N-acetilcisteína (NAC) y consumo de cocaína

Resumen

La N-Acetilcisteína es un derivado del aminoácido no esencial cisteína, precursor del antioxidante glutatión, a su vez modulador de las vías glutamatérgicas neurotróficas e inflamatorias.

Su utilización en distintas entidades neuropsiquiátricas va en aumento. En este trabajo se realiza una revisión sobre la pro- bable utilidad del fármaco en consumo problemático de cocaína. Para ello se realiza una búsqueda en las siguientes bases de datos: Pub Med, Lilacs, Google Académico, DOAJ, PsycINFO y Psiquiatría.com. Se utilizan las palabras clave mencionadas y sus combinaciones.

A la espera de más estudios y de mejor calidad, los realizados a la fecha tanto en ratas como en humanos, in vivo e in vitro, resaltan varios aspectos interesantes.

Se mostraron efectos beneficiosos para el craving, los trastornos cognitivos, la toxicidad hepática, cardiológica, pulmonar, endotelial y SNC, con un perfil de efectos adversos muy favorable.

  Palabras clave

N-acetilcisteína – Cocaína – Adicciones – Neuroplasticidad – Neuroinflamación.

La N-Acetilcisteína (NAC) es un derivado del aminoácido no esencial cisteína, en la que el grupo acetilo está unido al átomo de nitrógeno (Ver Figura 1). Su fórmula es C5H9NO3S y su peso molecular 163.2. Es un precursor del antioxidante glutatión (GSH), a su vez modulador de las vías glutamatérgicas neurotróficas e inflamatorias (1-2).

Originalmente, su uso se basaba en sus propiedades mucolíticas y como antídoto de la intoxicación por paracetamol, pero en las últimas décadas se conoce su utilidad en varias entidades psiquiátricas y neurológicas, tales como síndrome de Down, enfermedades espinocerebelosas, epilepsia miocló- nica de Unverricht–Lundbor, adrenoleucodistrofia ligada al X, disquinesia tardía, enfermedades de Parkinson, Huntinghton y Alzheimer, hemorragia subaracnoidea, ELA, isquemia cerebral focal y lesión cerebral traumática, prevención de daños

cerebrales fetales tras infección/ inflamación materna, acidemia glutárica tipo I, encefalopatía por fallo renal y diabética, esquizofrenia, trastorno bipolar, adicciones, tricotilomanía, onicofagia, trastorno de excoriación, juego patológico y auto injuria no suicida (3).

Tiene escasos efectos adversos, no vinculado a dosis, como náuseas, vómitos, diarrea, constipación y gastralgia, contraindicándose en úlcera péptica sangrante. Este perfil resulta muy favorable para su uso (4).

Este artículo se enfocará en la utilización de NAC en con- sumo de cocaína.

Farmacocinética

En Tabla 1 se resumen las características farmacocinéticas

de NAC (2-3-5).

La NAC es permeable a la membrana celular, por lo que no requiere ser transportada como la cisteína por el sistema ala- nina-serina-cisteína (ASC), un sistema de transporte de aminoácidos neutros dependiente de Na. Dentro de la célula es rápidamente hidrolizada y convertida en cisteína (6).

Luego de 2 horas de la administración oral de NAC a ratas, la concentración más alta se observó en el riñón y el hígado, seguido de las glándulas suprarrenales, los pulmones, el bazo, la sangre, los músculos y el cerebro. La NACA (NAC acetila- da), es un metabolito activo que atraviesa barrera hematoen- cefálica (3-7).

Mecanismos de acción

Son numerosos y su descripción detallada sobrepasan los lí- mites de este trabajo. Se enuncian los principales (Ver tabla 2). NAC es un tiol precursor de L-cisteína. Es fuente de grupos sulfhidrilo en las células y un potente eliminador de radicales libres, ya que interactúa con especies reactivas de oxígeno

(ROS) como OH y H2O2 (1-2-8).

Al ser la cisteína un aminoácido limitante en la producción de GSH (compuesto por glutamato, glicina y cisteína), la NAC aumenta su síntesis y biodisponibilidad (9).

Tiene efectos antiinflamatorios, inhibidor del crecimiento

del músculo liso vascular y antiapoptóticos a través de diversos mecanismos.

También hay evidencias de su efecto inhibitorio sobre el DAT-1, que lleva a un aumento de disponibilidad de DA (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19).

