El espectro bipolar: críticas desde nuevas perspectivas diagnósticas

Resumen

El diagnóstico de enfermedad bipolar continúa extendiéndose en las últimas décadas. Los aportes de Akiskal en los Estados Unidos y los de Angst y Marneros en Europa, contribuyen a la ampliación diagnóstica. No hay suficientes pruebas hasta el momento actual para sostener el diagnóstico de un “espectro bipolar” con todas sus variantes clínicas, que generan una base de diagnóstico muy amplia con la posible indicación de polifarmacia de estabilizadores del humor y antipsicóticos atípicos. Las investigaciones de Akiskal et al., requieren mayor rigurosidad y la reducción de los subtipos bipolares al menos hasta que la investigación básica y clínica los confirme. El sistema RdoC brinda un marco riguroso y novedosos, pero complejo que con- sidera una traslación desde las ciencias básica a la práctica clínica si bien no se encuentran del todo sistematizados para la enfermedad bipolar. En el presente trabajo se realiza una breve introducción histórica de la enfermedad bipolar, se pasa revista al concepto de espectro bipolar y se concluyen con criterios experimentales modernos del RDoC con el objetivo de lograr un diagnóstico más riguroso y los procesos que los sustentan.

  Palabras clave   

Espectro bipolar – Desorden bipolar – Diagnóstico.

Cohen Diego. “El espectro bipolar: críticas desde nuevas perspectivas diagnósticas”. Psicofarmacología 2022;128:4-13. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

Introducción

El trastorno bipolar (BP) es una psicopatología severa y cró- nica, es por lo tanto esperable que el especialista logré iden- tificarlo con la mayor precisión posible para evitar tratamien- tos inefectivos o poco probados que empeoren al paciente o faciliten la fatalidad de las conductas suicidas. El marco del concepto de BP, se ha ampliado considerablemente en los últimos años bajo el concepto de “espectro bipolar” debido a los aportes provenientes de EE.UU. principalmente repre- sentados por H. Akiskal y J. Angst provenientes de Europa (1, 2, 3).

Este trabajo tiene como objetivo efectuar una serie de crí- ticas a una condición que no encuentra todavía el diagnóstico correcto y la adecuada ubicación nosológica ampliando en mi opinión el BP sin pruebas concluyentes.

Observamos en esta época que algunos pacientes se auto diagnostican como BP en base a publicaciones o propagan- das, lanzadas por la industria del marketing farmacológico con poca consideración hacia otros diagnósticos (cabe señalar que solamente Nueva Zelanda y EE.UU., permiten avisos acerca de fármacos de prescripción con la precaución que si tiene dudas consulte con su médico).

El concepto de espectro bipolar ha sido uno de los pilares que ha contribuido a ampliar en forma notable los diagnósti- cos en psiquiatría, de acuerdo con Paris (4, 5) es una de las modas más problemáticas de la psiquiatría contemporánea y ha llevado al mismo investigador canadiense a considerar un “imperialismo bipolar” (5).

En mi opinión la discusión del espectro bipolar parece más bien un confuso entramado nosológico y fenomenológico de clasificaciones psiquiátricas que genera una especie de DSM parcelado de los trastornos afectivos. Por otro lado, impresio- na una competencia académica entre distintas escuelas para ver cuál de ellas tiene la razón. Se genera una Babel termino- lógica sin aparentes consecuencias prácticas para el abordaje. Iré desglosando esta importante cuestión desde los compo- nentes histórico-fenomenológicos hasta los neurobiológicos.

El objetivo principal de este trabajo es proponer una nosología más simple y por lo tanto un tratamiento futuro más efectivo. Se basan en dos pilares: 1) el reciente esfuerzo del Instituto de mental (NIMH por sus siglas en inglés) de los EE.UU. de incluir la psicopatología en dominios (RDoC) y 2) el concepto de enfoque transdiagnóstico empleado principal- mente en depresión. El valor de este último concepto es que diferentes desordenes pueden responder al mismo tratamien- to tanto 1 como 2 se relacionan ya que como veremos más adelante, el RDoC permite estudiar e investigar los cuadros psicopatológicos utilizando dimensiones en base a dominios y unidades de análisis que ven desde los genes hasta los neu- rocircuitos, con el entorno sobre abarcando todo el sistema.

Primero pasaré revista al concepto de espectro bipolar, pa- sando primero por la historia y la fenomenología para luego especificar que se entiende por dicho concepto y si es necesa- rio continuar usándolo, finalmente especificaré el diagnóstico diferencial con los trastornos de la personalidad (en especial el trastorno límite de la personalidad ya que la frecuente ines- tabilidad afectiva e impulsividad, se confunde con formas de bipolaridad en especial esta última como un componente de la fase maníaca), si bien en la época que vivimos de la comor- bilidad ambos diagnósticos pueden coexistir en un porcentaje bajo de casos como veremos más adelante. Algo similar ocurre en medicina general, la diabetes puede generar retinopatía pero no es una condición inexorable.

Historia y fenomenología

El concepto de trastorno de la bipolar tiene tres orígenes

(6). El primero, proviene de las observaciones de Arataeus de Cappadocia un médico prestigioso que vivió en Alejandría en el siglo I AC. Aretaeus describió interesantes observaciones de estados psicopatológicos, entre ellos la esquizofrenia, la melancolía y la manía. De acuerdo con la cita de Marneros, Arateus escribió que la melancolía es el inicio y parte de la manía. En otro capítulo puede leerse que la melancolía cede luego de un tiempo para dar lugar a la manía, añadió que, si el cerebro está afectado, la melancolía se incrementa y se transforma en manía.

En el año 1851 renace el segundo período de la enfermedad bipolar, mediante un representante de la escuela francesa: JP Falret que define “la locura circular”, tres años después su oponente J. Bailarger define la locura a “doble forma”, am- bos conceptos se encuentran muy cercanos a la definición de desorden bipolar.

En Alemania hacia 1863, el enfoque nosológico alemán gana momento con los trabajos de Kahlbaum, los conceptos francófonos también logran aceptación en USA e Inglaterra.

El gran sistematizador de la psiquiatría del siglo XIX, E. Kraepelin une la melancolía y la locura a doble forma en un solo concepto el de psicosis maníaco-depresiva (PMD), es- pecialmente en la sexta edición de su tratado de psiquiatría (citado por Marneros). Las resistencias no tardaron en apa- recer hacia los trabajos de Kraepelin en la misma Alemania, la oposición más importante provino de la escuela de los tres Karl: Wernicke-Leonhard y Kleist. La concepción de Kraepelin acerca del curso clínico y la evolución de la PMD resultaba clara y aceptable, no fue el caso con la escuela de Wernicke que distinguió entre psicosis fásicas puras y psicosis fásicas polimorfas, en el primer grupo incluyeron la melancolía pura, la manía pura, la depresión pura y la euforia. La psicosis ci- cloide y la enfermedad maníaco-depresiva pertenecían a las psicosis fásicas polimorfas, estos conceptos no prosperaron demasiado y la mayor parte de los clínicos aceptaron la noción de Kraepelin, no obstante la posiblemente acertada distinción de Leonhard entre depresión monopolar y enfermedad bipolar pero permaneció limitada a un grupo de psiquiatras.

