Prepsicosis, esquizofrenia y mentalización

Resumen

El presente artículo, explora las relaciones entre los procesos de mentalización, apego y el desarrollo temprano de estados psicóticos de subtipo esquizofrénico. Comenzando con estados asintomáticos que se originarían en las primeras etapas de la vida intrauterina, la infancia, bajo el concepto de riesgo clínico alto para el desarrollo de psicosis (CHR), primer episodio psicótico (FPE) y luego la posible evolución hacia un desorden esquizofrénico establecido, de inicio durante la adolescencia o adultez joven, de acuerdo con los parámetros DSM-5 (APA) que considera estos estados como alteraciones del neurodesarrollo. Se establecen relaciones entre la mente (mentalización y apego) y las variables neurobiológicas investigadas actualmente en la psicosis: eje HPA, neurotransmisión dopaminérgica, oxitocina, junto con los procesos neuroinflamatorios y de estrés oxidativo. Se considera que el apego seguro y la ausencia relativa de experiencias adversas tempranas protegen al individuo con vulnera- bilidad CHR para evitar el proceso que lo llevará a una psicosis crónica configurando mecanismos de resiliencia. Por último se propone un modelo computacional de procesamiento de la información cognitiva y su relación con la mentalización.

  Palabras clave

Mentalización – Neurodesarrollo – Apego – Psicosis.

D Cohen. “Prepsicosis, esquizofrenia y mentalización”. Psicofarmacología 2021;126:20-30.

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Introducción

La mentalización¹ es un concepto amplio, no solamente presente en condiciones psicopatológicas. Puede considerar- se una de las propiedades fundamentales que nos distingue de otras especies, en especial nuestros congéneres los pri- mates (1). Es un constructo muy ligado al aprendizaje y al desarrollo del lenguaje, es un proceso que permite conocer y comprender estados mentales de los otros congéneres y en nosotros mismos, no es un término nuevo, es tal vez el campo de investigación actual más apasionante de la psicología y otras disciplinas que estudian la mente (2-4).

A los efectos de ser conciso y breve me parece útil compilar una de las tantas definiciones (2):

“La mentalización es una forma de actividad mental imagi- nativa, significa percibir la conducta propia y la de otros (en el momento presente, estar imaginando y percibiendo) asociada a estados intencionales: necesidades, deseos, sentimientos, creencias, propósitos y razones, en términos muy simples, sig- nifica reconocer que las acciones de una persona en su origen pueden ser explicadas por sus estados internos en términos de creencias y deseos. Ya que se trata de una actividad continua como si fuera un proceso en línea el término mentalizando resulta apropiado ya que precisamente denota el momento actual y continuo” [de la experiencia mental]. p. 7.

Los trabajos e investigaciones acerca de este tema crecen a diario y se han formado varios grupos fuera del Reino Unido para aplicar la práctica manualizada de MBT (Mentalization

1. En el presente artículo, prefiero utilizar el término mentalización antes que el más preciso teoría de la mente (ToM). Las razones tienen que ver con diferencias conceptuales: ToM refiere a la capacidad de reconocer estados mentales en los otros, especialmente desde el punto de vista cognitivo, mentalización es un término más amplio que en parte abarca la ToM (para una diferenciación más abarcativa puede consultarse las referencias.

Based Treatment por su acrónimo en inglés) para el trata- miento de pacientes TLP (así es como comenzó la aplicación en psicopatología) para luego extenderse al trastorno de per- sonalidad antisocial leve-moderado, los trastornos de la ali- mentación, los estados de alexitimia el trastorno por uso de sustancias y los estadios previos a las psicosis entre otros. Por estas razones Bateman et al. (2) consideran la mentalización un concepto transteórico y transdiagnóstico.

El presente trabajo presenta un marco psicobiológico para comprender las fallas en la mentalización que ocurren en el continuo psicótico. Este concepto hace referencia a aquellos pacientes que presentan síntomas subumbral y/o prodrómicos de psicosis desde la edad temprana, se extienden a lo largo de la adolescencia y pueden permanecer luego de un tiempo bajo la forma esquizofrénica que conocemos por manifestaciones clínicas en las dimensiones a) síntomas positivos; b) síntomas negativos y c) síntomas de desorganización (5).

Otra forma de clasificar los procesos afectados por el tras- torno esquizofrénico puede ser la siguiente: a) psicosis (deli- rios y alucinaciones); b) alteraciones motivacionales (abulia o desmotivación); c) desregulación afectiva (depresión, ma- nía) y d) alteraciones en el procesamiento de la información (compromiso cognitivo) (6). Todas estas dimensiones llevan a fallas evidentes en la mentalización, ya sea por el compromiso clínico que producen o por las regiones cerebrales comparti- das afectadas. Se trata de encontrar las relaciones dinámicas entre procesos neurobiológicos en la neurotransmisión dopa- minérgica, la relación con la oxcitocina, la carga de estrés por disfunción del eje HPA y los procesos neuroinflamatorios. Otro objetivo, es determinar cómo afecta a la mentalización el apego desorganizado para el desarrollo de psicosis como uno

de los factores etiológicos. Finalmente se hace referencia a un marco computacional para explicar nuevamente las fallas en la mentalización.

En este artículo, el lector notará que hago referencia fre- cuente a la excelente revisión de Debanné et al. (7) debido a que en parte coinciden con los objetivos de este artículo. La investigación moderna, considera a las psicosis y a la es- quizofrenia (SQZ) en general, como patologías dinámicas del neurodesarrollo que comienzan a gestarse en los primeros años de vida (posiblemente también durante la vida intraute- rina), emerge durante la adolescencia o juventud temprana y se encuentra asociada a estados finales del desarrollo cerebral durante la misma adolescencia o poco tiempo después.

Resulta evidente que el sustento de la mentalización debe ser conceptualizado a partir de la integridad de las conexiones neuronales específicas en ciertas regiones cerebrales (8).