Nac y cocaína

Cuando hablamos de efectos de la cocaína, debemos tener en cuenta varios aspectos:

Efectos del consumo agudo: estados de intoxicación con alteraciones conductuales, HTA, sensación de euforia, aumento del estado de alerta, taquicardia, IAM, muerte súbita, aneurisma de aorta, ACV, IRA, convulsiones, coma.

Efectos del consumo crónico: alteraciones neurocognitivas, daño hepático, cardiológico, TEP, mayor incidencia de cáncer, enfermedades de transmisión sexual, hepatitis virales, celulitis y sepsis (en administración endovenosa), enfermedades pulmonares (edema agudo de pulmón, asma), IRC, gastritis, úlcera gástrica, destrucción del tabique nasal, psicosis, enfermedad de Parkinson (20).

A continuación, se detallan los mecanismos involucrados en la hepato y cardiotoxicidad, en daño endotelial, de la as-

troglía y en los mecanismos de perpetuación del consumo y búsqueda o craving.

El consumo crónico de cocaína produce disfunción de la señalización glutamatérgica y down regulation del intercambiador cistina- glutamato (sistema Xc), así como disminución de la expresión del GLT-1 (Transportador del Glutamato Glial 1) en núcleo accumbens (NAcc). Este mecanismo estaría im- plicado en la conducta de búsqueda de sustancias, a través de la plasticidad sináptica por estimulación de receptores NMDA y del receptor metabotrópico de glutamato 5. Este aumento de la plasticidad eleva la transmisión excitatoria, relacionada con el craving. Tener en cuenta que los circuitos de la corteza prefrontal (PFC)-hipocampo-estriado, interconectados a través de la señalización glutamatérgica, son disfuncionales en las enfermedades mentales que implican vulnerabilidad a la adicción (21, 22, 23, 24).

La cocaína produce hepatotoxicidad a través de una serie de oxidaciones secuenciales catalizadas por el citocromo P450 y flavinas monooxigenasas. El primer paso en su activación es la N-demetilación. La toxicidad del fármaco es el resultado de un mayor metabolismo oxidativo, ya sea a través del ciclo redox entre N-hidroxinorcocaína y norcocaína nitróxido (produciendo depleción de NADPH y generación de radical su- peróxido O2- y H2O2) o a través del daño mitocondrial. Para contrarrestar los efectos nocivos, el O2- se convierte en H2O2

por la superóxido dimutasa (SOD) y éste en H2O por catalasa y glutatión peroxidasa (GPX). El disbalance en los procesos redox conducen a lipoperoxidación, disfunción enzimática, daño en ADN, apoptosis y necrosis celular. Esto conduce a una necrosis intraacinar no uniforme (25, 26).

Con respecto a la cardiotoxicidad, la cocaína presenta capacidad para bloquear los canales de K+ y Na++ dependientes de voltaje en el nódulo sinoauricular (NSA) y el miocardio, lo que conduce a una reducción de la contractilidad y a la prolongación del intervalo QT y del complejo QRS. Estos dos efectos pueden producir isquemia aguda de miocardio e in- farto también en ausencia de abuso prolongado de cocaína, anomalías en las arterias coronarias y otros factores de riesgo. Uno de los factores involucrados sería la liberación de NA (noradrenalina), que activa a los receptores beta adrenérgicos- 1 en NSA y miocardio, aumentando la frecuencia cardíaca y fuerza contráctil. Los efectos en vasos periféricos conducen a un aumento de tensión arterial. Todo ello produce un desbalance entre suministro y demanda de O2 que puede provocar IAM y/o efectos tóxicos sobre la conducción (arritmias). También produce hipopotasemia e hipomagnesemia, lo que, por efecto sobre la Na/K ATPasa, puede provocar apoptosis y necrosis miocárdica, taquicardia ventricular y fibrilación auricular.

La estimulación beta adrenérgica conlleva también a la activación de protein quinasa A (PKA), lo que eleva el Ca intra-

celular y la consiguiente fosforilación de las proteínas sustratos del Ca +, incluidos el fosfolambano, el canal de Ca tipo L, el receptor de rianodina, la troponina cardíaca I y la proteína C fijadora de miosina. El aumento de Ca citosólico desencadena la liberación de Ca2+ en la mitocondria y sus consecuencias (ver más adelante).

