Farmacología de la hipertrigliceridemia en diferentes escenarios clínicos

Resumen

Existe una gran incertidumbre acerca de los triglicéridos, su relación con patología cardiovascular y los tratamientos. En esta revisión se describen los escenarios clínicos diferenciales, el impacto del tratamiento de estos, y con qué estrategias.

Palabras clave

Hipertrigliceridemia – Colesterol – Omega-3.

Introducción y objetivos

Existe históricamente en la medicina y en la comunidad una gran incertidumbre acerca de los triglicéridos. Desde su estructura, reconocimiento como factor de riesgo de enferme- dades, hasta su modulación con suplementos nutricionales, dieta, y la necesidad de utilizar fármacos para reducir triglicé- ridos. En los últimos años se ha incrementado el conocimien- to y existen diversos fármacos disponibles y en desarrollo.

El objetivo de esta revisión es describir los escenarios clíni- cos en los cuales los triglicéridos se asocian con patologías, el impacto del tratamiento de los mismos, y con qué estrategias.

Escenarios clínicos

La hipertrigliceridemia forma parte usualmente de alteraciones metabólicas frecuentes, como la diabetes y el síndro- me metabólico, usualmente asociadas a obesidad, o la hiper- colesterolemia mixta. La prevalencia de estas condiciones clínicas se encuentra en continuo incremento, por lo que es importante reconocerlas y abordarlas apropiadamente.

En el otro extremo se encuentran sujetos que presentan una enfermedad poco frecuente, el síndrome de hiperquilomicronemia familiar (SHQF), en el cual mutaciones puntuales en la lipoproteínlipasa (LPL) o en genes reguladores de las apolipoproteínas, provocan una hipertrigliceridemia grave (HTGG), con valores que suelen estar por encima de los 880 mg/dL y que no descienden con los tratamientos usuales. Estos pacientes suelen presentar xantomatosis, dolor abdominal, síndrome de hiperviscosidad, alteraciones neurológicas, y riesgo de eventos abdominales como esteatosis y hepatoesplenomegalia, o incluso pancreatitis.

Causas secundarias de hipertrigliceridemia

Se deben descartar causas reconocidas de hipertrigliceridemia previo a considerar tratamientos específicos. Entre las enfermedades que provocan hipertrigliceridemia se mencionan: DM2 mal controlada, insuficiencia renal crónica con síndrome nefrótico, hipotiroidismo, Cushing, enefermedades reumatológicas (artritis reumatide, psoriasis, lupus), mieloma, y otras menos frecuentes como lipodistrofias familiares o enfermedades de depósito del glucógeno.

El exceso de alcohol es una condición reconocida y frecuen- te de hipertrigliceridemia secundaria, así como dietas ricas en azúcares simples, grasas saturadas o alimentos con alto índi- ce glucémico en general. La nutrición parenteral en pacientes

Tabla 1

Escenarios clínicos

Valor de triglicéridos	Triglicéridos levemente elevados, <500 mg/dL	Triglicéridos levemente elevados, <500 mg/dL	Triglicéridos levemente elevados, <500 mg/dL	Triglicéridos maracdamente elevados, >500 mg/dL	Triglicéridos extremadamen- te elevados, >885 mg/dL o > 1000 mg/dL	Triglicéridos extremadamen- te elevados, >885 mg/dL o > 1000 mg/dL
Escenario clínico	Paciente no diabético y sin ASCVD	Paciente con DM2 pero sin ASCVD	Pacientes con ASCVD con o sin DM2	Todos	Todos, con causa secunda- ria (DM2, sme metabólico) y respuesta a insulinoterapia	Todos, sin cau- sa secundaria.
Objetivo	Reducción del riesgo de un primer evento CV	Reducción del riesgo de un primer evento CV	Reducción de la recurrencia de eventos CV	Reducción de pancreatitis Reducción de eventos CV	Reducción de pancreatitis Reducción de eventos CV	Reducción de pancreatitis Reducción de eventos CV
Conducta inicial hipolipe- miante	Cálculo del riesgo CV y uso de estatinas potentes de acuerdo a guías	Cálculo del riesgo CV y uso de estatinas potentes de acuerdo a guías	Estatinas potentes de acuerdo a guías, ezetimi- be y PCSK9i.	Cálculo del riesgo CV y uso de estati- nas potentes de acuerdo a guías. Tratamiento de causas secun- darias	Tratamiento de causas secundarias (insulinoterapia inicial), manejo de estatinas usual.	Tratamiento de la hipertriglice- ridemia
Conducta con los fármacos para reducir triglicéridos	No (modificación de dieta y actividad física para reducir triglicéridos)	Una vez des- cartadas causas secundarias y si presenta un FRCV adicional	Podría con- siderarse el tratamiento farmacológico.	Fármacos para el tratamiento de la hipertri- gliceridemia	Fármacos para el tratamiento de la hipertri- gliceridemia	Tratamiento específico de la hipertrigliceri- demia
Grupo de fár- macos	No	Omega 3	Omega 3 (icosapento de etilo) (eventual fibratos	Omega 3 Fibratos	Omega 3 Fibratos	Volanesorsen Lipoaféresis Fármacos en estudios (terapias moduladoras de la expresión de APOC3 ó de ANGPTL3)

