Fenoconversión en el metabolismo del escitalopram: implicancias clínicas para una psiquiatría de precisión

Resumen
La fenoconversión, entendida como la alteración del fenotipo metabolizador inducida por factores no genéticos, constituye un desafío clave en la implementación de la medicina personalizada, especialmente en el campo de la psicofarmacología. Este fenómeno puede modificar significativamente la actividad enzimática de las isoenzimas del citocromo P450, como CYP2C19, lo que genera discrepancias entre el genotipo y la respuesta clínica observada. En el tratamiento de la depresión mayor —una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial— el escitalopram, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) es ampliamente utilizado, y cuyo metabolismo depende principalmente de CYP2C19. La presencia de variantes genéticas en esta enzima permite predecir la capacidad metabolizadora de un individuo, pero dicha predicción puede verse alterada por múltiples factores clínicos, como polifarmacia, comorbilidades (oncológicas, hepáticas, autoinmunes), edad avanzada o infecciones agudas, que inducen cambios funcionales enzimáticos.
Este trabajo revisa la evidencia científica sobre la fenoconversión, sus mecanismos y consecuencias clínicas en la farmaco- cinética del escitalopram. Se detallan ejemplos de medicamentos —incluyendo inhibidores de la bomba de protones, inmuno- moduladores, antimicóticos, antiepilépticos y agentes antineoplásicos— que pueden inducir o inhibir CYP2C19, alterando la respuesta al antidepresivo. Asimismo, se discuten las guías del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) y se resalta la necesidad de integrar la información genotípica con la evaluación clínica contextualizada para evitar errores te- rapéuticos y optimizar la seguridad y eficacia del tratamiento.
En conclusión, para avanzar hacia una psiquiatría de precisión verdaderamente individualizada, resulta imprescindible reco- nocer la relevancia de la fenoconversión como fuente de variabilidad interindividual y adoptar un enfoque integral que combine farmacogenética, clínica y monitorización terapéutica.

Palabras clave
Fenoconversión – Escitalopram – CYP2C19 – Farmacogenética – Psiquiatría de precisión.

Introducción
El fenómeno de la fenoconversión representa un desafío clínico relevante en el campo de la farmacoterapia personalizada. Este proceso ocurre cuando factores no genéticos —como la administración concomitante de otros fármacos, enfermedades intercurrentes o incluso hábitos de vida— modifican la actividad enzimática responsable del metabolismo de un medicamento. Como resultado, el fenotipo metabólico observado puede diferir del predicho por el genotipo, lo que se traduce en discrepancias entre la respuesta esperada al tratamiento y la efectivamente observada. Esta discordancia puede tener

implicancias significativas en términos de eficacia terapéutica, riesgo de efectos adversos y necesidad de ajustes en la dosificación (1, 2).

En el contexto de la depresión mayor, una de las principales causas de discapacidad a nivel global según la Organización Mundial de la Salud, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) constituyen la primera línea de trata- miento farmacológico. Entre ellos, escitalopram se destaca por su eficacia comprobada, buena tolerabilidad y perfil de seguridad. Sin embargo, su respuesta clínica puede variar considerablemente entre individuos, en parte debido a diferencias en la capacidad metabólica relacionadas con variantes genéticas.

En este sentido, la medicina personalizada, y en particular la farmacogenética, han cobrado creciente relevancia como herramientas para optimizar el tratamiento antidepresivo. Las pruebas farmacogenéticas permiten identificar variantes en genes clave que codifican para enzimas del citocromo P450 (CYP), responsables del metabolismo hepático de numerosos medicamentos. Entre ellos, los genes CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son especialmente relevantes para la metabolización de escitalopram y otros ISRS. Estas variantes pueden clasificar a los individuos como metabolizadores ultrarrápidos, normales, intermedios o pobres, afectando directamente la concentración plasmática del fármaco y, por ende, su efecto clínico.

No obstante, estas predicciones basadas únicamente en el genotipo pueden no reflejar el metabolismo real del paciente en determinadas condiciones clínicas. Por ejemplo, la adminis- tración simultánea de un inhibidor enzimático potente, como el omeprazol (inhibidor de CYP2C19), puede transformar fun- cionalmente a un metabolizador extenso en uno intermedio o incluso pobre. Este cambio inducido por factores externos, co- nocido como fenoconversión, puede alterar la farmacocinética del escitalopram y modificar su eficacia o aumentar el riesgo de efectos adversos, como la toxicidad serotonérgica.