De acuerdo con Mc Grath (9) y Weinberger (10), la SQZ como enfermedad del neurodesarrollo, significa en su forma más simple, una hipótesis que plantea que eventos durante etapas tempranas de la vida son los factores etiológicos de la enfermedad, la hipótesis sugiere la interacción de factores ge- néticos y ambientales durante períodos críticos del desarrollo cerebral. Se supone que las manifestaciones clínicas de estos fenómenos permanecen en estado latente hasta la pubertad cuando procesos de maduración y conectividad cerebral po- nen en evidencia la enfermedad, de acuerdo con Weinberger, esta ha sido la teoría más influyente durante las últimas 2 dé- cadas, para este autor, es inespecífica y difícil de testear, sin embargo ha mantenido la prueba del tiempo durante años. La hipótesis de Weinberger actualmente considera anomalías en

el desarrollo cerebral que pueden provenir de: (1) desarrollo cerebral temprano; (2) compromiso de los procesos norma- les del desarrollo cerebral (migración, mielinización, poda y apoptosis neuronal) y (3) procesos relacionados con involu- ción cerebral y neurodegeneración. Por lo tanto la SQZ sería una enfermedad del cerebro de carácter progresiva, en línea con las descripciones que Kraepelin hizo hace más de un siglo como demencia precoz (10).

Los estudios contemporáneos, señalados por Debanné et al., comienzan a relacionar las experiencias adversas tempra- nas y el trauma de apego con el riesgo de padecer psicosis. Resulta relevante continuar con las investigaciones relacio- nadas con tres estadios previos a la SQZ: (1) el período pre- mórbido que comprende el riesgo genético y perinatal; (2) la infancia, con las posibles alteraciones del neurodesarrollo y el riesgo ambiental (trauma de apego) y (3) la adolescencia con sus correspondientes riesgos debido a procesos de reestructu- ración cerebral y conflictos psicosociales como se señalarán luego. Asociado durante aquella etapa a procesos cruciales para la mentalización en el orden de la cognición social, la regulación emocional, la expresión de estados emocionales complejos, las modificaciones en el apego, la generación de la identidad y la teoría de la mente (6).

El segundo período se denomina riesgo clínico alto para el desarrollo de psicosis durante la transición a la vida adul- ta (CHR por su terminología en inglés) y tiene que ver con un riesgo genético a padecer psicosis, dicho riesgo no se en- cuentra todavía completamente caracterizado pero implica- ría las siguientes variantes genéticas para esquizofrenia tales como Catechol-O-¬methyltransferasa (COMT), neuroregulina 1 (NRG1) y DISC 1 (Disirupt in Schizophrenia Gene) (12). Sin embargo un porcentaje de pacientes no desarrollará psicosis clínica. Este modelo puede continuar luego con (4) primer episodio psicótico (FEP por sus siglas en inglés), y (5) psi- cosis con remisión total, parcial, rebrotes o psicosis crónica (Figura 1).

Las relaciones entre apego, trauma y psicosis

Estudios retrospectivos recientes, han estimado una fre- cuencia de 82 % entre trauma infantil y psicosis. Las ex- periencias adversas más frecuentes fueron abuso emocional, descuido de las necesidades emocionales del niño, seguidas de abuso sexual y físico. Si bien se debe tener en cuenta la metodología de los estudios debido a su naturaleza retrospec- tiva, ausencia de un grupo control o bajo número de casos (7). Estas situaciones de maltrato, generan un dilema difícil

de resolver para el infante, las personas que deben cuidarlo, brindarle protección y seguridad son al mismo tiempo las per- petradoras de múltiples y reiteradas situaciones traumáticas. Sabemos que un niño que experimenta situaciones peligrosas para su vida psicosocial activa en forma automática procesos de apego y acercamiento paradójico hacia los perpetradores como única fuente de seguridad, la víctima debe desarrollar una conducta hipercontroladora hacia el cuidador. Alternati- vamente el niño puede desarrollar conductas evitativas hacia las figuras de apego, configurando un patrón de aislamiento y apego evitativo, como única forma de atenuar la amenaza, generando estados de disociación que dificultan los procesos de mentalización, ya que el niño mantiene proximidad física con el abusador, manteniendo “alejadas” de su mente la re- presentaciones del sí mismo hostiles hacia el perpetrador del maltrato, esta situación mantenida crónicamente genera fac- tores de riesgo y cristalización hacia el apego desorganizado y una combinación de movimientos contrarios de acercamiento y alejamiento (2-4).

Varios años antes, el psicoanalista escocés Fairbairn (13),

propuso mecanismos fundamentales para considerar la diso- ciación, las ansiedades de abandono (apego ansioso/ambiva- lente en términos actuales) y la agresión, muchas veces di- rigida hacia uno mismo y la dependencia, ya que el niño en un estado indefenso víctima de las experiencias mencionadas más arriba tiene que recurrir para la supervivencia (trauma de apego) a los objetos maltratadores en especial si se tratan de los progenitores.

En síntesis, las evidencias empíricas proveen de importan- tes pruebas acerca del rol protector de las relaciones predo- minantemente sanas carentes de abuso y violencia como pro- tectoras frente al riesgo al desarrollo de psicosis cristalizada ya que generan procesos adaptativos y de resiliencia frente a la violencia en la infancia incluido el abuso sexual.

Sin embargo la violencia y abuso infantil no son privativos del futuro desarrollo de psicosis ya que se encuentran ante- cedentes similares en los trastornos de la personalidad (14, 15). Tampoco el FEP es específico de las psicosis, me he referido en la investigación de mi tesis doctoral en extenso a los episodios psicóticos no reactivos y no necesariamente breves en pacientes con trastorno límite de la personalidad en coincidencia con numerosos autores (16-19).

Por otra parte, niños que padecieron experiencias adversas no desarrollan patología mental, en estos casos la pregunta es si las capacidades de mentalización tempranas generan una suerte de inmunidad mental (la capacidad de mentalización) que protege al niño y/o se trata de infantes resilientes preco- ces. La investigación futura tiene un importante campo de investigación en el área (20).