Otros aportes de Kraepelin parecen importantes aun hoy, consideró que los pacientes se podían mantener normales lue- go de los episodios (o al menos casi normales); precisamente Kraepelin fue el primer psiquiatra en sugerir la existencia de un espectro bipolar que iba de una dimensión de disturbio del humor en el rango de una enfermedad psicótica a varian- tes casi normales. La psiquiatría actual ha retomado parte de estas ideas, pero a mi criterio sin las pruebas suficientes (4, 6, 7). El legado kraepeliniano quedó plasmado en sucesivas ediciones del DSM.

La década del sesenta, fue un buen año para la investiga- ción del desorden bipolar, los investigadores Angst y Perris confirmaron las investigaciones de Kahlbaum y de la escuela de Wernicke acerca de la escisión entre enfermedad unipolar y bipolar (5, 8).

Otros surgimientos importantes para la extensión de los desórdenes afectivos fueron los conceptos de ciclotimia y dis- timia especialmente luego de los trabajos de Akiskal (3).

El término ciclotimia proviene de los trabajos de Kahlbaum y Hecker en 1877 y 1898, mientras que el de distimia provie- ne de las investigaciones de Flemming en Alemania en 1844 (5), la distimia por así decirlo representa la forma “muda” de la depresión, pero con síntomas crónicos o intermitentes, tal vez la ciclotimia represente la forma silente de la enfermedad de la manía menos severa que las formas cíclicas. El paradig- ma del espectro bipolar parte de la base de esta noción poco clara de los límites de las enfermedades afectivas cíclicas, la ciclotimia, el temperamento ciclotímico o las distimias suba- fectivas creando confusión en el clínico ya que los tratamien- tos en todas las condiciones se basan en la prescripción de estabilizadores del humor, antipsicóticos atípicos o antidepre- sivos en forma cautelosa por el riesgo de viraje a la manía.

Si bien la nosología es una disciplina útil, en el contexto actual genera como “efecto secundario” excesiva comorbilidad (1).

Akiskal y la evolución del espectro bipolar

Akiskal et al. (3), consideran varias formas de espectro bi- polar, a las presentaciones clásicas agrega, variantes interme- dias en base a formas menos graves, por tanto, ya en 1979 propone 8 formas de BP (un verdadero espectro) tomando como base la descripción de casos clínicos, mediante la au- sencia de estudios controlados, las formas que describe son las siguientes:

Bipolar tipo I: manía completa, con episodios de depresión descriptos en un caso clínico. Pueden agregarse episodios de- presivos de distinta naturaleza. En mi opinión resulta poco frecuente, no está contemplada en la clasificación DMS, la clasificación ICD-10 considera la manía o hipomanía sin estados depresivos, como episodios individuales, pero si se detec- ta al menos un episodio depresivo pasaría a ser un desorden bipolar (14).

Bipolar I I/2: depresión con hipomanía prolongada. Muy si- milar a la ciclotimia actual.

Bipolar tipo II: depresión con episodios de hipomanía. Por lo general no requieren internación, de acuerdo con Akiskal la hipo- manía puede pasar por un rasgo de personalidad y diagnosticarse inadvertidamente como un trastorno del “espectro bipolar”.

Bipolar tipo II 1/2: depresión ciclotímica, los pacientes con ciclotimia pueden tener episodios de excitación (a mi criterio de validez inespecífica), si se agregan episodios depresivos el criterio de desorden bipolar puede ser completamente perdi- do, de acuerdo con Akiskal, aquí agrega que estos pacientes pueden tener rasgos caracterológicos de un desorden de la personalidad, especialmente el cluster B como rasgo de carácter. Actualmente estos pacientes serían considerados limítrofes, un diagnóstico muy diferente al de enfermedad bipolar y con un tratamiento basado fundamentalmente en la psicoterapia. El tratamiento farmacológico si bien a menudo prescrito resulta coadyuvante (9, 10, 11).

Bipolar III: hipomanía inducida por antidepresivos. Corresponde como su nombre lo dice al switch hipomaníaco/maníaco de los antidepresivos, de acuerdo con Akiskal estos pacientes tendrían una caracterología ciclotímica de base. Estos pacientes suelen tener una historia familiar de enfermedad bipolar, en mi opinión difícil de captar si no se la estudia sistemáticamente; no se logra entrevistar a los familiares o existe una historia de internación psiquiátrica en algunos de ellos. Para Akiskal, estos pacientes pueden representar variantes fenotípicas dentro del espectro bipolar “representando formas menos penetrantes de un genotipo bipolar tipo II” [traducción propia]. Bipolar III 1/2: bipolaridad enmascarada o desenmascarada por abuso de estimulantes, en esta variedad puede ser pertinente el cuadro clínico de trastorno del humor inducido por sustancias, en el cual las drogas serían el factor primario y la enfermedad bipolar una consecuencia (1), sin llegar a ser un trastorno bipolar puro. Nuevamente en estos casos el trata- miento sería diferente y no resulta claro que los pacientes bipolares inducidos por sustancias se beneficien del tratamiento con litio, antipsicóticos o estabilizadores del humor antes que el tratamiento conductual de la adicción, en algunos casos es

posible la comorbilidad y el tratamiento podría cambiar.

Bipolar IV: depresión hipertímica. Para estos pacientes, Akiskal propone depresión que ocurre tardíamente en la vida y se encuentra precedida de rasgos de un temperamento hipertímico.

Los pacientes son típicamente hombres en alrededor de 50 años, se trataría de pacientes muy ambiciosos, con logros en la vida, características interpersonales extrovertidas que los ayudaron a avanzar exitosamente, el paciente es luego referido por permanecer en depresión “por al menos tres años”.

La conclusión central de este artículo seminal de Akiskal et al. es que muchos pacientes pseudounipolares depresivos y que muchas depresiones unipolares descriptas en el DSM- IV (12) correspondería a un espectro bipolar. Akiskal cita un trabajo del NIMH (Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos), que parece demostrar que la mayoría de los familiares de probandos que padecen enfermedad bipolar pa- decen episodios depresivos (13). La principal preocupación de los autores (legítima, por cierto) es que algunos de estos pacientes no reciban un tratamiento antidepresivo sin la protección concomitante de estabilizadores del humor.