Por lo tanto, la integración de información genotípica con datos clínicos actualizados y el conocimiento sobre interaccio- nes medicamentosas resulta crucial para una toma de decisio- nes terapéuticas más precisa.

El presente artículo propone una revisión del concepto de fenoconversión, basándose en la evidencia científica disponible —incluyendo el trabajo de Lesche et al. (2020) (3)—, y analiza sus implicancias clínicas concretas en el tratamiento con escitalopram, con el objetivo de aportar herramientas úti- les para una práctica clínica más segura y personalizada.

¿Qué es la fenoconversión y por qué importa?
La fenoconversión describe el cambio del fenotipo metabolizador que puede ocurrir cuando factores como la polifarmacia, la inflamación sistémica, el envejecimiento o el daño

hepático afectan la actividad de enzimas del citocromo P450, en especial CYP2D6 y CYP2C19. Por ejemplo, un paciente con genotipo de metabolizador normal (EM) para CYP2C19 puede comportarse como un metabolizador pobre (PM) si toma un inhibidor potente de esa enzima. Esta transformación puede llevar a una exposición plasmática mayor a la esperada, aumentando el riesgo de efectos adversos o toxicidad.

Además de los fármacos, diversos factores intrínsecos del paciente o relacionados con la enfermedad pueden inducir fenoconversión: edad avanzada, embarazo, consumo crónico de alcohol, caquexia por cáncer, infecciones activas y enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide. Estos estados se asocian con elevación de citocinas proinflamatorias que suprimen la actividad de enzimas como CYP2C19 y CYP3A4.

La fenoconversión compromete la capacidad de predecir la respuesta a un fármaco basándose solo en el genotipo, y por tanto puede anular parte del beneficio de las pruebas farmacogenéticas si no se integra con información clínica.

Escitalopram y CYP2C19: farmacogenética y fenoconversión
El escitalopram es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) ampliamente utilizado en el tratamiento de la depresión mayor y otros trastornos del estado de ánimo. Su metabolismo ocurre predominantemente a través de la enzima CYP2C19, y en menor medida, por CYP3A4 y CYP2D6. Ade- más, su principal metabolito activo, el S-desmetilescitalopram (S-DCT), también es procesado parcialmente por CYP2D6.

Según el Clinical Pharmacogenetics Implementation Con- sortium (CPIC), siendo la enzima CYP2C19 la principal vía de metabolización del escitalopram, alteraciones en la función de la misma, podrían tener implicancias en la respuesta an- tidepresiva o la insurgencia de efectos adversos o toxicidad.

En la población caucasica, no es infrecuente que haya alteraciones en la función de la enzima (aproximadamente en el 60%). La distribución de fenotipos metabólicos asociados al gen CYP2C19 se estima aproximadamente de la siguiente manera (4, 5):

• 5% de la población presenta un genotipo metabolizador ultrarrápido (UM)

• 27% de la población presenta un genotipo metabolizador rápido (RM)

• 26% de la población presenta un genotipo metabolizador intermedio (IM)

• 2% de la población presenta un genotipo metabolizador pobre (PM).

Estas diferencias fenotípicas tienen una influencia direc- ta en las concentraciones plasmáticas de escitalopram y, por tanto, en su respuesta terapéutica. En este contexto, el CPIC ha desarrollado guías específicas para orientar el uso del escitalopram según el fenotipo de CYP2C19 (6):

• UM (ultrarrápidos): se recomienda evitar escitalopram o considerar un incremento de la dosis debido al riesgo de niveles subterapéuticos (Recomendación fuerte).

• RM (rápidos): se puede iniciar con la dosis estándar; si la respuesta clínica es subóptima, puede considerarse un ajuste (Recomendación opcional).

• IM (intermedios): se sugiere comenzar con la dosis están- dar, pero con una titulación más lenta y monitoreo estrecho (Recomendación moderada).

• PM (pobres): se aconseja evitar el uso de escitalopram o, si se emplea, iniciar con una dosis reducida al 50% de la habitual para mantenimiento (Recomendación fuerte).

Cabe destacar que estas recomendaciones asumen que el fenotipo metabólico inferido a partir del genotipo refleja con precisión la actividad enzimática del paciente. Sin embargo, esta relación puede verse alterada por el fenómeno de fenoconversión, es decir, por la influencia de factores no genéticos (como el uso concomitante de inhibidores enzimáticos o ciertas patologías hepáticas), que modifican la actividad real de las enzimas metabolizadoras. En este escenario, un paciente genotípicamente clasificado como RM podría comportarse fenotípicamente como IM o incluso PM, con un metabolismo más lento de lo esperado.