Apego y funcionamiento interpersonal en el continuo psicótico Nuevamente, la investigación informa altos índices de psi- cosis crónicas en individuos clasificados como apego inseguro

(21). Contrariamente, el apego seguro ha sido relacionado con búsqueda de ayuda, compromiso con el tratamiento y alianza

terapéutica sólida. Respecto de la esquizotipia, se encontró mayor asociación tanto con evitación y ansiedad de apego (22), mientras que los síntomas negativos del mismo trastor- no, fueron asociados a apego inseguro, esta última relación, puede presentarse como el aplanamiento afectivo que presen- ta este grupo de pacientes.

Dado que el apego preocupado, se encuentra relacionado con la hiperactivación del sistema de apego (23), la desre- gulación afectiva, el incremento de las saliencias (hiperaten- ción a estímulos internos y externos) hacia situaciones ame- nazantes y al estrés, puedan contribuir al mantenimiento de los síntomas positivos: ideas autorreferenciales y paranoides, conductas extrañas, interpretación inadecuada de la conducta de los demás que configuran fallas decir fallas en los procesos de mentalización (24-26).

Por el contrario el distanciamiento afectivo, la falta de rela- ciones significativas y las respuestas emocionales planas, se relacionan con el poco aprecio hacia las relaciones de ape- go y desactivación del sistema de apego (como forma de no continuar pensando y re experimentado situaciones adversas). Scheinbaum et al. (28) especulan que los pacientes esquizotípi- cos que presentan un apego temeroso desarrollan modelos inter- nos de trabajo negativos (tanto de sí mismos como de los otros) y permanecen en un estado de antagonismo hacia los otros me- diante estrategias evitativas y desorganización cognitiva.

En síntesis Quijada et al. (29), consideran que tanto el ape- go seguro, el preocupado y el evitativo, conservan al menos algunas representaciones positivas abriendo la posibilidad de intervenciones terapéuticas tempranas para prevenir la con- tinuación hacia psicosis firmemente establecida durante la adultez joven.

En síntesis, Debanné et al. consideran: (1) el apego insegu- ro se asocia a psicosis, síntomas cercanos a las psicosis a lo largo del desarrollo infantil y la adolescencia (esquizotipia y el continuo hacia psicosis ya señalado); (2) dicho apego es un subtipo relacionado con experiencias adversas tempranas; (3) la clasificación del tipo de apego se asocia con compromiso hacia tratamiento y cierto grado de evolución favorable (7).

Trayectorias neurobiológicas que relacionan apego con vulne- rabilidad a la psicosis

Los autores plantean cinco mecanismos fisiopatológicos y moleculares para explicar la predisposición a la psicosis es- quizofrénica: (1) hiperreactividad del eje hipotálamo-hipofisa- rio-suprarrenal (eje HPA); (2) disfunción dopaminégica (DA);

(3) reducción de la actividad de la neurohormona oxitocina (OXI); (4) procesos de neuroinflamación y (5) estrés oxidati- vo (7). Estos cinco mecanismos, serían responsables de las dificultades severas en la cognición social, las experiencias corporales anormales, los pensamientos y los sentimientos ge- nerando estados profundamente fragmentados del sí mismo durante períodos de psicosis y psicosis establecida.

Eje HPA y la relación con el riesgo de psicosis

Las experiencias adversas tempranas, afectan la respuesta

al estrés en períodos posteriores de la vida, por desregulación del eje HPA y los niveles de cortisol similar a lo que ocurre en algunos pacientes con depresiones graves.

En pacientes con diagnóstico de esquizofrenia se ha repor- tado también aumento del cortisol plasmático comparado con sujetos sanos, esto sugiere una relación entre el trauma de apego y la susceptibilidad a la psicosis. La exposición durante períodos críticos del neurodesarrollo afecta significativamente la estructura y función de las regiones del cerebro con den- sidad alta de receptores a los glucocorticoides en especial aquellos ubicados en regiones sensibles y con alta densidad para dichos receptores como el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal (PFC) (30).

Por ejemplo, Aas et al. (31) informaron que el trauma in- fantil estaba asociado con menor volumen de amígdala en un grupo de sujetos con FEP. El volumen reducido de la amígdala también medió la relación con las fallas en las funciones eje- cutivas y la respuesta a la ansiedad.

Por otra parte, la exposición crónica al estrés puede producir alteraciones estructurales en la PFC, incluida la pérdida de lon- gitud, ramificación y densidad de las espinas dendríticas (32). Los datos en los participantes sanos sugieren que la corteza prefrontal mendial (mPFC) y dorsolateral (dlPFC) forman parte de una red amplia de estructuras corticales de la línea media asociadas con la diferenciación del sí mismo respecto de los

otros (33).

Por tanto, los entornos adversos, tempranamente pueden obstaculizar la integridad del cerebro. Pueden afectarse re- giones que sustentan el procesamiento autorreferencial, que conducen a disminuir la capacidad para diferenciar entre se- ñales propias y no propias, durante la infancia media (39).

En consonancia con el desarrollo neurológico de dos hechos centrales de las psicosis (Keshavan, 1999), las dificultades interpersonales durante la adolescencia y los factores estre- santes interpersonales específicos pueden comprometer aún más la red de procesamiento prefrontal ya vulnerable, que conduce a mayores dificultades en la autorreflexión y el auto- control, así como en otros dominios sociocognitivos, y even- tualmente a manifestaciones psicóticas prodrómicas (39). En este sentido, la psicosis no provendría directamente de disfun- ción HPA; más bien, la disfunción HPA por el trauma y el apego inseguro, contribuirían, acercando al individuo al umbral clíni- co de psicosis. Se ha demostrado que el estrés afecta la dlPFC y mPFC, que conduce a un cambio transitorio de procesamien- to flexible y reflexivo de la información social hacia procesos caracterizados por la rigidez y poca capacidad simbólica.

En resumen, el estrés agudo afecta las zonas dlPFC y la

mPFC, lo que lleva a un cambio transitorio de procesamiento flexible y reflexivo de la información social, hacia uno más automático, basado en la acción (2).