ASCVD: Enfermedad cardiovascular aterosclerótica. APOC3: Apoproteína C3. ANGPTL3: proteína símil angiopoyetina 3. CV: cardiovascular. DM2: Diabetes tipo críticos también provoca hipertrigliceridemia.

La obesidad, el síndro me metabólico, la reganancia de peso luego de pérdida significativa, y el embarazo, también podrían considerarse causas secundarias de hipertrigliceridemia.

Existe una lista extensa de fármacos que pueden elevar los ni- veles de triglicéridos, entre ellos se pueden mencionar: Beta-blo- queantes, diuréticos tiazídicos y de asa, corticoides, anabólicos y estrógeneos, isotretinoína, inhibidores de proteasa, tamoxifeno, ciclofosfamida, olanzapina, clozapina, tacrolimus, propofol.

Asociación de hipertrigliceridemia con pancreatitis

Si bien la litiasis biliar y el alcoholismo son etiologías fre- cuentes, en la actualidad se reconoce que las diferentes for- mas de hipertrigliceridema pueden ser responsables de hasta uno de cada 10 casos de pancreatitis. Se reconoce además que la relación es dependiente de los niveles, es decir, a partir de 500 mg/dL incrementa levemente el riesgo, mientras que con valores de >880 supera 3%, y con más de 1700 puede llegar a más del 15%.

Asociación de hipertrigliceridemia con eventos cardiovasculares

Hace décadas que es conocida la asociación entre los nive- les elevados de triglicéridos y el riesgo de eventos CV, diversos estudios poblacionales han demostrado una gran correlación. A pesar de ello, un gran confundidor es el interjuego entre LDL-C, Apo B, y triglicéridos, siendo dificultosa la interpreta- ción aislada (1, 2).

La concentración plasmática de triglicéridos (TG) es un marcador de las lipoproteínas ricas en riglicéridos circulantes, VLDL, quilomicrones, y sus remanentes metabólicos. Estos remanentes contienen colesterol, intervienen en la aterogé- nesis, atraviesan el endotelio y pueden ser captados rápida- mente por los macrófagos en el espacio subendotelial (3, 4).

Estrategias que reducen los niveles de tri- glicéridos

Dietas específicas

Las dietas reducidas en hidratos de carbonos simples y ri- cas en fibras contribuyen al descenso de triglicéridos. (5-7)

Ayuno

Distintos esquemas de ayuno intermitente pueden contri- buir a una reducción de triglicéridos. Diversos metanálisis comprobaron reducción de peso corporal asociada a reducción de triglicéridos de hasta el 40% (8-9)

Actividad física

Se ha demostrado que la actividad física incrementa el catabolismo de lípidos y reduce los niveles de triglicéridos. (10-11).

Tratamiento del hipotiroidismo

En los pacientes con hipotiroidismo, el tratamiento de este contribuye a la reducción de los niveles de triglicéridos en sangre.

Estatinas

Las estatinas reducen significativamente los triglicéridos y, como veremos, son primera línea de tratamiento de diferentes condiciones cardiometabólicas. La reducción observada es alrededor del 20%. El uso de estatinas potentes a altas dosis redujo los triglicéridos y los eventos CV (12).