Esta discrepancia puede derivar en concentraciones plasmáticas más elevadas, aumentando el riesgo de efectos ad- versos como la prolongación del intervalo QT, síntomas de toxicidad serotoninérgica o, paradójicamente, en la falsa interpretación de una falta de respuesta terapéutica cuando en realidad se trata de una sobredosificación.

Por ello, en la práctica clínica, es fundamental no solo considerar los resultados de los estudios farmacogenéticos, sino también tener en cuenta posibles interacciones medicamen- tosas, comorbilidades y características individuales que pue- dan influir en el metabolismo real del paciente. La integración de esta información permite una mejor individualización del tratamiento con escitalopram, mejorando la eficacia y reduciendo el riesgo de eventos adversos.

Medicaciones y condiciones asociadas a fenoconversión
La exposición a determinados fármacos inhibidores o inductores de CYP2C19 puede inducir fenoconversión (Tabla 1). A continuación, algunos ejemplos organizados por área terapéutica:

• Oncología: La comorbilidad entre depresión mayor y procesos oncológicos no es infrecuente, y en muchos casos resulta necesaria la incorporación de tratamiento antidepresivo junto con la quimioterapia. Esta asociación se debería, por un lado, al impacto emocional de recibir un diagnóstico grave, junto con la incertidumbre y el temor ante el posible deterioro progresivo del estado de salud, los que pueden desencadenar una profunda afectación del ánimo. Por otro lado, los efectos adversos derivados del tratamiento oncológico —incluyendo la quimioterapia, los moduladores de la respuesta inmunológica, los desequilibrios hormonales y metabólicos, el dolor crónico y las intervenciones quirúrgicas extensas— actúan como fac- tores adicionales que potencian esa susceptibilidad (7, 8, 9,10, 11).

Además, la presencia simultánea de ambas condiciones tiende a empeorar mutuamente su evolución (12, 13), lo que subraya la importancia de detectar y abordar adecuadamente los síntomas depresivos en pacientes oncológicos. Para ello, es fundamental elegir el tratamiento psicofarmacológico más adecuado, considerando las posibles interacciones con los fármacos antineoplásicos, especialmente en relación con las enzimas metabólicas involucradas.

Fármacos oncológicos con acción sobre la enzima CYP2C19 (14):

• Enzalutamida: Fármaco utilizado en cancer de próstata avanzado con metastasis o en casos de resistencia a trata- mientos de privación androgénica. Este fármaco actúa como inductor moderado de la enzima CYP2C19 aumentando el metabolismo en este caso del escitalopram.
• Rucaparib: Fármaco utilizado para algunos tipos de cancer de ovario. Este fármaco, a diferencia del anterior, actua como inhibidor débil de la enzima, aumentando la concentración plasmática del escitalopram.

• Gastroenterología: Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), utilizados de forma generalizada desde hace más de dos décadas y con un perfil de seguridad bien establecido, se han consolidado como la principal opción terapéutica a nivel mundial para el tratamiento de los trastornos relacionados con la acidez gástrica (21). Sin embargo, su disponibilidad como medicamentos de venta libre en farmacias ha contribuido a que muchas personas los perciban como productos inofensivos, lo que lleva con frecuencia a que no informen a su médico de cabecera sobre su consumo. Omeprazol (15), esomeprazol y lansoprazol, todos inhibidores de la bomba de protones, son además inhibidores moderados de la enzima CYP2C19.

La cimetidina, en cambio ejerce su acción antiácida por ser un antagonista de receptores H2 de histamina de células parietales del estómago. Inhibe secreción ácida basal y estimulada por alimentos, y reduce producción de pepsina. Este fármaco actúa como un inhibidor débil de la enzima CYP2C19.

• Cardiología: Ha crecido el reconocimiento sobre la influen- cia que tiene la salud psicológica en las enfermedades cardio- vasculares. En especial, la depresión mayor se ha asociado con un aumento en la mortalidad por cualquier causa, una mayor probabilidad de desarrollar patologías cardiovasculares y una evolución menos favorable en quienes ya las padecen (16).

Es común el uso de anticoagulantes en patologas cardiacas para evitar la formación de trombos. La ticlopidina, per- teneciente al grupo de fármacos denominado antiagregantes plaquetarios, actua como inhibidor moderado de la enzima CYP2C19. Warfarina, también es un anticoagulante oral, pero actúa inhibiendo la formación de los factores activos de la coagulación vitamina K dependientes (II, VII, IX y X) en el hígado. Es un inhibidor de la enzima CYP2C19.