Disfunción dopaminérgica

La disfunción DA en especial presináptica (un epifenóme- no por alteración de procesos de conexión con las neuronas piramidales) parece ser el mecanismo más específico y esta-

blecido en la SQZ (34, 35) mediante la prueba hasta el mo- mento incontrastable de la respuesta positiva de los agentes bloqueantes del receptor DA subtipo 2 (D2R) en especial en el tratamiento de los síntomas positivos, también queda un lugar para la hipótesis serotonérgica (5HT), ya que algunos de estos fármacos bloquean el subtipo 5HT2 de los receptores 5HT. Las pruebas adicionales a favor de la hipótesis DA son el modelo anfetamínico (administración crónica) de psicosis junto con el mecanismo alucinatorio que provee el LSD para el modelo 5HT. Estos modelos han sido recientemente evalua- dos mediante imágenes y estudios genéticos complejos que van más allá de los objetivos del presente trabajo.

En síntesis, las mayores evidencias de la relación de SQZ con la neurotransmisión DA proviene de las neuroimágenes, los es- tudios han demostrado que los pacientes que padecen esquizo- frenia con sintomatología clínica activa muestran una síntesis elevada de DA, una mayor liberación fásica en respuesta a un impulso y un nivel elevado de actividad DA sináptica.

Estos mecanismos ocurrirían de la siguiente manera: el páli- do ventral (VP) proporciona una fuerte entrada inhibidora GA- BAérgica hacia las neuronas de dopamina del área tegmental ventral (ATV), que contienen subconjuntos de neuronas de do- pamina en un estado hiperpolarizado, sin descarga (silencioso). Las aferencias de origen en la región pedunculopontina del tegmentum (PPTg) actúa sobre los receptores NMDA glutama- térgicos en las neuronas DA para generar descargas fásicas en las neuronas DA; constituyen la respuesta rápida de la DA que se destaca en las reacciones conductuales. Sin embargo, solo las neuronas que disparan espontáneamente pueden generar descargas fásicas; las neuronas hiperpolarizadas se encuen- tran bloqueadas por acción del magnesio (Mg+) en los recep- tores n-metil-aspartato (NMDA) y por lo tanto no se generan descargas fásicas de las neuronas DA hasta que el receptor

NMDA es desbloqueado por remoción del Mg+.

Por lo tanto, el PPTg proporciona la señal fásica, mientras que el VP, al controlar el número de neuronas dopaminérgicas que se activan, determina la descarga tónica, o el nivel de amplificación, de la señal fásica.

Si un organismo se encuentra en una un contexto seguro y benigno por ejemplo una situación de apego seguro, el nú- mero de neuronas de dopamina que se disparan se mantiene bajo y el PPTg solo se activará en una pequeña población de neuronas. Como resultado, un estímulo saliente desencadena- rá una “respuesta calma” (liberación tónica).

Por el contrario, en un entorno amenazador como el apego inseguro y/o las experiencias adversas tempranas, el VP per- mite que una gran población de neuronas de DA esté activa y aumenta la vigilancia hacia el entorno (con gran ansiedad como en la situación del apego inseguro). Ahora, el mismo estímulo saliente provocará una descarga fásica mucho mayor

(36). La regulación descendente de la neurotransmisión DA en presencia de un estrés constante, como el que puede ocurrir durante el apego inseguro y las experiencias de maltrato infan- til generadoras de trauma, funciona como un mecanismo pro- tector frente un ambiente altamente estresante, considero que

este mecanismo falla en las fases precoces de la esquizofrenia. Existen evidencias sustanciales de hiperactividad del hi- pocampo en la SQZ, esta hiperactividad condiciona hiperdo- paminergia y junto con la disminución de parvalbumina un marcador de interneuronas GABA, impide generar un ritmo cerebral gama como se observa en la SQZ, en esta situación el

exceso de actividad DA es secundaria.

En síntesis la disminución de neuronas GABA condiciona un estado de hiperdopaminergia secundario a un déficit en la inhibición y consiguiente emergencia de síntomas positivos en individuos predispuestos, por ejemplo aquellos con CHR, por otra parte la alta señal DA condiciona una serie de di- ficultades en la decodificación de los estímulos entre ellos aquellos que favorecen capacidades de mentalización, ya que el individuo que padece SQZ no puede diferenciar aquello re- levante de lo irrelevante, siendo intolerante a la sobrecarga de estímulos y por lo tanto mostrando una severa disminución de la capacidad para mentalizar asociada con dificultades para la discriminación sí mismo respecto de los otros y mundo interno respecto del mundo externo. Se observa en el paciente, si se me permite el término un estado de desmentalización asocia- do a pensamiento concreto y dificultades en la simbolización, más allá de la creatividad que presentan alguno de ellos.

En síntesis un hipocampo hiperactivo y disrítmico condiciona

severas dificultades en varios dominios de la mentalización.

Relaciones entre la función dopaminérgica corticolímbica, los procesos de saliencia y la mentalización

Kapur (35) sostiene que la hipótesis DA, corresponde a un estado esquizofrénico mostrando la posibilidad de un proceso dinámico y no estático. La DA interviene tanto en situaciones placenteras y recompensadoras (sexo, alimentos y drogas de abusos como aquellas aversivas. Respecto de la primera, la actividad DA se activa cuando se anticipan las circunstan- cias de la experiencia consumatoria y cuando esta se produce como tal. Se observa que la drogas antipsicóticas modifican dos componentes sutiles de la experiencia hedónica, disminu- yen el querer o deseo de la situación (wanting) sin modificar el gusto por la misma (liking).