Ezetimibe

El ezetimibe per-se logra reducción de los niveles de tri- glicéridos de aproximadamente 8% (13), y al asociarse con estatinas aún más: En un estudio pragmáticos se comprobó una reducción dosis-dependiente de los niveles de triglicéri- dos de hasta el 25% con la combinación de rosuvastatina y ezetimibe (14). Algunos reportan una reducción aún mayor, de hasta el 40% (15).

Inhibidores PCSK9

Este nuevo grupo de fármacos para el tratamiento de la hipercolesterolemia, también reducen significativamente los niveles de triglicéridos, en valores del 6 al 17% (16).

Insulina

La insulina modula hormonalmente las enzimas responsa- bles del catabolismo como lipoproteín-lipasa y lipasa hormo- nosensible, y se ha establecido como un tratamiento rápido y eficiente de la hipertrigliceridemia grave incluso en sujetos sin diabetes (17, 18).

Heparina

Si bien promueve la liberación y translocación de la LPL y reduce los niveles de triglicéridos, su uso se encuentra limita- do por su acción anticoagulante (19, 20).

Inhibidores SGLT2

El uso crónico de estos fármacos para la diabetes, la insufi- ciencia renal o la insuficiencia cardíaca, se asocia a reducción de los niveles de triglicéridos, principalmente por downregu- lation de ANGPTL4 e incrementa la actividad de la LPL (21).

Agonistas del receptor de GLP-1

Este grupo de fármacos reducen los niveles de triglicéridos, mejoran los parámetros de esteatosis, el perfil metabólico proa- terogénico. También reducen la absorción intestinal de lípidos y la trigliceridemia postprandial (22-24). En la actualidad se reconoce que gran parte del efecto de reducción de los triglicé- ridos es provocado por acciones a nivel central del GLP1 (25).

farmacología cardiovascular 60 | mayo de 2024

Fármacos específicos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia

En un metaanálisis reciente que incluyó tratamientos con omega-3, fibratos, o niacina, se observó una asociación entre la reducción de los niveles de triglicéridos y los MACE (26) Diversas guías de práctica clínica recomiendan el de dichos fármacos para reducir el riesgo de pancreatitis, en general cuando los valores son mayores a 500 mg/dL, así como para la reducción de eventos CV (27-30).

Fibratos

Los fibratos pueden lograr una reducción del 30% al 50% de los niveles de triglicéridos. Por modular PPAR alfa, se ob- serva disminución en la producción de VLDL, oxidación de ácidos grasos, aumento del catabolismo de los triglicéridos y de la síntesis de LPL, así como una reducción de la apo C3. El fenofibrato y ácido fenofíbrico parecen tener mejor perfil de seguridad que otros fibratos, incluso en la combinación con estatinas (31).

Si bien para la reducción del riesgo de eventos CV en pa- cientes tratados con estatinas la eficacia es escasa, en sub- grupos de pacientes con mayor riesgo (diabetes, triglicéridos basales elevados) parece observarse beneficio. (32) Reciente- mente, un ensayo clínico con un fibrato llamado pemafibrato no logró demostrar reducción de eventos CV (33).

Niacina

El ácido nicotínico o niacina reduce los triglicéridos entre un 10% y un 30%, y lo logra mediante la disminución de la síntesis de triglicéridos y la lipólisis. Dado que no demostró eficacia en la reducción de eventos CV y presenta un perfil de efectos adversos indeseable, su uso actualmente se encuentra muy restringido (34).

Omega 3

Los ácidos grasos omega-3 están indicados para el trata- miento de la hipertrigliceridemia. Reducen los triglicéridos entre un 20% y un 50% en una dosis de 3 ga 4 g/día. La mayoría contiene ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Los son dosis dependientes, y dado que varios medicamentos y suplementos de venta libre contienen cantidades variables de EPA y DHA, se debe prestar atención
a los constituyentes en la selección de ácidos grasos omega-3. Además, dicha variación también se asoció con un perfil de seguridad variable (35).

El beneficio clínico de los omega-3 pero dicha elevada va- riabilidad en su composición y perfil de seguridad ha llevado al desarrollo de fármacos específicos como el icosapento de etilo, derivado de EPA, que será discutido en otra publicación, y que ha evidenciado reducción marcada de eventos CV (36).

