Matías García, Analía Leva Eficacia del tratamiento farmacológico del delirium tremens

 Resumen   

El delirium tremens es un síndrome clínico que ocurre aproximadamente en el 3 al 5 % de los pacientes que interrumpen de manera abrupta el consumo crónico de alcohol. Consiste en una combinación de síntomas graves de abstinencia de alcohol y síntomas de delirio, agitación y alucinaciones. Se asocia con una mortalidad anticipada sin el tratamiento adecuado.

Esta patología suele desarrollarse de 48 a 72 horas después del cese del consumo excesivo de alcohol. Para su tratamiento, se recomienda el uso de benzodiacepinas. El diazepam y el lorazepam son las preferidas dependiendo del paciente. En los casos refractarios a benzodiacepinas, se pueden usar barbitúricos, anticonvulsivos y otros medicamentos.

Las benzodiacepinas son los únicos fármacos que demostraron ser eficaces a través de ensayos clínicos aleatorizados, a do- ble ciego y controlados por placebo para tratar el delirium tremens. No obstante, al momento de elegir una benzodiacepina en particular, se deben tener en cuenta ciertas características farmacocinéticas de la droga que se utilizará y, sobre todo, hay que tener en cuenta el contexto clínico en el cual se encuentra el paciente.

 Palabras clave

Delirium tremens – Abstinencia – Alcohol – Tratamiento – Bezodiazepinas.

M García, A Leva. “Eficacia del tratamiento farmacológico del delirium tremens”. Psicofarmacología 2021;126:15-19. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

Introducción

El delirium tremens (DT) es una forma grave de abstinencia de alcohol que ocurre, aproximadamente, en el 3 % al 5 % de los pacientes durante el período de abstinencia. (20). Se presenta como una combinación de síntomas graves de abs- tinencia de alcohol y síntomas de delirio con agitación y alu- cinaciones. La importancia de la correcta identificación del delirium tremens radica en que se asocia a una mortalidad an- ticipada de hasta el 37 % sin el tratamiento adecuado. Es cru-

cial identificar signos tempranos de abstinencia grave porque su desencadenamiento puede llegar a ser fatal (20, 15, 16).

Esta patología suele desarrollarse en 48-72 horas después del cese del consumo excesivo de alcohol. Para su tratamien- to, se recomienda el uso de benzodiacepinas. El diazepam y el lorazepam son las preferidas dependiendo del paciente. En los casos refractarios a benzodiacepinas, se pueden usar bar- bitúricos, anticonvulsivos y otros medicamentos (6).

Prevalencia

Se estima que 76,3 millones de personas en todo el mundo tienen trastornos por consumo de alcohol (AUD, por su sigla en inglés). Según un informe publicado por la Organización Mundial de la Salud, en 2016 murieron más de 3 millones de personas a consecuencia del consumo de alcohol, lo que representa el 5% de la carga mundial de morbilidad (23). A su vez, el 42 % de los pacientes ingresados en hospitales generales y un tercio de los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI) tienen AUD (19).

El síndrome de abstinencia alcohólica (AWS, por sus siglas en inglés) es una afección conocida que ocurre después del cese abrupto intencional o involuntario del consumo excesivo/ constante de alcohol, y ocurre, aproximadamente, en el 8 % de los pacientes hospitalizados con AUD. Un AWS complica- do incluye convulsiones epilépticas o delirium tremens, cuya aparición puede ser tan elevada como el 15 % en pacientes con AUD (13, 3). Los pacientes delirantes muestran altas tasas de comorbilidad y, además, su tasa de mortalidad es comparable a la de los pacientes que tienen enfermedades malignas graves. Sin embargo, con la detección temprana y el tratamiento adecuado, la mortalidad esperada está en el intervalo del 1 % o menos (12).

Fisiopatología

El consumo prolongado de alcohol conduce al desarrollo de tolerancia y dependencia física, que puede resultar en cam- bios funcionales compensatorios por la regulación negativa de los receptores GABA-A y el aumento de la expresión de los receptores NMDA sumado a la mayor producción de glutama- to para mantener la homeostasis del transmisor del sistema nervioso central (SNC) (4).