El sistema mesolímbico cortical (especialmente en su ori- gen estriatal, el núcleo accumbens) se considera un com- ponente esencial en el proceso de atribución de saliencia, existen dos tipos de saliencias: (1) afectivas: significado emo- cional de percepciones, pensamientos u otros estados menta- les que pueden atraer la atención sin control cognitivo y (2) sensoriales, aspectos de la experiencia sensorial actual, por ejemplo el alto contraste perceptual que atrae la atención y que opera por fuera del control cognitivo. La saliencia es una transformación por el cual los eventos y pensamientos llaman la atención, impulsan la acción e influyen en los objetivos y comportamiento debido a su asociación con recompensa o castigo. Esta transformación, proporciona una interfase por la cual el placer subjetivo hedónico, la capacidad de predecir la recompensa, y los mecanismos de aprendizaje permiten al organismo centrar sus esfuerzos en lo que considera valioso y

permite la conversión de la motivación en acción.

Considerada desde este punto de vista la hipótesis de la “saliencia” proporciona un puente útil entre los procesos de mentalización y la neurobiología, por ejemplo, un paciente SQZ crónico con varios años de internación reitera en cada entrevista “soy todavía joven tengo deseo sexual (una excep- ción a la disminución del deseo tal vez por las dosis bajas de risperidona que le indiqué) puedo eyacular, tengo erecciones, quiero ser padre y casarme con una mujer mucho más joven que me llamo la atención (énfasis). Le pregunto cuánto más joven, me responde “treinta años más joven”. Cuando intento que mentalice semejante situación imposible o al menos difí- cil se enoja (falla en la capacidad para reflexionar y mentali- zar) y vuelve a reiterar la narrativa del principio. Cuando trato de acentuar los procesos de mentalización acerca de cómo se ocupará del rol paterno, responde que eso no importa y eventualmente a su hijo lo cuidaran sus suegros (respuestas concretas y fallas severas en la mentalización sostenidas du- rante años en forma permanente).

Continuando con el concepto de psicosis como fallas en las

saliencias y su impacto en la capacidad de mentalización, la mayoría de los pacientes informan que algo en el mundo que los rodea está cambiando, dejándolos perplejos, confundidos y buscando una explicación (un intento fallido y penoso para mentalizar lo inexplicable), aquello que tienen como único las saliencias aberrantes que conducen a la psicosis es la persistencia en ausencia de estímulos. En estas situaciones resulta frecuente que emerjan severas dificultades en la men- talización bajo formas de prementalización y puntajes muy bajos en la escala de función reflexiva. “Me internó mi familia porque me sentía nervioso, usted que es doctor debería sa- ber qué significa eso sin que yo le explique demasiado”. Otro caso: Desmond, empezó a desconocer el consultorio, a vivirlo como “inamistoso”, fantasía de “habitar-no habitar un cuerpo vacío”, luego confusión finalmente catatonía aquinética. Es internado en un hospital general. Considero que la catatonía es una forma extrema de apego evitativo.

Los delirios en este marco son un proceso cognitivo bottom-up

acerca de la explicación que el individuo impone a estas ex- periencias, representa un intento por encontrar un sentido. Dado que los delirios son construidos por el individuo, están imbuidos de los temas psicodinámicos relevantes para esa persona y están integrados en el contexto cultural que habi- ta. La dificultad de encontrarle más sentido es el compro- miso de la mentalización que implican las ideas delirantes bajo las tres formas de prementalización: (1) equivalencia psíquica; (2) modo como sí y (3) teleológico, en un marco de hipermentalización.

Las alucinaciones y la despersonalización como en el caso Desmond, en este contexto, surgen de un proceso similar y más directo: el resultado de la saliencia anormal de las repre- sentaciones internas de percepciones y recuerdos. Esto podría explicar la gradación de las alucinaciones, ya que algunas per- sonas parecen escuchar sus propios “pensamientos internos”, para otros sus propia “voz”, a otros la voz de un tercero o de

un extraterrestre que viene del exterior.

El desarrollo de delirios y alucinaciones puede ser aún más complicado por el hecho de que los pacientes esquizofrénicos muestran anomalías cognitivas, interpersonales, y funciona- miento psicosocial, todas ellas implican la capacidad de men- talizar y pueden presentarse aun antes del desarrollo del esta- do psicótico completo como señalan Debanné y otros (7, 37). Se ha sugerido que los pacientes con SQZ sufren alteracio- nes en el razonamiento probabilístico con una tendencia a “saltar hacia las conclusiones” y deficiencias en la teoría de la mente. Sin embargo para el modelo cognitivo de psicosis, las alucinaciones son los fenómenos primarios y las ideas de- lirantes, surgen como un intento para comprender la percep- ción anormal. Por tanto la mentalización en su acepción más simple, comprender estados mentales en un mismo y los otros se encontraría seriamente comprometida al menos es estados avanzados de psicosis, cuando la medicación es retirada o el paciente no adhiere al tratamiento (38). Los antipsicóticos podrían actuar sinérgicamente con el tratamiento basado en la mentalización (MBT) reduciendo el impacto de las salien- cias aberrantes y “normalizando” la modalidad cognitiva y

emocional de la mentalización.

Disfunción dopaminérgica, oxitocina y psicosis

Resultante de la interacción de circuitos estriatales, amig- dalinos y corticales dopaminérgicos y sus conexiones recípro- cas junto con la eferencias viscerales, emerge la capacidad para el procesamiento emocional. Se podría considerar de esta manera en primera instancia un procesamiento bottom-up prove- niente de aferencias corporales, procesamiento subcortical a ni- vel de la amígdala y control final mediante la actividad de la PFC y las funciones ejecutivas que retroalimentan la actividad de los núcleos de la amígdala y las acciones finales del individuo (7).

Las teorías complementarias de la SQZ, sostienen que el apego inseguro produce mayor desregulación DA debido a ba- jos niveles de oxitocina (39), la desregulación de la transmi- sión de oxitocina, conduce a los déficits en el sentimiento de bienestar, el incremento del sentimiento de soledad y abando- no y la dificultad de los pacientes en riesgo clínico de psicosis experimentan en el establecimiento de vínculos basados en la confianza (10). La oxitocina tiene el papel de mediador de conductas prosociales, tiene un claro ejemplo en la inducción de conductas maternantes observadas en roedores que se su- pone ocurren por la acción de oxitocina en la región olfatoria. De hecho los estrógenos producen regulación ascendente de ciertos subtipos de receptores a oxitocina, facilita la liberación de oxitocina y la interacción con receptores en la amígdala.