Volanesorsen

Es un oligonucleótido antisentido que interfiere con el ARNm que codifica para la apo C3 en los hepatocitos. Ha demostrado una reducción de los triglicéridos, quilomicrones, y ApoC3 de aproximadamente el 70%. Su uso se encuentra limitado a sujetos con SHQF confirmada, y requiere moni- torización de efectos adversos como plaquetopenia. Existen sujetos no respondedores por diversas mutaciones génicas específicas (37).

Otros fármacos para SHQF

Además de la antigua lipoaféresis y de la incorporación a la terapéutica del Volanesorsen, diversos fármacos se encuen- tran en fases 2-3 de investigación para el uso en diversos es- cenarios de hipertrigliceridemias graves. Sólo por mencionar algunos ya avanzados en fases de investigación, Olezarsen, Evinacumab y Vupanorsen. Las principales dianas evaluadas son el APO C3 y la ANGPTL3 (38).

Conclusiones

Se ha revisado a la hipertrigliceridemia como una entidad muy heterogénea, reconociendo que los triglicéridos moderadamente elevados se asocian con riesgo de eventos CV y su reducción con medidas farmacológicas y no farmacológicas reduce los eventos. Por otro lado, en casos de hipertriglice- ridemias graves, menos frecuentes, existen causas primarias raras y múltples causas secundarias, donde el objetivo es reducir marcadamente los niveles para disminuir el riesgo de pancreatitis y otras patologías relacionadas con la hipertrigliceridemia. Existen diversos fármacos en desarrollo y se estima que en los próximos años contaremos con diversas estrategias adicionales para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.

Bibliografía sugerida

• 1. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, et al. “Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies”. Circulation 2007;115:450-458.
• 2. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, et al. “Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial”. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-730.
• 3. Do R, Willer CJ, Schmidt EM, et al. “Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease”. Nat Genet 2013;45:1345-1352.
• 4. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, West AS, et al. “Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal risk factors for myocardial infarction”. Eur Heart J 2013;34:1826-1833.
• 5. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipopro- tein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. Eur Heart J. 2011;32(11):1345-1361.
• 6. Rees K, Takeda A, Martin N, et al. Mediterranean-style diet for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019(3):CD009825.