Un efecto cardiotóxico indirecto de las catecolaminas pue- de derivarse de la producción de aminocromos (producto de la degradación de adrenalina) y 5,6-dihidroxi-1-metilindol. En el corazón, la enzima citocromo c oxidasa se ha asociado con la formación de adrenocromos. Estas sustancias conducen a activación de ciclos redox con el consiguiente aumento de ROS, disminución de GSH y aumento de glutatión oxidado.

Por otra parte, la estimulación de receptores alfa-1 adrenérgicos activa la NADPH-deshidrogenasa, aumentando así los aniones superóxido.

En células endoteliales, la cocaína provoca disminución en la liberación de NO (óxido nítrico) y en el contenido de la

enzima constitutiva NO-sintasa (eNOS), así como un aumento en la producción de endotelina-1 (ET-1). Esta, al estimular al receptor ET-1 tipo A (ETAR), inhibe la producción de prostaciclina y favorece la secreción del factor procoagulante de von Willebrand (27, 28, 29, 30, 31, 32).

Con respecto al daño en mitocondrias, se produciría por cambios en el potencial transmembrana por aumento de la liberación de citocromo c, que lleva a la activación de caspasa 3 (se detecta aumento de la subunidad 20Kd). Este es un paso crucial en la programación de muerte celular por apoptosis (26).

Hay estudios que reflejan el efecto protector en células astrogliales de rata cuando se administra NAC antes de la cocaína. Estaría mediado por aumento de GSH, evitando así la muerte (33).

También está descripta la down regulation en la expresión de genes que codifican para el sistema enzimático antioxidante (26-34).

Otro factor para tener en cuenta es el craving. La vulnerabi- lidad a la recaída surge de un deterioro duradero en el control cognitivo del comportamiento motivado, manifestado en parte por la potenciación sináptica desregulada y la homeostasis del Glu extracelular en la proyección desde la CPF al NAcc.

El consumo crónico de cocaína reduce los niveles basales de Glu extracelular, lo que disminuye el tono de los receptores metabotrópicos de glutamato preisinápticos 2/3 (mGluR), que a su vez regulan la transmisión sináptica glutamatérgica. La NAC induce una restauración duradera del tono glutamatér- gico no sináptico en los mGluR. En ratas, el efecto sobre la disminución de conducta de búsqueda se prolonga hasta 2 semanas luego de la administración de una última dosis de NAC. Se encontraron niveles disminuídos de Glu en región rostral de CCA (Corteza cingulada anterior) (35, 36, 37, 38).

Estudios en humanos

Schulte et al. (39) evaluaron a 24 hombres consumidores de cocaína, quienes completaron una intervención de 25 días con 2400 mg/día de NAC o placebo y entrenamiento de WM (memoria de trabajo), así como dos visitas de laboratorio para evaluar el consumo de cocaína, las ansias y la inhibición (ta- rea Stop Signal). Además, el consumo de cocaína, el deseo y la cognición (tarea de Stroop) se evaluaron mediante EMA (Ecological Momentary Assessment o Evaluación ecológica momentánea) durante el tratamiento. Esta última metodología permite captar datos conductuales en tiempo real, entornos naturalistas y con múltiples medidas repetidas.

Se utilizó la DUDIT (Prueba de Identificación de Trastornos por Uso de Drogas) para medir los problemas con el uso de co- caína. NAC demostró efectividad en la disminución del score de esta medida y la proporción de muestras de orina positivas. Para el uso y el ansia de cocaína, los resultados de los datos de laboratorio fueron generalmente similares a los resultados de la EMA. NAC también mostró algunos efectos sobre el con- trol cognitivo, mejoró la inhibición evaluada con la tarea Stop Signal en el laboratorio y disminuyó el rendimiento clásico de Stroop durante EMA. No hubo efectos significativos del número de sesiones de entrenamiento de WM completadas.

Mardikian et al. (40) realizaron un estudio piloto examinan- do la seguridad y tolerabilidad de 3 dosis de NAC para el tra- tamiento de la dependencia a la cocaína. Veintitrés pacientes dependientes de cocaína voluntarios que buscaban tratamien- to participaron en un ensayo de medicación de 4 semanas y recibieron NAC en dosis de 1200, 2400 o 3600 mg/día. Las tres dosis fueron bien toleradas. En general, las tasas de re- tención parecían favorecer las dosis más altas de NAC (2400 y 3600 mg/día). La mayoría de los sujetos que completaron el estudio (n=16) dejaron de consumir cocaína por completo o redujeron significativamente su consumo durante el trata- miento, con mayor efectividad en dosis más elevadas.