El cese abrupto del consumo crónico de alcohol desenmas- cara estos cambios con una excitación del SNC mediada por glutamato, lo que resulta en una hiperactividad autonómica y complicaciones neuropsiquiátricas, como el delirio y las con- vulsiones (14). La zona de activación de estas convulsiones es distinta de la que se cree que es responsable de las con- vulsiones en el contexto de la epilepsia, y esto puede explicar por qué la actividad epileptiforme rara vez se observa en el EEG después de las convulsiones por abstinencia de alcohol. Como la regulación positiva de los receptores de NMDA y la inhibición reducida del receptor GABA-A explican en gran me- dida los síntomas clínicos, el enfoque terapéutico de AWS se dirige, principalmente, a estos mecanismos. La dopamina es otro neurotransmisor involucrado en los estados de abstinen- cia del alcohol. Durante el consumo de alcohol, el aumento de la dopamina influye positivamente en el sistema de recom- pensas, por lo que se mantiene el abuso. En la abstinencia, el aumento de los niveles de dopamina contribuye con las mani- festaciones clínicas de hiperactividad y con la producción de alucinaciones autonómicas (18). Además, los polimorfismos en el gen del receptor 2 de dopamina parecen influir no solo

en la AUD, sino también en la manifestación clínica de los síntomas de abstinencia del alcohol (7). Por último, el au- mento de glutamato y norepinefrina también puede causar el alargamiento del intervalo QT, lo que incrementa el riesgo de muerte súbita en los pacientes (10).

Objetivo

El objetivo de la presente revisión no sistemática es evaluar la eficacia del tratamiento del delirium tremens.

Materiales y método

Para evaluar la eficacia del tratamiento farmacológico para pacientes con delirium tremens, se realizó una búsqueda bi- bliográfica en PubMed. Los términos de búsqueda incluidos, con variantes en inglés, fueron delirium tremens, tratamiento farmacológico, abstinencia severa, drogas aprobadas, trata- miento de abstinencia y sus combinaciones. Se tomaron en cuenta aquellos artículos que desarrollaban la eficacia en el tratamiento farmacológico para el delirium tremens (DT). Se seleccionaron revisiones sistemáticas, estudios clínicos ran- domizados y opiniones de expertos. La búsqueda, con todas sus variantes, arrojó un amplio resultado. Se seleccionaron los que respondían a los objetivos de la presente revisión, toman- do en cuenta artículos que respondían al objetivo principal.

Resultados

El objetivo general del tratamiento de la abstinencia de al- cohol es prevenir la progresión de los síntomas menores de la abstinencia a niveles de mayor gravedad y también concienti- zar al paciente para que realice un tratamiento a largo plazo. En contraste con esto, ante un cuadro de delirium tremens en el que se presentan síntomas de abstinencia graves, el tratamiento se centra en los síntomas de agitación y delirio, asistiendo, a su vez, las comorbilidades médicas subyacentes. El DT debe ser manejado como emergencia médica e, ideal- mente, administrado en un medio hospitalario o en la UCI.

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas (BZD) se reconocen actualmente como tratamiento de primera línea para DT. Su efectividad para re- ducir significativamente el riesgo de convulsiones recurrentes relacionadas con la abstinencia del alcohol, en comparación con el placebo, ha sido demostrada hace muchos años.

En una revisión realizada por Schaefer y cols. (21) de 64 estudios (n = 4309), en los que se compararon las benzodia- cepinas contra placebo, contra otros medicamentos (incluidos los anticonvulsivos) y hasta benzodiacepinas entre sí, estos concluyeron que, a diferencia del placebo, las BZD resultaron eficaces para prevenir las convulsiones de abstinencia y arro- jaron datos estadísticamente significativos (RR: 0,16; IC 95 %: 0,04-0,69). Todos los demás casos arrojaron resultados de eficacia y seguridad que no alcanzaron un nivel significativo estadístico.

D’Onofrio y colaboradores (5), en un estudio aleatorizado, doble ciego (n = 186), compararon pacientes que recibieron 2 mg de lorazepam en 2 ml de solución salina normal o 4 ml de solución salina normal por vía intravenosa contra pacientes que recibieron placebo para comparar la prevención de con- vulsiones recurrentes entre ambos grupos. La muestra estaba compuesta por pacientes con abuso crónico de alcohol, que tenían al menos 21 años y que habían acudido a los servicios de urgencias de hospitales de Boston después de un ataque generalizado. Como resultado, se encontró que un 3 % de los pacientes que recibían lorazepam sufrieron una segunda convulsión, versus un 24 % del grupo placebo (razón de pro- babilidad de convulsión con el uso de placebo: 10,4; IC 95 %: 3,6 a 30,2; P < 0001).

Sin embargo, tal como concluyeron Amato y colaboradores

• junto con Schaefer y colaboradores (21), la evidencia dis- ponible no sugiere que las benzodiacepinas sean claramente superiores a otros medicamentos, con la excepción de una posible ventaja en el control y prevención de las convulsiones en comparación con los no anticonvulsivos y el placebo. Si bien la literatura actual no sugiere que una BZD sea más eficaz que las otras, se toman en cuenta las diferencias en sus propiedades farmacocinéticas a la hora de la elección de una. Muzyk y colaboradores (16) propusieron una serie de recomendaciones para tener en cuenta:

• el inicio rápido para controlar los síntomas de agitación,

• que sean de acción prolongada,

• menor dependencia del metabolismo hepático.