El aspecto objetable de este trabajo es ampliar excesiva- mente el desorden bipolar sin la adecuada metodología (al menos en el trabajo citado) para fundamentarlo, basado principalmente en la descripción de casos clínicos. En breve la noción de Akiskal de la existencia de un estado bipolar leve (soft bipolar spectrum), se basa, en mi opinión en considerar a los pacientes con depresiones como pseudounipolares, sí el clínico recaba suficiente información, resulta aparente que todo estado de excitación, irritabilidad o impulsividad pasaría a constituir episodios hipomaníacos o bien ciclotimias. Los datos presentan dudas ya que las entrevistas a familiares no siempre pueden ser precisas completando una escala, sin la existencia de endofenotipos, por lo tanto, Akiskal et al. aumentan artificialmente la prevalencia de la enfermedad bipolar del 1 % en la población general al 5 % en primera instancia, un porcentaje que impresiona elevado.

Considera sin los datos confirmados que la escasa literatura acerca de la BP tipo II con presentación “atípica” se debe a que estos pacientes no son captados mediante las entrevistas clínicas o los esfuerzos de investigación, sin tener en cuenta que no toda presentación con excitación, activación sexual, verborragia o irritabilidad constituye una expresión maníaca o hipomaníaca, superimpuesta en un estado depresivo (estado mixto).

Por otra parte el autor considera un error conceptual a mi criterio fundamental: da a entender que si en la entrevista diagnóstica para los desórdenes del eje afectivo se omite el ítem humor podrían emerger la mayoría de las características cognitivas y conductuales de la hipomanía, con un criterio un tanto arbitrario, desarticulando el orden de la entrevista, si la pregunta acerca del humor elevado o expansible se hace al final, emergería el diagnóstico de hipomanía y ya no se trataría de pacientes depresivos unipolares. La cuestión del espectro bipolar deja de lado (siguiendo algunos trabajos de Akiskal al respecto) la enfermedad depresiva como reacción, adaptación e interacción gen-ambiente (15).

El homólogo europeo de Akiskal es el psiquiatra suizo Jules Angst (2), la primera cuestión planteada por Angst, resulta similar a la postura de Akiskal: ¿qué proporción de pacientes diagnosticados como depresión mayor tienen en realidad formas bipolares de enfermedad? La respuesta es que la mitad de ellos tendrían BP, una proporción que también impresiona elevada. Estos conceptos dimensionales provienen de una psiquiatría del siglo XIX, en 1921 Kretschmer y en 1922 Bleuler, proponen el continuo temperamento ciclotímico, psicopatía cicloide y desorden maníaco-depresivo (2), sería injusto criticarlos, ya que la base de la clasificación era la observación longitudinal y transversal, pero resulta obsoleto sostenerlo contemporáneamente luego de los avances de la neurociencia en este caso aplicada a la psicopatología.

Angst emplea el concepto de espectro bipolar actualmente dos sentidos:

1. Un componente de severidad que incluye BP de rango psicótico y de nivel no psicótico. Sobre la primera no hace fal- ta abundar ya que resulta similar a la clasificación DSM-5 de BP con síntomas psicóticos congruente o incongruentes con el humor. En el nivel no psicótico, Angst incluye: la distimia bipolar, las depresiones menores y las depresiones recurren- tes, la ciclotimia, la hipomanía y un conjunto más amplio de este último trastorno que incluye el TLP (ver más adelante) y el temperamento ciclotímico.
2. Un espectro del humor “proporcional” que incluye los componentes de manía y depresión en primer lugar en el nivel de los desórdenes severos del humor: depresión mayor, BP tipo I, tipo II, manía con depresión moderada y manía pura. En el nivel de los desórdenes menores las categorías corres- pondientes de depresión leve, BP menor e hipomanía.

Como puede observarse el concepto y clasificación de Angst es aún más complejo que aquel que presenta Akiskal, ya que incluye más cuadros clínicos, no descritos en la bibliografía citada y con una base empírica cuestionable que incluiría un gran número de pacientes que recibirían en definitiva cuatro grupos de fármacos para el tratamiento de los trastornos afec- tivos con el cuidado por observación del switch maníaco de los antidepresivos, en el caso que el clínico esté tratando una BP subyacente no reconocida.

Otro investigador (el ultimo que citaré en virtud de no ser redundante y agotar al lector) es Ghaemi (16) (Cuadros 1 y 2) quien propone criterios más definidos para el espectro bipolar pero también demasiado amplios y estáticos.

Como veremos más adelante, es necesario llegar a un con- senso del concepto de espectro bipolar a fin de no sobrees- timar la prevalencia, las manifestaciones clínicas, considerar un marco que va más allá de la nosología, para poder ingresar a una clasificación y tratamiento integrada de acuerdo con los criterios modernos.

Un nuevo paradigma: los criterios de investigación de dominio (RDoC)

El NIMH (Instituto Nacional de Salud Mental de los EE.UU. por sus siglas en inglés) se ha concentrado en los últimos años (17), en un modelo que definieron como una matriz para alcan- zar diagnósticos o determinar salud mental denominada crite- rios de diagnósticos de investigación: RDoC (Research Diagnos- tic Criteria, por sus siglas en inglés). Presentaré a continuación un resumen de este interesante sistema todavía en construc- ción y veremos si puede existir algún correlato con el “viejo” sistema explicado aquí en el ejemplo del espectro bipolar.

El RDoC implica un cambio de paradigma en el diagnós- tico y tratamiento de los desórdenes mentales, comenzó a ser estudiado en 2009 por iniciativa del Director del NIMH en esos momentos, Thomas Insel. Hasta el momento actual como vimos en el ejemplo del espectro bipolar, la nosología en psiquiatría es muy amplia e incluye abundante comorbilidad, heterogeneidad en los mecanismos y una suerte de cosifica- ción de los trastornos mentales, estos se encuentran retrasa- dos respecto de una medicina basada en la precisión, este sería uno de los objetivos principales del RDoC aplicado a la psiquiatría, junto con una nueva clasificación de los trastorno mentales en base a dimensiones de las conductas observadas y mediciones neurobiológicas (para más información de este siste- ma, se puede consultar la pagina del NIMH: https://www.nimh. nih.gov/research/research-funded-by-nimh/rdoc/about-rdoc.

El RDoC no intenta reemplazar los criterios de diagnóstico oficiales (los modelos CIE y sus versiones al igual que el DSM), el objetivo fundamental es comprender la naturaleza de la salud y enfermedad mental en términos de grados de disfunción de los sistemas de regulación en los sistemas biológicos/psicológicos. El RDoC considera el punto de vista traslacional, es decir que se puede aplicar desde los descubrimientos en ciencias básicas hacia las manifestaciones clínicas de determinada enfermedad mental considerando varios niveles de análisis.

Procede en dos etapas: 1) un inventario de las funciones conductuales primarias que lleva a cabo el cerebro y espe- cifica los sistemas neuronales que ponen en marcha estas funciones; 2) consideración de la psicopatología en términos de disfunciones (en varias formas y grados) en los sistemas particulares desde un punto de vista integrativo multisistema y de dominios principales de funcionamiento.