LaRowe et al (41) realizaron un ensayo de fase I cruzado, doble ciego y controlado con placebo, con el fin de determinar la seguridad y efectividad del uso de NAC en 11 individuos

dependientes a cocaína. Seis fueron varones y 7 mujeres, con una edad media de 37.1 años (SD 7.6, rango 23 a 45). Nue- ve eran afroamericanos y el resto caucásicos. Seis fumaban crack, 2 esnifaban polvo y el resto tenían un consumo mixto. Asistieron a una hospitalización de tres días en la que recibie- ron placebo o NAC. Los sujetos fueron cruzados para recibir la condición de medicación opuesta durante una segunda hos- pitalización de tres días, que ocurrió la semana siguiente. En las condiciones de placebo y NAC, solo se observaron efectos secundarios leves, y la cantidad de sujetos que informaron efectos secundarios no difirió. Hubo tendencias a una mayor reducción de los síntomas de abstinencia y ansias dentro de la condición de NAC. No fueron identificadas las dosis utilizadas. El mismo autor (42) realizó un estudio sobre 111 volun- tarios dependientes de cocaína, quienes fueron aleatoriza- dos para recibir dosis diarias de 1200 y 2400 mg de NAC o placebo (50 mg de riboflavina). Las características de la población estudiada fueron las siguientes: 48 caucásicos, 61 afroamericanos y 2 hispanos. Veintiocho eran mujeres. El pro- medio de edad de los participantes fue de 43,2 (DE 9.2). El tiempo de consumo en años fue de un promedio de 13.9 (DE 8.1), con un 72% reportando principalmente fumar cocaína (crack). Treinta y nueve participantes cumplieron los criterios de abuso o dependencia del alcohol, 28 con los criterios de los trastornos del estado de ánimo (inducidos por sustancias o no) y 7 con los criterios de trastornos relacionados con la

ansiedad.

Los participantes fueron seguidos durante 8 semanas (hasta tres visitas semanales). En cada una de estas consultas, se recogieron muestras de orina, junto con autoinformes de con- sumo de cocaína. En principio no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, aunque cuando se estudió el subgrupo de personas que recibieron NAC luego de un perío- do libre de consumo, se demostró la efectividad de la inter- vención. NAC aumentó el tiempo hasta la recaída y redujo el craving, particularmente en aquellos que reciben la dosis más alta. Este patrón de resultados sugiere que la NAC puede ser más eficaz como medicamento para prevenir la recaída que para lograr la abstinencia.

Un estudio determinó la capacidad de mantenimiento con NAC (2400 mg/día) para reducir la prominencia de incentivo de los estímulos de cocaína, medida por una tarea de sesgo atencional, y atenuar la autoadministración de cocaína intra- nasal (0, 30, y 60 mg). Catorce personas que cumplieron con los criterios de abuso o dependencia de la cocaína completa- ron este estudio de diseño cruzado doble ciego. Los efectos de refuerzo de la cocaína se atenuaron significativamente en los participantes que recibieron primero NAC en comparación con los participantes que recibieron primero placebo. Estos resultados sugieren que una reducción en la prominencia de incentivos de los estímulos relacionados con la cocaína du- rante el mantenimiento con NAC puede ir acompañada de reducciones en la autoadministración de la droga (43).

Scmaal et al. (44) investigaron los cambios de Glu en la CCA dorsal (dACC) después de una dosis única de NAC en pa-

cientes dependientes de cocaína y controles normales, utili- zando espectroscopía de RNM. En un estudio abierto, aleato- rizado y cruzado, 8 pacientes dependientes de la cocaína y 14 controles sanos se sometieron a dos sesiones de exploración: un grupo que no recibió el compuesto y el otro después de una sola administración de 2400 mg de NAC. Los niveles de Glu en la dACC fueron significativamente más altos en pacientes dependientes de cocaína en comparación con controles sa- nos. Después de la administración de NAC, los niveles de Glu se redujeron en el grupo dependiente de cocaína, mientras que NAC no tuvo ningún efecto en el resto. Los niveles más altos de Glu se asociaron con una mayor impulsividad y fueron predictivos de una mayor reducción de Glu inducida por NAC. Estos hallazgos indican que la NAC puede normalizar los nive- les elevados de Glu en pacientes dependientes de la cocaína.