Teniendo en cuenta las recomendaciones anteriores, es el diazepam el que se perfila como la primera elección, dado que cumple con los dos primeros ítems en la mayoría de los casos, salvo en los ancianos o en pacientes con cirrosis o dis- función hepática grave, para los que se prefiere el lorazepam por cumplir con la tercera recomendación.

Fenobarbital

En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, con- trolado con placebo realizado por Rosenson y cols. (19) (n = 101), se evaluó la disminución de ingresos a la unidad de cuidados intensivos (UCI) de pacientes con abstinencia de alcohol aguda. Los participantes fueron asignados al azar para recibir una dosis única de fenobarbital IV (10 mg/kg en 100 ml de solución salina normal) o placebo (100 ml de solución salina normal). A su vez, todos los pacientes fueron colocados en el protocolo institucional de abstinencia de alcohol basado en lorazepam guiado por síntomas. Los resultados del estudio fueron que quienes recibieron fenobarbital tuvieron menos in- gresos en la UCI (8 % frente a 25 %, IC 95 % 4-32). No hubo diferencias en los eventos adversos.

Hjermo y cols. (8) realizaron un estudio retrospectivo en el que se recopilaron datos retrospectivamente de los archivos médicos de pacientes que habían recibido tratamiento para DT (n = 194) en dos departamentos psiquiátricos ubicados en el área general de Copenhague en el período entre 1998- 2006. Habían recibido fenobarbital 53 pacientes, mientras que 88 habían recibido diazepam. Los resultados que se ob- tuvieron fueron que la duración de la patología, la hospita- lización y la mortalidad no se vieron afectadas en ninguna de las dos ramas. Por otro lado, una subpoblación (9 %) en el grupo de diazepam fue resistente al tratamiento, mientras que la depresión respiratoria ocurrió en el 4 % de los pacien- tes tratados con fenobarbital y en el 1 % de los tratados con diazepam.

Propofol

El propofol es un sedante-hipnótico que ejerce sus acciones a través del agonismo de los receptores GABA-A en un sitio de unión diferente al de las benzodiacepinas y reduce la activi- dad glutamatérgica a través del bloqueo de receptores NMDA. Se encontró un estudio de cohorte retrospectivo (n = 15), realizado por Lorentzen y cols. (11), en el que se analiza- ron datos de pacientes con DT internados en UCI entre mayo de 2012 y septiembre de 2013, que recibieron tratamiento con infusión de propofol (4 mg/k/h) durante 48 horas. Los resultados del estudio fueron que 13 pacientes presentaron síntomas de sedación prolongada (lo que alargó la estadía en UCI); 12 de 15 pacientes fueron considerados clínicamen- te libres de síntomas de delirio después de despertarse; 3 pacientes necesitaron tratamiento adicional, de los cuales 2 mostraron síntomas de delirio durante 5 y 6 días, respecti- vamente, mientras que uno se consideró libre de delirio solo

después de otros 11 días.

Agentes anticonvulsivos

Barrons y Roberts (2) realizaron una revisión bibliográfica, a través de una búsqueda en MEDLINE (1966 a junio de 2008) y PubMed (1966 a junio de 2008), con el fin de evaluar la eficacia y la seguridad de la carbamazepina y de la oxcar- bamazepina en el tratamiento del síndrome de abstinencia del alcohol (AWS) para determinar el papel en la terapia de ambos agentes. En los resultados que se obtuvieron en 7 es- tudios (n = 612) se manifestó que la carbamazepina demostró una reducción significativa en las puntuaciones de abstinen- cia de alcohol. Sin embargo, en ensayos comparativos con un agente de benzodiacepina, la capacidad de la carbamazepina para prevenir las convulsiones por abstinencia de alcohol (OR

= 0, 93; IC 95 % = 0, 06-14, 97, P = NS) y delirium tremens

(OR = 1, 25; 95 % CI = 0, 28-5, 64, P = NS) fue incierta

como resultado de una inscripción insuficiente de pacientes. En tres ensayos, la carbamazepina no logró reducir los sínto- mas de abstinencia del alcohol, posiblemente, como resultado de una administración retrasada, una dosis incorrecta o un

tamaño de muestra inadecuado. Con dosis diarias de 800 mg fijadas o reducidas a lo largo de 5 a 9 días, la carbamazepina fue bien tolerada y se administró de manera segura cuando la concentración de alcohol en la sangre disminuyó por debajo de 0,15 %. El papel de la oxcarbamazepina en AWS no está definido debido a los hallazgos inconsistentes en dos ensayos. La carbamazepina demostró una reducción significativa en las puntuaciones de abstinencia de alcohol.