Los dominios son seis y se denominan: valencia positiva y negativa; sistemas cognitivos; sistemas para el procesamiento social; sistemas de activación/regulación (tal vez importantes en la manía) y sistemas sensoriomotores. Las dimensiones re- presentan constructos significativos que tendrían validación y revisión. Son los siguientes niveles de análisis: genes; molé- culas; células; circuitos y neurofisiología, estos cuatro prime- ros conforman los sistemas neuronales, le siguen la conducta y las escalas de autoreporte, estos pilares junto con el entorno contribuyen al neurodesarrollo.

Los 7 pilares del RDoC

1. Componente traslacional: como dije anteriormente basa- da en la investigación de las ciencias básicas que sirvan como punto inicial y no final del proceso (en genética, otras áreas de la neurociencia y ciencias de la conducta), que sean elpunto de partida y que los desórdenes pueden verse aplicados en función de estos componentes.
   1. Incorporación de una visión dimensional explícita de la psicopatología en un rango completo de dimensión desde lo normal a lo anormal. La relación entre la severidad de los síntomas y la psicopatología es marcadamente no lineal. La dimensión resulta un punto de inflexión que marca una transición hacia una psicopatología más severa, un área crítica es localizar esos puntos de inflexiónDefinir mediciones confiables y válidas de los componentes psicopatológicos. Desarrollar escalas es una prioridad para el RDoC.
   1. Los tipos de diseño y estrategias de tomas de muestraque debe seguir el RDoC se compara tradicionalmente a una

muestra del DSM o CIE 10 vs. control, en cambio el RDoC rea- liza un procedimiento en dos etapas: a) el investigador debe primero establecer el marco de la muestra, es decir que grupo de pacientes debe ingresar en el estudio, en forma simple puede hacerse en clínicas especializadas, se necesitaría un grupo comparativo control con un amplio rango de criterios de inclusión para llegar a un experimento basado en una situa- ción psicopatológica del mundo real, b) el segundo paso es identificar la variable independiente en el estudio.

• Un componente crucial es que el sistema debe intentar dar una estructura igual, pero en las funciones conductuales y en los circuitos neuronales junto con los elementos que los constituyen, resulta importante que el RDoC sea un modelo integrativo y no solo basado en la conducta o en las neurocien- cias, por lo tanto, el hallazgo de marcadores o endofenotipos es por lo menos una simplificación
  • El RDoC trata de concentrarse en aquellos desarrollos en los cuales existe sólida evidencia, pero que sirva como plata- forma para una nueva investigación en curso
  • El RDoC, no se atiene a definiciones fijas de un deter- minado trastorno, promueve flexibilidad para incorporar diná- micamente avances recientes que surjan de estudios futuros, la advertencia es para descartar constructos que ya han sido superados (¿espectro bipolar?) por nuevas ideas e investiga- ciones, agregar nuevos constructos, una nueva estructura psi- copatológica, puede ser incluida en la matriz, siempre que se provea evidencias de dos criterios fundamentales: validez del constructo y un circuito neuronal que lo sustente. Un com- ponente crítico del RDoC es permitir las investigaciones que implique experimentar sin justificaciones y que busquen va- lidar constructos que no forman parte de la matriz RDoC o modificar de varios grados los constructos existentes.

Los criterios RDoC, no están pensados hasta el momento como un sistema de diagnóstico, se trata de un marco de mayor precisión que la descripción transversal y el estudio longitudinal para encarar una psiquiatría del siglo XXI, que

supere o al menos complemente los sistemas de diagnóstico oficiales, junto con la psiquiatría fenomenológica clásica, los criterios diagnósticos ampliamente utilizados, pueden conti- nuar siendo un buen punto de partida y de referencia. Para aproximarse a este objetivo, el sistema debería deconstruir los diagnósticos corrientes (como el de espectro bipolar o deben identificar los aspectos invariables y centrales del diagnósti- co (por ejemplo, la falta de conciencia de enfermedad en un episodio maníaco de naturaleza psicótica) que atraviesan va- rias de las categorías actuales. El RDoC no incorpora todavía el importante rol del desarrollo, la exposición al entorno o la evolución de la psicopatología longitudinalmente y podría ser la principal crítica, estos podrían ocurrir cuando el sistema tenga algunos años más de evolución, aplicación y una base de datos expandida.

Los dominios se combinan con unidades de análisis que comprende: genes; moléculas; células; circuitos; fisiología; conducta; escalas de autorreporte y paradigmas. De esta ma- nera por ahora compleja y no masivamente accesible, se trata de lograr una medicina de precisión y una integración cere- bro/mente en constante evolución (17). La ventaja que puede ofrecer el sistema es un potente diagnóstico dimensional que no está basado en mediciones unitarias y tenga realmente un perfil de integración (19). Hasta el momento actual, de to- das maneras, el ambicioso proyecto parece difícil de poner en marcha si quisiera aplicarse en gran número de pacientes y el clínico se sigue apoyando en los criterios oficiales están- dar, pero sería un gran paso para simplificar la psicopatología como sería en elespectro bipolar por ejemplo. La combinación de dominios y niveles de análisis daría una aproximación más real a la psicopatología y evitaría la comorbilidad excesiva y la dicotomización (19).

Por otra parte, el diagnóstico de espectro bipolar, no tiene en cuenta que hasta el momento actual, no se ha encontrado una neurobiología especifica que los sustente y que la mayoría de los trastornos psiquiátricos, comparten mecanismos neurobiológicos similares y pueden ser descriptos en térmi- nos dimensionales en base a estas diferencias en los sistemas cerebrales (20). Una de las dificultades que observo con el sistema es la posibilidad de aplicarlo a la psiquiatría clínica, debido a la gran cantidad de conceptos y mediciones que se deben incorporar. A pesar de ser creado en 2010 el RDoC no ha entrado completamente en nuestra idiosincrasia y resulta difícil mantenerlo como sistema de investigación y diagnóstico al menos sin un considerable presupuesto y un entrenamiento que comience en los primeros años de la especialidad (20).

El trastorno bipolar a la luz del RDoC y el enfoque transdiag- nóstico

Los trastornos afectivos, surgen por alteración de 3 domi- nios principales, si aplicamos el reciente modelo propuesto por el Research Domain Criteria (RDoC) En la BP interesan tres variables y sus respectivos sistemas:

1. Regulación del estrés.
2. Recompensa.
3. Mentalización o cognición social (corresponde al dominio del sistema de procesos sociales, que incluye varios subdominios y niveles de análisis que se pueden consultar en la página web mencionada del NIMH).

Hay un círculo vicioso caracterizado por fallas en la mentali- zación y sensibilidad a la recompensa. Estos procesos afectan las fases de maduración entre la adolescencia y adultez joven, el sentido de agencia (sentirse dueño de las propias acciones y decisiones) y autonomía que justamente comienza a surgir durante la adolescencia se apoya en la correcta regulación del estrés, los sistemas de recompensa y mentalización.