Respecto de la respuesta emocional relacionada con an-

siedad y temor frente al reconocimiento social, la oxitocina parece tener acción ansiolítica y antidepresiva. Los estudios farmacológicos y conductuales, indican que la administración intranasal de oxitocina incrementa la motivación para invo- lucrarse en contactos sociales, ya que mejora las señales so- ciales mediante el reconocimiento de la expresión facial. Los estudios realizados confirman la actividad de oxitocina en las

relaciones en las cuales está involucrada la confianza social, la empatía y las conductas sociales de cooperación (Cohen 2014). El mecanismo central considerado es la respuesta adecuada al estrés inducida por la constancia y predictibili- dad de los cuidados tempranos facilitados por la oxitocina, las conductas maternas generadoras de apego inseguro pueden atenuar la expresión de hormonas relacionadas con el proce- samiento del estrés. La oxitocina, puede reducir la respuesta al estrés y conferir resiliencia a la psicosis en la vida adulta. Por el contrario la fragmentación y grado de azar de la conduc- ta de cuidado determina menor grado de arborización sináp- tica en el hipocampo (áreaCA1) con el consiguiente riesgo de alteraciones cognitivas futuras.

Se ha observado en población de pacientes SQZ, una dis- minución de los niveles plasmáticos de oxitocina con dificul- tades para decodificar la expresión facial de las emociones (síntomas negativos), esta disminución de la concentración de oxitocina contribuye a producir un déficit en la relaciones de cooperación y en el establecimiento de vínculos basados en la confianza. La OXI se encuentra involucrada en la cognición social por acciones sobre la amígdala que media el reconoci- miento emocional facial como fuera señalado más arriba. Se ven también afectadas regiones de la corteza prefrontal como la PFC proceso que no contribuye para generar metarepresen- taciones y por tanto afectan la teoría de la mente.

La neurohormona tiene un efecto prosocial que puede mo- dular en forma positiva la tendencia al apego de tipo evitativo presente en pacientes esquizoides.

Las alteraciones de la función oxitocina, sostienen el patrón de funcionamiento premórbido en niños y adolescentes en CHR ca- racterizado por aislamiento social, desconfianza y dificultad para cooperar con pares. En síntesis la desorganización del sistema oxitocina, conduce a la desregulación de la neurotransmisión DA, la alteración de las saliencias y el riesgo de psicosis (7, 24-26).

Neuroinflamación, estrés oxidativo y psicosis

Los procesos neuroinflamatorios han sido hallados tanto en los pacientes FEP como en familiares esquizofrénicos que no recibían tratamiento antipsicótico. Mientras que el estrés oxidativo se define como un desbalance entre factores prooxi- dantes y los compuestos antioxidantes (40).

En los pacientes SQZ se observó aumento plasmático de mediadores proinflamatorios como las citoquinas conocidas por su acción sobre la permeabilidad de la barrera hematoen- cefálica, en los pacientes CHR, los procesos inflamatorios, pueden ser un factor de riesgo importante en los primeros es- tadios del desarrollo hacia psicosis establecida. Se encontra- ron niveles altos de interleukina 8 (IL-8) y TNF alfa durante el embarazo y posterior riesgo al desarrollo de psicosis. Cannon

(41) determinó mediante estudios RMN, que los pacientes que se encontraban en CHR y que luego desarrollaban psico- sis, mostraban un descenso escalonado de la sustancia gris en regiones frontales y expansión del tercer ventrículo compa- rado con grupo control normal y aquellos pacientes que no se convertían a psicosis formal. Bloomfield et al. (42) hallaron

mediante la utilización de PET, en pacientes con alto riesgo de psicosis mayor activación de la microglia en regiones fron- totemporales respecto del grupo control, este proceso, sugiere la presencia de componentes inflamatorios que podrían afec- tar el neurodesarrollo, si estos procesos ocurren a nivel de la PFC, se pueden inhibir los procesos que regulan la actividad del eje HPA, por tanto no se desarrollaría la capacidad para li- mitar en el tiempo eventos generadores de estrés en personas predispuestas, estos serán inevitables durante las relaciones sociales en la adolescencia (por ejemplo, bullying y exclusión social por parte de pares), el compromiso neuroinflamatorio afectaría la cognición social, esencial para el establecimiento de procesos de mentalización y de la teoría de la mente.

Las experiencias adversas, también tienen un rol en la rela- ción entre estrés oxidativo y psicosis. Durante ciertos períodos del desarrollo, la alteración en la generación de compuestos antioxidantes (glutatión) contribuiría a la falta de sincroniza- ción neuronal y en el desarrollo de los circuitos que procesan cognición y emociones particularmente en regiones de la PFC asociadas también con procesos autoreferenciales y sociocog- nitivos. Desde esta perspectiva, los ensayos clínicos, demos- traron cierta respuesta positiva frente a síntomas psicóticos del agente antioxidante N-acetil-cisteína.

En la SQZ se observó mayor estrés oxidativo que incluye incremento de la oxidación de lípidos, y proteíanas, eviden- ciable en sangre, LCR y tejido postmortem, se observó tam- bién niveles más bajos de antioxodiantes plasmáticos como la vitamina C, la E, la actividad de la enzima catalasa y el mencionado compuesto glutatión (GSH), los niveles bajos de este último compuesto fueron correlacionados con síntomas

negativos de SQZ, el mecanismo sería el siguiente: el estrés oxidativo altera la actividad de las neuronas GABA que ha- cen sinapsis con las neuronas DA piramidales corticales, las cuales se desinhiben generándose un estado de hiperdopami- nergia secundaria. Este mecanismo, desestabiliza el trazado de circuitos y compromete tempranamente los mecanismos de plasticidad neuronal, estos mecanismos pueden ocurrir a edad temprana generando vulnerabilidad y/o se convierte en un factor de riesgo para psicosis en el adulto. Se observa ma- yor compromiso en el desarrollo de la PFC y la corteza cingular anterior, dos áreas cruciales para la mentalización y el proce- samiento de afectos respectivamente.