• 7.Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al.; PREDIMED Study Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supple- mented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34.
• 8. Meng H., Zhu L., Kord-Varkaneh H., et al. “Effects of intermittent fasting and energy-restricted diets on lipid profile: a systematic review and meta-analysis”. Nutrition 2020;77:110801.
• 9. Moon S., Kang J., Kim S.H., et al. “Beneficial effects of time-restricted eating on metabolic diseases: a systemic review and meta-analysis”. Nutrients 2020;12:1267.
• 10. Mann S, Beedie C, Jimenez A. Differential effects of aerobic exercise, resistance training and combined exercise modalities on cholesterol and the lipid profile: review, synthesis and recommendations. Sports Med. 2014;44(2):211-221.
• 11. Kelley GA, Kelley KS. Impact of progressive resistance training on lipids and lipoproteins in adults: a meta-analysis of randomized controlled trials. Prev Med. 2009;48(1):9-19.
• 12. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, et al. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol. 2008;51(7):724-730. doi:10.1016/j.jacc.2007.10.038.
• 13. Pandor A, Ara RM, Tumur I, et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Intern Med. 2009;265:568–580.
• 14. Kim KJ, Kim SH, Yoon YW, et al. Effect of fixed-dose combinations of ezetimibe plus rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: MRS- ROZE (Multicenter Randomized Study of ROsuvastatin and eZEtimibe). Cardiovasc Ther. 2016;34(5):371-382. doi:10.1111/1755-5922.12213.
• 15. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003;107(19):2409-2415. doi:10.1161/01.CIR.0000068312.21969.C8.
• 16. Filippatos TD, Kei A, Rizos CV, Elisaf MS. Effects of PCSK9 Inhibitors on Other than Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lipid Variables. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2018;23(1):3-12. doi:10.1177/1074248417724868.
• 17. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis: updated review of current treatment and preventive strategies. Rawla P, Sunkara T, Thandra KC, Gaduputi V. Clin J Gastroenterol. 2018:1–8.
• 18. Inayat F, Zafar F, Baig AS, et al. Hypertriglyceridemic Pancreatitis Treated with Insulin Therapy: A Comparative Review of 34 Cases. Cureus. 2018;10(10):e3501. Published 2018 Oct 27. doi:10.7759/cureus.3501.
• 19. Lutz EP, Merkel M, Kako Y, Melford K, Radner H, Breslow JL, Bensadoun A, Goldberg IJ. Heparin-binding defective lipoprotein lipase is unstable and causes abnormalities in lipid delivery to tissues J Clin Invest 2001;107:1183–1192
• 20. Jain P, Rai RR, Udawat H, Nijhawan S, Mathur A. Insulin and heparin in treatment of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis. World J Gastroenterol 2007;13:2642–2643.
• 21. Basu D, Huggins LA, Scerbo D, et al. Mechanism of Increased LDL (Low-Density Lipoprotein) and Decreased Triglycerides With SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2) Inhibition. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(9):2207-2216. doi:10.1161/ATVBAHA.118.311339.
• 22. Berberich AJ, Hegele RA. Lipid effects of glucagon-like peptide 1 receptor analogs. Curr Opin Lipidol. 2021;32(3):191-199. doi:10.1097/ MOL.0000000000000750.
• 23. Zhao X, Wang M, Wen Z, et al. GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:721135. Published 2021 Aug 23. doi:10.3389/fendo.2021.721135.
• 24. Dallinga-Thie GM, Nieuwdorp M. GLP1, an Important Regulator of Intestinal Lipid Metabolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(5):1048-1049. doi:10.1161/ATVBAHA.115.305479.
• 25. Farr S, Baker C, Naples M, et al. Central Nervous System Regulation of Intestinal Lipoprotein Metabolism by Glucagon-Like Peptide-1 via a Brain-Gut Axis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(5):1092-1100. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304873.
• 26. Marston NA, Giugliano RP, Im K, et al. Association Between Triglyceride Lowering and Reduction of Cardiovascular Risk Across Multiple Lipid-Lowe- ring Therapeutic Classes: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis of Randomized Controlled Trials. Circulation. 2019;140(16):1308-1317. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041998.
• 27. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2019; 73(24):3237–3241]. J Am Coll Cardiol. 2019;73(24):e285-e350.
• 28. Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC, et al. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: an Endocrine Society clinical practice guideline [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(12):4685]. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2969-2989.
• 29. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, et al. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011;123(20):2292-2333.
• 30. Skulas-Ray AC, Wilson PWF, Harris WS, et al. Omega-3 fatty acids for the management of hypertriglyceridemia: a science advisory from the American Heart Association. Circulation. 2019;140(12):e673-e691.
• 31. Kim NH, Kim SG. Fibrates Revisited: Potential Role in Cardiovascular Risk Reduction. Diabetes Metab J. 2020;44(2):213-221. doi:10.4093/ dmj.2020.0001.
• 32. Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D, Touboul PJ, Amarenco P. Fibrates effect on cardiovascular risk is greater in patients with high triglyceri- de levels or atherogenic dyslipidemia profile: a systematic review and meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol. 2011 Feb;57(2):267-72. doi: 10.1097/FJC. 0b013e318202709f. PMID: 21052016.
• 33. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2022;387(21):1923- 1934. doi:10.1056/NEJMoa2210645.
• 34. Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC, Goldberg IJ, Sacks F, Murad MH, Stalenhoef AF., Endocrine society. Evaluation and treatment of hypertriglyceri- demia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):2969-89.
• 35. Karalis DG. A Review of Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertriglyceridemia: A Focus on High Dose Omega-3 Fatty Acids. Adv Ther. 2017 Feb;34(2):300-323.
• 36. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22. doi:10.1056/NEJMoa1812792.
• 37. Warden BA, Duell PB. Volanesorsen for treatment of patients with familial chylomicronemia syndrome. Drugs Today (Barc). 2018;54(12):721-735. doi:10.1358/dot.2018.54.12.2899384.
• 38. Akoumianakis I, Zvintzou E, Kypreos K, Filippatos TD. ANGPTL3 and Apolipoprotein C-III as Novel Lipid-Lowering Targets. Curr Atheroscler Rep. 2021;23(5):20. Published 2021 Mar 10. doi:10.1007/s11883-021-00914-7.