Nivel molecular y de circuitos

Luyten et al. (21) sugieren la existencia de tres sistemas conductuales que evolucionaron con el fin de adaptarse a las condiciones cambiantes y la complejidad de las relaciones in- terpersonales: 1) un sistema que involucra el distrés luego de una amenaza de separación respecto de la figura de apego (sis- tema de estrés/amenaza); 2) un sistema que genera recompen- sa asociada con factores positivos provenientes del ambiente que incluye la generación de relaciones interpersonales como

Tabla 1

Criterios de diagnóstico de Dominio (octubre 2012)

Dominio de valencia negativa	Dominio de valencia positiva	Sistemas cognitivos	Sistemas para procesos sociales	Activación/Sistemas de modulación
Amenaza aguda (miedo)	Motivación para el acercamiento	Atención	Afiliación y apego	Activación
Amenaza potencial (ansiedad)	Respuesta inicial a la recompensa	Percepción	Comunicación social	Ritmos biológicos
Amenaza sostenida	Respuesta sostenida a la recompensa	Memoria de trabajo	Percepción y entendi- miento del sí mismo	Ciclo sueño/vigilia
Perdida	Aprendizaje de la recompensa	Memoria declarativa	Percepción y entendi- miento de los otros

las relaciones de apego y 3) un sistema de mentalización y cognición social que favorece la comprensión del sí mismo y los otros en términos de estados intencionales. Estos siste- mas pueden verse afectados por amenazas internas y externas dependiendo del contexto y pueden alterar el funcionamiento de los tres sistemas mencionados que conduciríana diferentes formas de trastornos afectivos.

La depresión, cuando forma parte del así llamado espectro bipolar, no es siempre un fenómeno psicopatológico o una mala adaptación. La predisposición genética a la depresión pudo haber sido mantenida en el genoma porque representa hasta cierto límite un mecanismo destinado a finalizar el es- trés asociado con la separación o pérdida (22).

La naturaleza conflictiva de los períodos de transición de la niñez a la adolescencia y de esta hacia la adultez joven junto con la reorganización estructural y funcional de los neurocir- cuitos involucrados en la mentalización, estrés y recompensa durante la adolescencia hasta la adultez joven, pueden en su conjunto si no funcionan en forma integrada y armónica ser factores de riesgo para el desarrollo de trastornos afectivos.

El circuito de estrés se encuentra incluido en los criterios RDoC dentro de los sistemas neuronales de valencia negativa y de regulación del nivel de activación. Considera a los tras- tornos afectivos como un desorden del desarrollo relacionado con mayor sensibilidad al estrés. Las áreas relacionadas, in- volucran circuitos que abarcan la amígdala, el hipocampo, la corteza cingulada anterior, la corteza orbitofrontal y la corteza medial prefrontal (PFC). Estas estructuras se relacionan con la alostasis: la capacidad para adaptarse a las circunstancias externas e internas cambiantes, cuando estos mecanismos fa- llan se produce una carga alostática (23).

Los sistemas encargados de mantener la alostasis compren- den al eje HPA, el SNA, el sistema metabólico, riñones e in- testinos junto con el sistema inmune y sus mediadores en especial el cortisol (23).

La respuesta inicial de hipercortisolemia, puede variar a una respuesta de hipocortisolemia si la situación de estrés se man- tiene por tiempo prolongado. Debido al punto de ajuste tempra- no del sistema de estrés, los investigadores están adquiriendo una perspectiva del desarrollo acerca del estrés como factor de riesgo de espectro bipolar; estructuras como el hipocampo, la amígdala, el sulcus temporal superior y especialmente la PFC experimentan cambios funcionales y estructurales importantes durante la adolescencia, modificando la respuesta al estrés o siendo más sensible a este proceso. Estas áreas están también relacionadas con la mentalización (21).

El RDoC, propone que estrés y el sistema de regulación de la activación representan dominios separados, el estrés y las alteraciones del ritmo circadiano tienen efectos mutuamente reforzadores el insomnio un síntoma frecuente en la depre- sión, es un estresor poderoso que en sí mismo contribuye a la sobrecarga alostática (23).

Nivel genético

Un campo nuevo y promisorio es el de la epigenética, que hace referencia a los mecanismos genéticos que son influenciados por factores ambientales. Un ejemplo de esto son las modificaciones epigenéticas de sitios guanina-citosina como resultado de experiencias adversas tempranas y desarrollo de trastornos afectivos, fue comprobado en forma prospectiva en una muestra no clínica en 109 pacientes de 15 años (24).

Más allá de un modelo estrés-diátesis, para explicar la depresión, los criterios actuales consideran diferentes paradigmas de susceptibilidad, es decir la idea que los individuos muestran diferencias marcadas en términos de sensibilidad al ambiente (21).

La plasticidad del individuo y la capacidad de resiliencia le permite adaptarse a un entorno siempre cambiante. Durante períodos críticos los estresores psicofísicos, podrían reprogramar una línea amplia de desarrollo que involucran áreas cerebrales relacionadas con el estrés y sistemas biológicos asocia- dos, como el sistema inmune, el dolor, el sistema metabólico y el sistema reproductivo (23). Los mecanismos epigenéticos pueden jugar un rol importante en este sentido, ya que existe evidencia en constante aumento de que el entorno tiene un importante papel en la variación fenotípica, particularmente en ambientes donde el individuo ha sido expuesto a situaciones traumáticas, éstos hechos llevan a considerar el rol del ambiente ampliado en el espectro bipolar más allá de la fenomenología. La mayor parte de las experiencias adversas tempranas, no ocurren en forma aislada, forman parte de las familias y los entornos de riesgo o “entornos relacionales patogénicos” (24).

Las experiencias adversas, conducen a estrés y anhedonia por la ausencia de afectos positivos y la persistencia de emo- ciones de valencia negativa.

Los sistemas de estrés se solapan con aquellos de procesamiento de los trastornos afectivos e involucran: 1) relaciones sociales y de apego y 2) autonomía/agencia. Por otra parte, también existe relación estrecha entre los circuitos de depre- sión y apego. Los estímulos que desencadenan conductas de apego se asocian con la activación de circuitos de recompen- sa que parten del área tegmental ventral (ATV) en el cerebro medio y núcleo accumbens. El circuito de recompensa abarca fibras dopaminérgicas (DA), hacen relevo en núcleos amigda- linos (núcleo de la estría terminal) de allí se dirigen al núcleo accumbens, pálido ventral, tálamo, corteza cingulada anterior y finalmente hacia la PFC (regiones laterales y orbitales); es- tos circuitos son recíprocos de entrada y salida con control de retroalimentación. El rol central de la neurotransmisión dopa- minérgica (DA) dentro del circuito, sería considerado un me- canismo seleccionado por la evolución que favorece la motiva- ción, la unión reproductiva, el cuidado materno y la sobrevida de la cría (26). Además de la DA, también parecen intervenir como neurotransmisores la oxitocina, el sistema opiode y canabinoide, particularmente asociados al dolor y sentimientos de exclusión, pérdida y rechazo especialmente en adolescentes mujeres, a esa edad más propensas a la depresión y los subsiguientes problemas con la mentalización (consultar página web del RDoC para una descripción más exhaustiva).