El aumento de los procesos oxidativos, compromete la sustancia blanca, existe correlación entre los niveles del antioxidante glutatión y la integridad de la sustancia blanca en la PFC. Desde el punto de vista del apego, el subtipo ansioso am- bivalente y la sobreinvolucración parental, se relacionó con niveles altos de estrés oxidativo con las consecuencias ya mencionadas.

En síntesis las experiencias adversas ocurridas temprana- mente, promueven las alteraciones del neurodesarrollo pudiendo conducir al conocido proceso de intolerancia a la sobrecarga perceptual (saliencias aberrantes). En este artículo los síntomas negativos, en teoría protectores frente a la sobre- carga emocional/perceptual y presentes en etapas previas a la enfermedad esquizofrénica, se consideran formas extremas de apego evitativo con el consecuente aislamiento psicosocial que facilita dificultades severas en la mentalización al no poder “decodificar” que ocurre en la propia mente y en la de los otros, favoreciendo también como señalan Fonagy et al. (43)

una visión contemporánea de la clínica de lo negativo (44) acercándose al concepto teórico de pulsión de muerte (45).

Fonagy et al. señalan (43): “[las] perturbaciones de la con- ciencia que nos obligaron a considerar la posibilidad de que la capacidad de experimentarnos a nosotros mismos como agentes conscientes e intencionales en un mundo coheren- te de objetos no es meramente una modalidad de percep- ción, sino más bien un logro madurativo y de desarrollo que en cierto grado depende de experiencias adecuadas con el cuidador y es vital para asegurar la posibilidad de comuni- cación humana. Como tal, es una capacidad vulnerable a las experiencias de abandono y maltrato. Sugerimos que, además de comprometer la capacidad de pensar en los propios senti- mientos y en los de otras personas, tales experiencias pueden tener la consecuencia adversa adicional de llevar al individuo a experimentar y arriesgarse a volverse consciente de ciertos estados mentales peligrosamente desadaptativos y destructi- vos que en el desarrollo normal permanecen inaccesibles a la experiencia consciente. Fenomenológicamente, tales estados mentales se experimentan como fragmentación y alteraciones de la conciencia” (Traducción de Diego Cohen).

Mentalización como moderadora de la vulnerabilidad a la psicosis

Los procesos fisiopatológicos mencionados, vulneran la “ilusión” de un sí mismo estable por las dificultades que presuponen para la mentalización y la cognición social. La mentalización, puede ser un factor de moderación al riesgo progresivo de psicosis temprana hacia estados clínicos de psi- cosis establecida.

La mentalización robusta que tiene una segunda chance durante la adolescencia, se correlaciona con la supresión de la actividad alucinatoria y el riesgo de desarrollo de ideas deli- rantes (7). Lo fenómenos psicóticos que indican fallas graves en la mentalización comprenden (2, 3): a) convicciones rígi- das y concretas acerca de las intenciones de los otros, basa- das en la conducta observable externamente (escasa reflexión interna); b) dificultades severas para considerar perspectivas alternativas y salto rápido a conclusiones no comprobadas (funcionamiento en modo teleológico); c) mentalización en modo equivalencia psíquica durante la que se produce un iso- morfismo mundo interno-mundo externo, constituyen la base de la actividad delirante y la falta de perspectiva, resulta bá- sicamente un proceso psicológico de proyección masiva, muy típico de las psicosis delirantes y d) fenómenos como la hiper- mentalización, que caracterizan a una forma de mentalización “como sí” que disocia el contenido perceptual del afectivo, sin embargo este mecanismo no es patognomónico de la psi- cosis y puede observarse en el trastorno límite de la persona- lidad (46). No se produce una conexión multinivel dentro y entre los sistemas que sustentan la monitorización del sí mis- mo y los otros complicando el funcionamiento sociocognitivo, esto conduce a pensar que los síntomas psicóticos surgen de una desconexión que se presentan bajo formas anormales de mentalización de la propia persona y de los otros.

Mentalización durante la adolescencia y estados de alto riesgo de psicosis

Las dificultades cognitivas relacionadas con el self, favo- recen el riesgo de psicosis durante esta sensible etapa de la vida. Las dificultades en la automonitorización durante las fases prodrómicas de psicosis, indica que estos procesos an- teceden a la expresión completa de psicosis, por tanto los déficits en la cognición social están presentes en fases pro- drómicas de la enfermedad (7, 37).

Se puede considerar que ciertas capacidades emocionales y sociales subóptimas encontradas en el marco del apego inse- guro originan rasgos esquizotípicos iniciales que reducen los procesos de resiliencia que protegen al adolescente hacia la evolución de psicosis crónica.

Un modelo computacional que integra apego, neurobiología y mentalización

Para una buena capacidad de mentalización, es necesario detectar, identificar y regular señales que provienen del propio cuerpo para ligarlas con operaciones mentales, esto comprende un proceso de activación fisiológica a través de procesos psico- lógicos de nivel superior (regulación bottom-up) en el continuo psicótico, falla un proceso que Debbané et al. (7), denominan mentalización corporalizada o personificada (embodied) que significa la capacidad para experimentar al cuerpo como el sitio de las respuestas emocionales, esta acción, posibilita que las señales provenientes del cuerpo, hagan un link con los proce- sos mentales que determina una regulación sensorioafectiva y cognitiva, muy deficitaria en la SQZ.