Estudios en ratas

Un estudio en ratas determinó si la NAC crónica adminis- trada durante el entrenamiento de extinción diario o la abs- tinencia diaria después de la autoadministración de cocaína reduciría la conducta de búsqueda. Las ratas se autoadminis- traron cocaína intravenosa durante sesiones diarias de 2 horas durante 12 días, seguidas de sesiones diarias de extinción o abstinencia. Durante este período, recibieron inyecciones diarias de solución salina o NAC (60 o 100 mg/kg). Posterior- mente, se administraron una señal condicionada, una señal

+ cebado con cocaína y una recaída inducida. La administra- ción crónica de NAC redujo la búsqueda de cocaína: atenuó la respuesta durante las pruebas de reincorporación preparadas con una señal y señal + cocaína después de la extinción y las pruebas de recaída, así como la señal y señal + cocaína después de la abstinencia. La protección contra la recaída por NAC persistió mucho después de que se interrumpió el tratamiento, particularmente cuando la dosis alta se combinó con ensayos de extinción. Es importante, una vez más, el ha- llazgo de que la NAC redujo la búsqueda de cocaína después de que se interrumpió el tratamiento por drogas, evitando las recaídas (45).

Madayag et al. (46), llegaron a la misma conclusión en es- tudios también realizados en ratas. En éstas, el pretratamien- to con NAC evitó los cambios inducidos por la cocaína en el transporte de cistina a través del sistema Xc, el glutamato basal y el glutamato en el NAcc luego de al menos 3 semanas de administrada la droga. Estos hallazgos indican que la NAC modifica selectivamente los comportamientos dependientes de la plasticidad y que la actividad normal del sistema Xc previene los cambios patológicos en el Glu extracelular nece- sarios para la búsqueda compulsiva de drogas.

Los estudios epidemiológicos convergentes muestran que un evento que amenaza la vida aumenta la incidencia del trastorno de estrés postraumático (TEPT), que conlleva una comorbilidad del 30% al 50% con los trastornos por uso de sustancias (SUD). Tal comorbilidad resulta en un mayor uso de drogas y peores resultados del tratamiento. Existe una su-

perposición entre las neuroadaptaciones sinápticas duraderas producidas en el NAcc central por el estrés de restricción agu- da y la autoadministración de cocaína. Debido a estas neuro- adaptaciones coincidentes, García-Keller et al (47) plantearon la hipótesis de que un olor combinado con un estrés de res- tricción agudo restablecería la búsqueda de drogas. Eligieron 2 sustancias de abuso distintas para probar esta hipótesis: el alcohol y la cocaína. Se entrenó a las ratas para que se auto administraran cualquiera de los tóxicos a partir de las 3 se- manas posteriores al emparejamiento del olor con el estresor agudo simulado. Después del entrenamiento de extinción del contexto, el olor emparejado con estrés restableció la bús- queda tanto de alcohol como de cocaína, mientras que un olor no emparejado no tuvo ningún efecto. Se sabe que la NAC restaura las reducciones inducidas por las drogas y el estrés en el transportador de glutamato glial-1 y ha demostra- do ser eficaz para reducir el restablecimiento de la búsqueda de drogas inducido por señales. A partir de estas evidencias, se administró NAC durante 5 días antes de la prueba de re- incorporación, eliminando la capacidad del olor asociado al estrés para aumentar la búsqueda de alcohol y cocaína. La NAC diaria administrada durante o justo después de experi- mentar estrés agudo por restricción impidió la capacidad de los olores asociados al estrés para restablecer la búsqueda de alcohol y cocaína y previno los déficits inducidos por el estrés en la flexibilidad del comportamiento. Estos datos respaldan el uso del tratamiento NAC diario durante o inmediatamente después de experimentar un estrés agudo intenso para evitar una respuesta al estrés condicionado posterior, en particular, las recaídas y los déficits cognitivos inducidos por los estímu- los condicionados por el estrés.