Nivel epigénetico

Nuevamente los procesos epigenéticos pueden modificar las moléculas que intervienen en el sistema de recompensa como DA y oxitocina, por ejemplo, el apego inseguro infantil, se relaciona con polimorfismos en el gen para el receptor de oxitocina y la depresión unipolar en adultos. La continuidad del apego desde la infancia a la vida adulta puede estar moderada por la presencia del genotipo OXTR (receptor a oxitocina) G/G (guanina) (27).

Nivel de neurocircuitos y neurobiología

La capacidad de mentalización nos diferencia de otras especies ya que incluye las siguientes habilidades: 1) la capacidad de autoconciencia y consciencia reflexiva, es decir un preguntarse quién soy o qué soy que proviene del procesamiento somatocerebral; 2) el esfuerzo de nuestra especie para trascender la realidad física y 3) la capacidad humana para conformar formas complejas de cooperación, comunicación y relación. Sin embargo estas habilidades, paradójicamente confieren vulnerabilidad a padecer trastornos afectivos por las siguientes razones: A) el surgimiento de la autoconciencia y la conciencia reflexiva como camino a la conducta imitativa como parte de le mentalización, trajo consigo emociones sociales, tales como vergüenza, arrepentimiento y culpa, que comúnmente están implicadas en la depresión, B) el esfuerzo específico de la especie por lograr algo en la vida trae con- sigo no solo representaciones de un estado ideal, junto con la conciencia de ser incapaz de alcanzar las metas y deseos, lo que lleva a sentimientos de angustia, dolor emocional y, en última instancia, impotencia y / o desesperación, y C) el fuerte énfasis de los seres humanos en la relación, la base del aprendizaje social y la transmisión transgeneracional de cultura y conocimiento, trajo consigo la necesidad de sentirse validado y reconocido por los demás; esto se traduce en la experiencia social de uno mismo como digno de ser amado, cuidado, respetado y admirado, pero también crea un riesgo para los sentimientos de depresión cuando estas necesidades se ven frustradas crónicamente (28).

En los trastornos afectivos, se ha observado mal funcionamiento de los circuitos relacionados con la mentalización que incluyen la corteza prefrontal medial (MPFC), amígdala, hipocampo y la parte ventromedial de los ganglios basales. La depresión involucraría fallas para regular afectos negativos, un predominio de la mentalización automática y una posición no reflexiva acerca del sí mismo y los otros (21, 26, 28).

Como ocurre con los sistemas de estrés y recompensa, los circuitos neuronales relacionados con la mentalización sufren una importante reorganización funcional y estructural como resultado de sinaptogénesis en la adolescencia temprana, se- guida de poda sináptica en la edad adulta temprana; esto pro- bablemente aumenta la eficiencia de estas redes cerebrales. Por eso, en un momento en que los adolescentes se enfrentan a importantes tareas de desarrollo que implican una redefinición de autonomía y relación, necesitando considerables habilidades de mentalización, su capacidad para estos procesos es un gran desafío debido a un desequilibrio entre los circuitos neuronales que sirven para la mentalización y una región límbica funcionalmente menos madura.

El surgimiento de la sexualidad durante la adolescencia y adultez joven, junto con nuevas formas de agresión y una mayor presión de grupo, desafían las habilidades de mentalización. Aún más, esto puede explicar la imagen típica de una mayor autoconciencia (y por lo tanto mayor sensibilidad al rechazo) y una creciente comprensión de los costos sociales del fracaso durante aquella etapa y la posibilidad de desorden bipolar.

Las dificultades para afrontar estos cambios pueden con- ducir a hipermentalización y/o la evitación de la mentaliza- ción (hipomentalización) como una forma defensiva de pensar acerca de la naturaleza dolorosa de estas experiencias, tanto la hipermentalización como la hipomentalización pueden ser factores etiológicos de deficiencias en los circuitos de recom- pensa y conducir a la depresión (21, 26).

Nivel conductual

Las fallas en la mentalización relacionadas con el desorden bipolar congruente con el humor en adolescentes y adultos jóvenes abarcan varios procesos desde el reconocimiento so- cial, la teoría de la mente y la comprensión de situaciones sociales complejas. Resulta aún más importante que estas fallas continuaron en pacientes eutímicos y en aquellos que mostraban recaídas (29). Tanto la severidad como la duración de la depresión comprometen los procesos de mentalización generando un círculo vicioso, una revisión de estudios recien- tes de depresión subclínica y clínica en adultos encontró que la depresión se encontraba asociada a fallas en la empatía, escasa diferenciación sí mismo-otros y alta sensibilidad a los estados mentales de los otros (21).

En síntesis las ideas expresadas en este apartado basado en criterios modernos de diagnóstico (RDoC), evolutivos y del desarrollo hipotetizan que el desorden bipolar, resulta de fallas en la interacción del sistema de estrés, que conduce a desregulaciones de los mecanismos de recompensa particularmente en las áreas de apego y autonomía con las subsiguientes fallas en la mentalización, se genera una cascada negativa que puede conducir a un síndrome caracterizado como trastorno afectivo clínico o subclínico que impide el despliegue de las distintas etapas del desarrollo, desde la infancia a la adultez joven, pasando por el importante período de la adolescencia.

Apego y desórdenes afectivos

De acuerdo con el grado de capacidad de mentalización y gravedad de la depresión, los componentes deficitarios en la mentalización pueden ser dependientes del contexto, relativas a pérdidas, separaciones o sentimientos de haber fallado a las expectativas depositadas en el sí mismo por los otros y no reflejan fallas globales en la mentalización (28). Por el contra- rio, los pacientes con depresión pueden mostrarse altamente sensibles a los estados de los otros importantes en su vida y mostrar hipermentalización (excesiva preocupación acerca de los propios estados mentales en uno mismo y en los otros). Por lo tanto, la hipótesis central de la relación entre depresión y las capacidades de mentalización, reflejan la amenaza a la se- paración, el abandono y el rechazo respecto de las relaciones de apego importantes

Como fue mencionado más arriba, estos sentimientos, ingresan en un círculo vicioso en el cual a mayor amenaza de separación, se generan ulteriores fallas en la mentalización y en la capacidad de resiliencia (28), esta situación crónicamente sostenida, refleja algunas cuestiones importantes acerca de la relación de los desórdenes afectivos con lamentalización:

1) el papel central del estrés interpersonal en el inicio y la perpetuación de los trastornos afectivos; 2) la importancia del apego y las relaciones interpersonales como factores importantes en la cronificación de estos; 3) la relación entre depresión y disminución de la resiliencia frente a situaciones de adversidad y 4) la importancia central de las relaciones interpersonales en el tratamiento de la enfermedad bipolar.