Tabla 1

Fármacos con acción inhibidora o inductora sobre la enzima CYP2C19.
Fármacos
(por orden alfabético) Acción sobre la enzima CYP2C19
Ácido Valproico Inhibidor
Cimetidina Inhibidor débil
Clobazam Inhibidor
Efavirenz Inductor moderado
Enzalutamida Inductor moderado
Eslicarbazepina Inhibidor
Esomeprazol Inhibidor moderado
Felbamato Inhibidor
Fluconazol Inhibidor fuerte
Lansoprazol Inhibidor moderado
Omeprazol Inhibidor moderado
Oxcarbazepina Inhibidor
Prednisona Inductor débil
Rifampicina Inductor fuerte
Rucaparib Inhibidor débil
Ticlopidina Inhibidor moderado
Topiramato Inhibidor
Voriconazol Inhibidor moderado
Warfarina Inhibidor

• Enfermedades autoinmunes / respiratorias: prednisona (in- ductor débil) en EPOC, Crohn, colitis ulcerosa. La comorbili- dad entre depresión mayor y enfermedades autoinmunes, es bien conocida al mismo tiempo que no tratar adecuadamente cada una de ellas empeora el pronóstico de ambas (17, 18). Es común el uso de prednisona en estas enfermedades. Este fármaco es un inductor débil de la enzima CYP2C19, aumen- tando el metabolismo del fármaco involucrado.

• Neurología / epilepsia: Distintos fármacos en neurologia suelen tener impacto en el metabolismo de otros fármacos. En el caso de topiramato, oxcarbazepina, felbamato, eslicarbaze- pina, ácido valproico, clobazam son inhibidores de CYP2C19, enlenteciendo el metabolismo del escitalopram.

• Infectología: El uso de antibióticos, antivirales, antigungi- cos y antiparasitarios puede tener impacto sobre otros fárma- cos en psiquiatría (19, 20).

• Efavirenz, utilizado para el tratamiento de HIV es un in- ductor moderado de la enzima CYP 2C19.
• Voriconazol, utilizado para la aspergilosis es un inhibidor moderado de la enzima.
• Fluconazol, antimicótico, es un fuerte inhibidor de la enzima.
• Rifampicina, es un fuerte inductor de la enzima.

Conclusión

La fenoconversión representa una fuente relevante —y a menudo subestimada— de variabilidad en la farmacocinéti- ca interindividual. Este fenómeno adquiere particular impor- tancia en aquellos tratamientos donde el margen terapéu- tico es estrecho, es decir, cuando pequeñas variaciones en la concentración plasmática del fármaco pueden marcar la diferencia entre la eficacia clínica y la aparición de efectos adversos. Un ejemplo paradigmático de esta situación es el escitalopram, cuyo perfil de seguridad y eficacia puede verse significativamente afectado por cambios en su metabolismo, especialmente en pacientes con predisposición genética o con exposición a inhibidores/inductores enzimáticos.

Aunque la farmacogenética ha avanzado notablemente en los últimos años como herramienta de predicción para ajustar tratamientos de forma individualizada, confiar exclusivamente en el genotipo puede no ser suficiente. La actividad metabó- lica real de un paciente puede verse alterada por múltiples factores clínicos dinámicos: interacciones farmacológicas, pa- tologías hepáticas, edad avanzada, estado nutricional, entre otros. Estos elementos pueden inducir una fenoconversión, modificando el fenotipo metabólico funcional, y llevando a resultados inesperados en la respuesta al tratamiento.

En este sentido, la evidencia acumulada señala que una interpretación aislada del genotipo carece de valor clínico si no se contextualiza adecuadamente. Integrar los resultados farmacogenéticos con la evaluación clínica integral —inclu- yendo historia farmacológica, comorbilidades, y monitoreo terapéutico cuando sea posible— no solo es recomendable, sino que se vuelve imprescindible para alcanzar los objetivos de una psiquiatría de precisión.

Este enfoque, basado en la personalización racional del tra- tamiento, permite no solo mejorar los resultados clínicos, sino también reducir los riesgos asociados al tratamiento farmaco- lógico, promoviendo una práctica médica más segura, eficaz y centrada en el paciente. En definitiva, avanzar hacia una ver- dadera psiquiatría de precisión exige reconocer e incorporar la complejidad de fenómenos como la fenoconversión dentro de la toma de decisiones clínicas.

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