La neurociencia del desarrollo, reconoce dos variantes de compromiso psicótico que tienen relación con la mencionada forma de mentalización. Primero a nivel de rasgos, procesos de integración neuromotora y de compuerta sensorial (repre- sentan endofenotipos) que pueden observarse en CHR y en familiares de primer grado de los pacientes afectados que se manifiestan a lo largo de un continuo junto con mayor vul- nerabilidad genética, estrés oxidativo y trauma de apego. En segundo lugar a nivel subclínico y clínico manifestaciones de CHR que se expresan como estados alucinatorios y delirantes con dificultad para regular creencias previas y certezas acerca de las experiencias sensoriales, esto facilita experiencias de miedo, hostilidad y ansiedad que subyacen al episodio psicó- tico. Estas experiencias pueden gatillarse en el contexto del acercamiento emocional y/o la atracción sexual difíciles de tolerar y por lo general evitadas en pacientes SQZ que a menu- do se presentan como síntomas negativos. Las mencionadas experiencias pueden originar una vivencia de desorganización con ansiedades de cualidad psicótica y severa fragmentación del sí mismo asociada a borramiento de los límites del self respecto de los otros significativos.

Diferentes formas de desbalance entre la certeza de las ex- periencias sensoriales-afectivas acerca de creencias previas y las experiencias reales actuales, pueden explicar la mentali- zación aberrante del fenómeno ya descripto de corporalidad observado en el continuo psicótico (38).

La personificación de la mentalización resulta un proceso central durante el desarrollo adolescente que se caracteriza por el inicio de la intimidad y el camino hacia la madurez psi- cosexual, los cambios psicofisiológicos y los conflictos entre la agresión y la ya mencionada sexualidad, puede que no per- mitan la organización de representaciones de segundo orden entre los conflictos sexuales y agresivos e impacten en la men- talización especialmente frente a situaciones de estrés (7).

Un marco computacional para el continuo psicótico

Los endofenotipos alterados ya mencionados, comprometen la mentalización que se manifiestan como síntomas centrales del continuo psicótico, estados tempranos de altercaciones perceptuales que impactan en la cognición. El marco com- putacional implica déficits en el procesamiento atencional y sensorial (latencias prolongadas en la onda P450, una medida de atención en los potenciales evocados), esto confronta al individuo con alto riesgo de psicosis con experiencias extra- ñas y dificultades para descartar información irrelevante que conduce a una disminución de las funciones cognitivas más evolucionadas para el procesamiento de la información y com- promiso de la capacidad para mentalizar (38, 47). El cerebro es una maquinaria para realizar inferencias, en este sentido el cerebro codifica un número de creencias previas que incluyen metarepresentaciones del sí mismo y los otros significativos en base a la experiencia mediante la construcción de algoritmos virtuales interpretativos junto con las experiencias sensoriales vividas como reales. En este sentido la psicosis es interpreta- da como el resultado previo para atenuar la entrada sensorial y afectiva, toda la experiencia se transforma en saliencias que no pueden inhibirse debido a los procesos explicitados en la neurobiología de la enfermedad (35, 38, 48, 49).

De esta forma la experiencia se transforma en novedosa,

más sorpresiva y con mayor sentido de realidad que no pue- den ser reevaludas por las fallas en la mentalización. En sín- tesis no funcionan los filtros perceptivos para la experiencia de las vivencias como novedosas ya que no se tiene en cuenta la experiencia previa. Las ideas delirantes serían adaptacio- nes para explicar las vivencias o dotarlas de cierto sentido, la información sensorioafectiva es descartada para regular su efecto perturbador.

Conclusiones

Las alteraciones en el apego no son privativas de los pacientes dentro del espectro psicóticos, pueden observarse en los trastornos afectivos y trastornos de la personalidad, mientras que algunos individuos son resilientes y no desarrollan psicopatología evidente frente a las experiencias adversas tempranas. Uno de los principales inconvenientes metodológicos para determinar lazos más firmes entre psicosis y apego pro- vienen de muestras pequeñas, grupo control ausente o administración de escalas mediante autorespuestas.

En la SQZ establecida y cristalizada se presentan fallas graves en la mentalización y en la diferenciación sí mismo respecto de los otros por dificultades en incorporar las pers- pectivas de los otros significativos, denominadas alteraciones altercéntricas (33). Desde un modelo computacional, siguien- do a Frith et al. (38) se puede considerar a los síntomas po- sitivos de la esquizofrenia reciente como una anormalidad, una alteración en la actualización dependiente del error de inferencias y creencias sobre el mundo. Se sugiere que es posible comprender estos síntomas en términos de un marco jerárquico bayesiano perturbado.

Como nos enseña Frith, una explicación exitosa de los sín- tomas positivos necesita para ser explicada tres niveles. Debe identificar la neurobiología aberrante mediante los procesos celulares que ocurren a nivel neural. Debe enlazar estos con procesos cognitivos (mentalización) anormales que ocurren en el nivel psicológico. Finalmente, debe tener en cuenta el nivel experiencial: es decir, debe proporcionar alguna información en el significado de experimentar síntomas positivos. El nivel cognitivo de explicación tiene un papel clave en este esfuerzo. El lenguaje de la neurociencia cognitiva proporciona un puen- te entre lo mental y lo físico, porque utiliza términos derivados del procesamiento de información y modelado computacional que se puede aplicar a ambos dominios (38).

De todas maneras no resulta todavía comprobada una relación directa y lineal entre riesgo temprano para el desarrollo de psicosis y un desorden esquizofrénico con sus manifestaciones clínicas de acuerdo con los criterios estándar (CIE 10 y DSM-5), los caminos del desarrollo suelen ser complejos e influidos por numerosas variables, por tanto el artículo de revisión de Debbané et al. que parece sugerir un proceso lineal debería ser relativizado hasta que se alcancen mayores progresos en la investigación, básicamente hasta que el andamiaje genético para el desarrollo de SQZ sea clarificado como una enfermedad debida a la interacción de múltiples genes, un entorno particular, dentro de un contexto familiar y cultural. El continuo CHR/SQZ se presenta como un proceso de alteración del neurodesarrollo en el cual intervienen múltiples variable de interacción gen«ambiente; natura«nurtura o cerebro«mente, como el lector prefiera considerarlo.

Resta saber otras variables que mantienen la predisposición hacia la evolución psicótica y cuales permiten que dicha pre- disposición origine otra vía psicopatológica. En este artículo estoy de acuerdo con la idea de Debbané et al., acerca del efecto “protectivo” del apego seguro que se reflejará en bue- nas relaciones posteriores.

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