El papel de las experiencias adversas, en especial el abuso sexual y el maltrato físico como factor de riesgo de depresión, se encuentra documentado e integrado con visiones modernas de la neurociencia del procesamiento del estrés (30-32, 33). Resulta en primer lugar importante considerar (ver más ade- lante) que algunas de las áreas centrales del procesamiento del estrés coinciden con las estructuras neuroanatómicas que procesan la mentalización.

De los múltiples neurotransmisores relacionados con los procesos de respuesta al estrés, el CRF que se libera desde el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) marca el comienzo de la respuesta al estrés ya que activa el eje HPA, el principal estímulo para la liberación de CRF es la norepinefrina (NE) liberada desde el locus coeruleus (LC) ubicado a nivel medular, CRF inicia una cascada de activación autonómica, previo relevo en los núcleos de la amígdala (una estructura central para los procesos de mentalización). El hipocampo es la estructura indicada para inhibir la respuesta al estrés vía múltiples conexiones GABA directas indirectas. La neurotransmisión 5-HT también se encuentra involucrada por la conexión del núcleo del rafe (principal fuente de la 5-HT de acción central) hacia el hipocampo.

El cortisol liberado por la glándula suprarrenal resulta el regulador final de la liberación de CRF mediante mecanismos de retroalimentación positivo y negativo de acuerdo con la situación de estrés y las demandas del organismo (33). La amígdala se activa durante el estrés mediante neuronas catecolaminérgicas ascendentes originadas en el tronco cerebral y por neuronas de asociación corticales involucradas en el procesamiento del estrés vía conexiones directas e indirectas desde la corteza PF orbital y medial, dos regiones fundamentales también en los procesos de mentalización (31). Tanto el PVN como el LC/NE conectan con el sistema dopaminérgico a nivel mesolímbico cortical que envía proyecciones a la CPFM y al núcleo accumbens. EL sistema mesocortical se encuentra involucrado en funciones cognitivas y anticipatorias y la actividad DA tiene un efecto supresor sobre el sistema de estrés. Mientras que el sistema mesolímbico se encuentra relacionado con el procesamiento de la experiencia de motivación y recompensa. Como fuera mencionado las experiencias aún cortas de separación (desapego y baja conducta maternante) activan el sistema de estrés mediante mayor expresión de algunos de sus mediadores como el CRF en la amígdala y lo núcleos de procesamiento de NE, mientras que se genera una disminución de la actividad inhibitoria GABA que podría limitar la respuesta al estrés, las investigaciones se orientan a un aumento del estrés frente a experiencias de separación mediada por la disminución del tono GABA en las estructuras centrales de procesamiento como la amígdala lo cual contri- buye a aumentar la actividad CRF.

Las regiones neuronales dañadas por el estrés proveniente de las experiencias adversas tempranas tienen múltiples con- secuencias en los procesos de mentalización, por ejemplo, atrofia neuronal por toxicidad de los mediadores del estrés en la región CA3 del hipocampo, disminución de la división y el largo de las dendritas apicales en la misma región, con el consiguiente compromiso de los procesos cognitivos. La ex- periencia continua de estrés puede conducir a mayores cam- bios por neurotoxicidad, como la reducción permanente de las neuronas del hipocampo y reducción de la neurogénesis, procesos fisiopatológicos relacionados con depresión.

En síntesis, los cambios similares (y por lo tanto posiblemente relacionados) entre los desórdenes afectivos y el estrés son los siguientes:

• Incremento de la concentración basal del cortisol.
• Sistema HPA no supresor (reducción de la retroalimentación negativa hacia la hipófisis y el hipotálamo), puede ser evaluado por test de dexametasona no supresor.
• Respuesta plana de ACTH frente a la administración exó- gena de CRF.
• Incremento de la actividad central de CRF medido como aumento de los niveles de este transmisor en LCR.
• Disminución del binding de CRF a receptores en la corte- za frontal en las víctimas de suicidio.
• Reducción de la sustancia gris en la región subgenual de la PFC.
• Reducción del metabolismo de glucosa en la VMPFC y en la región dorsal de la corteza cingulada anterior.
• Variaciones estructurales en el hipocampo (hallazgo variable).

En consonancia con estas observaciones, Bateman et al.,

(28) consideran que el apego inseguro media la relación entre las experiencias adversas tempranas y la vulnerabilidad a los desórdenes afectivos en la vida adulta mediante dificultades en la regulación emocional, respuesta al estrés y fallas ejecu- tivas en la resolución de problemas.

Conclusiones

A pesar de haber sido descripto hace cientos de años y de haber logrado un control terapéutico farmacológico hace más de 50 años con el advenimiento del litio, el desorden bipolar, no resulta del todo comprendido y su ubicación nosología continúa siendo discutida. Los aportes constantes de Akiskal y los autores europeos, siembran a mi criterio una mayor complejidad a la clasificación y un número normalmente alto de la población padecería alguna forma de BP, más allá de las tasas de la prevalencia oficial, esta situación crea dificultades adicionales tanto para el clínico como para los pacientes que resultan evidentes, por ejemplo, muchos pacientes que presentan trastorno límite de la personalidad, serían incluidos en la categoría de espectro y de temperamento hipertímico de acuerdo con la investigaciones de Akistal et al. y recibirán tratamientos poco efectivos. No esta comprobada la efectividad los estabilizadores del humor de acuerdo a la base de datos más consultada y basada en cientos de ensayos clínicos, me refiero a la Cochrane Library (34), utilizando la palabra clave “espectro bipolar” arroja un solo resultado en el cual resalta cierto efecto beneficioso de la oxcarbacepina pero en la fase aguda de la enfermedad bipolar.

A mi criterio los conceptos de Kraepelin para la enfermedad maníanco-depresiva siguen teniendo una validez indudable, coincido con las ideas del psiquiatra alemán de considerar a la enfermedad maníaco-depresiva como un trastorno cíclico con períodos libres de enfermedad, aunque estos pueden mostrar alteraciones del temperamento que predisponen al trastorno mayor. Mi posición es de alguna manera kraepeliniana, no diagnosticaría bipolaridad en ausencia de episodios claros de manía u hipomanía sin que se haya presentado algún episodio depresivo severo. El intervalo libre de enfermedad podría tener un temperamento subumbral de orden hipomaníaco o distímico.

