58mg bisemanal o ESK 84mg bisemanal ± psicotrópicos	30	Reducción porcentual del MARDS y HAM-A
ESK: Esketamina. HAM-A: Hamilton Anxiety Rating Scale. MARDS: Montgomery-Asberg Depression Rating Score

diacepinas, estabilizadores del ánimo y/o antipsicóticos). Se observó un descenso significativo del MARDS y HAM-A en T1 y T2 respecto de T0. Notablemente, los autores reportaron un abandono del 20% de los pacientes a lo largo del estudio. Los efectos adversos más frecuentemente detectados fueron: mareos, disociación, sedación y somnolencia (Tabla 2).

Finalmente, Echegaray y colaboradores (13) publicaron un trabajo, disparador de hipótesis, en el que evaluaron si la in- tensidad de la disociación producida por ESK y/o ketamina racémica predice el efecto antidepresivo 24 horas después de una dosis de uno u otro fármaco. Para entender los funda- mentos de este estudio se debe remarcar que el burst gluta- matérgico producido por ESK o ketamina produciría un rápido y visible efecto antidepresivo luego de la administración. Rea- lizaron un análisis secundario de los datos obtenidos de un estudio randomizado de dos ramas (14). Una de ellas recibió ESK y otra ketamina. Incluyeron 61 pacientes con diagnósti- co de TDM mayores de 18 años y determinaron el estado de disociación mediante el Clinician Administered Dissociative State Scale (CADSS) y la eficacia usando MARDS. Los autores observaron que cuando el valor del CADSS era de 15 o menos, se detectaba que por cada unidad de descenso en dicho score se asoció media unidad de descenso del MARDS a las 24 horas de administradas las drogas.

Comentarios finales

La introducción de los antidepresivos de segunda y tercera generación ha revolucionado el tratamiento de los trastornos

depresivos, mediante la modulación de la neurotransmisión monoaminérgica. Si bien han mejorado la relación eficacia/ seguridad respecto de los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa, poseen una latencia visible en la aparición de sus efectos terapéuticos. Esto es un punto importante que debe ser comunicado debidamente al paciente con TDM en los que el sentimiento de desesperanza y/o anhedonia pueden alterar la adherencia al tratamiento frente a esta demora. La aparición de la ESK, derivada de la ya conocida ketamina racémica, puede representar un aporte sustancial al arsenal terapéutico. Aunque por el momento es poco lo que se sabe de forma acabada sobre su eficacia y, particularmente, sobre su seguridad, los resultados de los ensayos clínicos parecen alentadores. La aparición “veloz” de sus efectos terapéuticos cuando se administra conjuntamente con otros antidepresivos representa su principal ventaja. Su baja frecuencia de administración (bisemanal el primer mes y semanal luego) podría representar un beneficio adicional (3). Sin embargo, se debe trabajar intensamente con el paciente y su entorno para evitar el olvido de la aplicación. La presentación de la ESK (spray nasal) es innovadora, pero requiere un pequeño período de aprendizaje para que el paciente se lo aplique correctamente.

En resumen, la introducción de la ESK al mercado posee el

potencial de producir beneficios en patologías extremadamente discapacitantes como el TDM y la DRT, con un aparentemente aceptable perfil de seguridad. La experiencia venidera en el uso del fármaco brindará información concluyente para definir el posicionamiento de la ESK como parte del tratamiento de los trastornos antes mencionados.

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