Antipsicóticos

Aunque pueden reducir los síntomas de abstinencia, los antipsicóticos, como el haloperidol, se asocian con una ma- yor mortalidad por arritmia cardíaca debido a la prolongación del intervalo QT. Además, bajan el umbral de convulsión. Es por esto por lo que los agentes antipsicóticos se deben usar con precaución en AWS, particularmente, en su etapa tem- prana (<48 h) cuando el riesgo de ataque cardíaco es alto. Sin embargo, pueden considerarse como un tratamiento com- plementario a las benzodiacepinas en la etapa tardía de la AWS, cuando la agitación, el delirio y las alucinaciones no se controlan solo con BZD (6).

Discusión

El delirium tremens es un síndrome clínico cuya historia se remonta al siglo XIX (14) y se sabe que ocurre en los consu- midores crónicos de alcohol que interrumpen abruptamente su consumo. En este contexto, la relativa escasez de ensayos clínicos que evalúen alternativas terapéuticas para los indivi- duos con DT es inquietante.

A primera vista, las benzodiacepinas (principalmente, el diazepam) son los fármacos con más soporte empírico para el tratamiento de pacientes que padecen de DT. Los estudios que sostienen esta afirmación tienen un tamaño importante, utilizan instrumentos en común y presentan un tiempo de se- guimiento considerable. Sin embargo, el uso de benzodiacepi- nas tiene sus complicaciones. Para empezar, existen algunos estudios aleatorizados, controlados, que constan en la revisión realizada por Muzyk y colaboradores (16), que informan que el diazepam utilizado en forma de dosis de carga produce una rápida y significativa reducción de los síntomas de abstinen- cia en pacientes que presentan AWS, incluyendo pacientes con DT. En sentido contrario, en las publicaciones de la Ad- ministración de Servicios de Salud Mental y Abuso (SAMHSA) se afirma que este método de dosis de carga puede causar sobresedación y depresión respiratoria, especialmente, en los ancianos y en los pacientes con disfunción hepática. En los artículos analizados no se incluyeron pacientes ancianos tra- tados con carga de diazepam. Solo en un estudio sobre la far- macocinética de la dosis de carga del diazepam se encontró que únicamente el aumento de la edad se correlacionaba con

la sobresedación y con la depresión respiratoria (por un au- mento de la vida media de eliminación), no así la disfunción hepática.

En cuanto a la mayoría de los estudios que examinaron la oxcarbamazepina y la carbamazepina, estos se realizaron en contexto hospitalario, pero carecen de datos importantes, como la documentación de la gravedad inicial de AWS, los episodios de abstinencia previos o el historial de convulsio- nes y DT (estos datos solo se describieron en tres ensayos). Por otra parte, con la excepción de un estudio (17), todos los ensayos excluyeron factores de confusión, como el abuso de sustancias múltiples, lesiones en la cabeza, enfermedades neurológicas y el uso previo de medicamentos que podrían interferir con los síntomas de abstinencia.

Además, en este trabajo, se analizó el uso de propofol en el tratamiento del DT refractario y se encontró que la eviden- cia se basa, principalmente, en los casos. Por lo tanto, no se han establecido recomendaciones en cuanto a la dosis o a la duración. Como el propofol tiene un inicio rápido y una vida media corta, es valorable y permite una recuperación corta después de una perfusión prolongada. Sin embargo, el uso de este psicofármaco requiere la admisión en la UCI para la ventilación y el control concomitante, debido a sus efectos duales sobre los receptores de GABA-A y NMDA. El propofol brinda una alternativa razonable en casos de DT resistentes a las BZD, en los que también se sugieren barbitúricos, pero el número de estudios prospectivos sobre el uso de este tipo de fármacos es limitado. Existen varias limitaciones en el estudio llevado a cabo por Lorentzen y colaboradores (11), ya que no fue un ensayo aleatorizado y, además, no todos los pacientes fueron tratados de acuerdo con la guía aprobada para el uso de propofol en el entorno de la UCI; por lo tanto, posible- mente, se vio afectada la sedación prolongada posterior a la infusión y la permanencia en la unidad intensiva. A su vez, ya por ser un estudio retrospectivo, implicó el riesgo de sesgo de información y selección.

Conclusión

Las benzodiacepinas son los únicos fármacos que demos- traron ser eficaces a través de ensayos clínicos randomizados, a doble ciego y controlados por placebo para tratar el delirium tremens. No obstante, al momento de elegir una benzodiace- pina en particular, se deben tener en cuenta ciertas caracte- rísticas farmacocinéticas de la droga que se utilizará y, sobre todo, hay que tener en cuenta el contexto clínico en el cual el paciente se encuentra.

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