El ambicioso proyecto del NIMH puede con el tiempo poner claridad en cierto caos nosológico y acceder a un tratamiento más específico. El problema con el proyecto es que se encuentra en sus inicios y depende en gran medida de la investigación básica, resulta poco accesible a la aplicación por parte de los clínicos a menudo atareados con gran cantidad de pacientes y todavía se encuentra en ciertas etapas preliminares especialmente en sus variables neurobiológicas y genéticas, ya que las investigaciones más recientes (35) no consideran a la BP como un desorden solo ligado a la neurotransmisión serotonérgica (uso de antidepresivos en la fase depresiva) o dopaminérgica (indicación de antipsicóticos en ambas fases). Hasta que estos hechos no se investiguen en mayor profundidad, resulta adecuado guiarse por los criterios oficiales vigentes, aunque existan varias formas de diagnosticar BP.

Bibliografía

• 1. American Psychiatric Association. Diagnos- tic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychia- tric Association, 2013.
• 2. Angst J. The bipolar spectrum [Editorial]. British Journal of Psychiatry. 2007; 190: 189-

191.

• 3. Akiskal H, Pinto O The evolving bipolar spectrum: prototypes I, II, III, and IV. Psychia- tric Clinics of North America.1999; 22(3): 517- 534.
• 4. Paris J. Overdiagnosis in psychiatry. New York: Oxford University Press; 2015.
• 5. Marneros, A. Expanding the group of bipolar disorders. Journal of Affective Disorders. 2001; 62: 39-44.
• 6. Paris J. The bipolar spectrum: diagnosis or fad? New York: Routledge; 2012.
• 7. Paris J. The bipolar spectrum: a critical perspective. Harv Rev Psych. 2009; 17: 206-

213.

• 8. Perris C. A study of bipolar (manic-depressi- ve) and unipolar recurrent depressive psychoses. Acta Psychiatr Scand 194: 1-89.
• 9. Cowdry R.Psychopharmacology of borderli- ne personality disorder: a review. The Journal of Clinical Psychiatry. 1987;48 (Suppl 2), 15-22.
• 10. American Psychiatric Association. Practi- ce guideline for the treatment of patients with borderline personality disorder. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2001.
• 11. Cohen DE. Pautas para el tratamiento psi- cofarmacológico del trastorno límite de la perso- nalidad (guías prácticas APA). Psicofarmacolo- gía. 2009;55: 10-17.
• 12. American Psychiatric Association. Diag- nostic and Statistical Manual of Mental Disor- ders. Fourth Edition, Washington DC: American Psychiatric Association 1994.
• 13. Gershon ES, Hamovit J, Guroff JJ, et al. A family study ofschizoaffective, bipolar I, bipolar II, unipolar and control probands. 1982; Arch

Gen Psychiatry 39:1157-1167.

• 14. The ICD-10 Classifications of mental and behavioural disorders: clinical description and diagnostic guideline, Geneva Switzerland; 1992.
• 15. Akiskal H. The bipolar spectrum-the sha- ping of a new paradigm in psychiatry. Current Psychiatry Reports 2002, 4:1–3.
• 16. Ghaemi N, Ko JY, Frederick AB, Goodwin FK. Cade´s disease and beyond: misdiagnosis, antidepressant use and a proposed definition for bipolar spectrum disorder. Can J Psychiatry. 2002; 2:125-134.
• 17. Cuthbert B, Insel T. Toward the future of psychiatric diagnosis: the seven pillars of RDoC. BMC Medicine. 2021; 11: 126.
• 18. Insel T. The NIMH research criteria (RDoC) proyect: precision medicine for psychiatry. Am J Psychiatry. 2014;171: 395-397.
• 19. Sharp, C., Fowler, J., Salas, R., Nielsen, D., Allen, J., Oldham, J., Kosten, T., Mathew, S., Madan, A., Frueh, B. and Fonagy, P., 2016. Operationalizing NIMH Research Domain Crite- ria (RDoC) in naturalistic clinical settings. Bulle- tin of the Menninger Clinic, 80:.187-212.
• 20. Etkin A, Cuthbert B. Beyond the DSM: Development of a Transdiagnostic Psychiatric Neuroscience Course. Academic Psychiatry. 2014;38(2):145-150.
• 21. Luyten P, Fonagy P. The stress-reward-men- talizing model of depression: an integrative de- velopmental cascade approach to child and adolescent depressive disorder based on the Research Domain Criteria (RDoC) approach. Clin Psychol Rev. 2018; 64: 87-98.
• 22. Nesse, RM. Is depression and adaptation. Arch Gen psychiatry. 2000; 57: 14-20.
• 23. McEwen BS. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: Central role of the bra- in. Physiological Reviews. 2007; 87: 873-904.
• 24. Essex MJ. Epigenetic vestiges of early de- velopmental adversity: childhood stress exposu- re and DNA methylation in adolescence. Child Dev. 2013; 84 (1): 58–75.
• 25. Cicchetti D, Toth SL. Child maltreatment.

Annual Review of Clinical Psychology. 2005; 1: 409-438.

• 26. Cohen, DE. Una visión actual de la neuro- biología del trastorno límite de la personalidad centrada en la mentalización y el procesamiento emocional. Psicofarmacología. 2016; 9:9-23.
• 27. Raby KL, Cicchetti D, Carlson EA, Ege- land, B, Collins WA. Genetic contributions to continuity and change in attachment security: A prospective, longitudinal investigation from in- fancy to young adulthood. Journal of Child Psy- chology and Psychiatry. 2013; 54: 1223-1230.
• 28. Bateman A, Fonagy P. Handbook of men- talizing in mental health practice. Washington, DC: American Psychiatric Pub.; 2012.
• 29. Billeke P, Boardman S, Doraiswamy PM. Social cognition in major depression: a new pa- radigm? Transl Neurosci. 2013, 4: 437-447.
• 30. Cohen DE. Las bases neurobiológicas del trastorno límite de la personalidad [Internet]. Buenos Aires: Editorial Autores de Argentina; 2020. Disponible en: Kindle Amazon.com
• 31. Cohen DE. Una visión actual de la neuro- biología del trastorno límite de la personalidad centrada en la mentalización y el procesamiento emocional. Psicofarmacología. 2016; 9:9-23.
• 32. Fearon P, Shmueli-Goetz Y, Viding E, Fonagy P, Plomin R. Genetic and environ- mental influences on adolescent attachment. Journal of Child Psychology and Psychiatry. 2013;55(9):1033-1041.
• 33. Kaufman J, Plotsky PM, Nemeroff, CB, Charney DS. Effects of early adverse experiences on brain structure and function: clinical implica- tions. Biol Psychiatry. 2000; 48: 778-790.
• 34. Vasudev A, Macritchie K, Vasudev K, Watson S, Geddes J, Young AH. Oxcarbazepine for acute affective episodes of bipolar disorder. 2011 [citado 6-9-21] dissponible en https:// www.cochrane.org/search/site/bipolar%20spec- trum
• 35. Vieta E, Berk M, Schulze T, Carvalho A, Suppes T, Calabrese J et al. Bipolar disorders. 2021. Nat Rev Disease Primers. 2018; 4: 1-15.