La endotoxina (lipopolisacárido, LPS) es una causa bien co-

nocida de daño hepático, y la exposición a dosis no dañinas de LPS aumenta la toxicidad de ciertas hepatotoxinas. La ex- posición a dosis no dañinas de LPS aumenta drásticamente la hepatotoxicidad mediada por cocaína (CMH). A partir de estas premisas se llevó a cabo un estudio para investigar si el pretratamiento con NAC, inhibe la potenciación de CMH con LPS. Durante 5 días consecutivos, se les administró dia- riamente a ratones macho CF-1, NAC oral (200 mg/kg) o so- lución salina estéril, seguido una hora más tarde de cocaína (20 mg/kg) o solución salina estéril. Cuatro horas después del último tratamiento con cocaína o solución salina, se adminis- tró a los ratones esta última o LPS. Para los grupos de cocaína sola y cocaína y LPS, el pretratamiento con NAC disminuyó significativamente las actividades de la alanina aminotransfe- rasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) séricas con ausencia de lesiones hepáticas necróticas, lo que indica una reducción de la lesión hepática. Además, en todos los grupos pretratados con NAC, la concentración hepática de GSH au- mentó significativamente, al igual que las actividades de glu- tatión peroxidasa (GPx) y catalasa hepática y sanguínea. En conclusión, los resultados demuestran que el pretratamiento con NAC ejerció un efecto protector contra la potenciación con LPS de CMH (48).

Ducret et al. 2015 (49) investigaron las características dis- tintivas de la adicción que fueron influenciadas por el trata- miento crónico con NAC en ratas que recibieron un acceso prolongado a la cocaína: escalada, motivación, abstinencia autoimpuesta ante el castigo o propensión a la recaída. Para esto, a 60 ratas Sprague Dawley se les dio acceso a sesiones de autoadministración (SA) de 1 hora (acceso corto) o 6 horas (acceso largo [LgA]) hasta que las ratas LgA mostraron una escalada sólida. Luego, recibieron tratamiento diario con solu- ción salina o NAC (60 mg/kg, intraperitoneal) y se sometieron a sesiones consecutivas en las que las presiones de palanca se castigaron con descargas eléctricas leves y progresivas en las patas.

NAC aumentó la sensibilidad al castigo solo en ratas LgA, promoviendo así la abstinencia. Después del cese del castigo, las ratas LgA tratadas con NAC no lograron recuperar completamente sus niveles de consumo de cocaína previos al castigo y reanudaron la cocaína SA a una tasa más baja que las ratas LgA tratadas con acceso corto y solución salina. Sin embargo, NAC no alteró ni la escalada de SA ni la motivación de la cocaína. A nivel neurobiológico, la NAC revirtió las disminuciones inducidas por la cocaína en el transportador de glutamato tipo 1 observadas tanto en el NAcc como en el cuerpo estriado dorsolateral. NAC también aumentó la expresión de Zif268 o EGR-1 (Early growth response protein 1, un regulador de la transcripción que participa en la neuroplasticidad y memoria) en el NAcc y el cuerpo estriado dorsolateral de ratas LgA. Los resultados indican que la NAC contribuye a la restauración del control sobre la cocaína SA después de las consecuencias adversas, un efecto asociado con los mecanismos de plasticidad en el estriado ventral y dorsolateral.

Discusión

Desgraciadamente, el consumo de sustancias de abuso es cada vez más frecuente, representando un elevado coste en salud pública, tanto por factores directos como indirectos. Es corriente ver en nuestra práctica clínica el terrible impacto que se produce en los pacientes y su entorno.

Al ser un fenómeno muy complejo, queda en claro que el abordaje de las adicciones no puede ser simple. Por lo tanto, resulta indispensable continuar buscando herramientas para mejorar la efectividad en los tratamientos y que abarquen las distintas facetas (enfoque biopsicosocial).

Si bien hasta el día de la fecha no hay fármacos aprobados para la adicción a cocaína, la NAC resulta prometedora al respecto.

A la espera de más estudios y de mejor calidad, los realizados a la fecha tanto en ratas como en humanos, in vivo e in vitro, resaltan varios aspectos interesantes.

Se mostraron efectos beneficiosos para el craving, los trastornos cognitivos, la toxicidad hepática, cardiológica, pulmonar, endotelial y en SNC, con un perfil de efectos adversos muy favorable.

Por los datos actuales se puede inferir que sería efectiva para prevenir recaídas, pero no para lograr abstinencia, por lo que se aconseja administrarla luego de un período de priva- ción de cocaína.

También se concluye que, a mayor dosis, mayor efectividad, recomendándose en adultos de 2400 a 3200 mg/día.

Es esperanzador el estudio de García-Keller sobre su pro- bable uso en TEPT, comorbilidad muy frecuente en pacientes adictos, al igual que en juego patológico, auto injurias, tras- tornos de ansiedad y humor como se describe ampliamente en bibliografía publicada.

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