El descubrimiento del sistema glinfático ha transformado profundamente la comprensión de los mecanismos de depuración cerebral, al revelar una vía perivascular activa que facilita el intercambio entre el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el espacio intersticial, promoviendo la eliminación de metabolitos neurotóxicos como el b-amiloide y la proteína tau. Este sistema, alta- mente dependiente de la polarización astrocitaria de la acuaporina-4 (AQP4), presenta una regulación dinámica por factores fisiológicos como las pulsaciones arteriales, la respiración, el sueño profundo (fase NREM) y el ritmo circadiano.

Evidencias recientes en modelos animales y humanos demuestran que la actividad glinfática no solo varía a lo largo del ciclo sueño-vigilia, sino que también está sujeta a oscilaciones circadianas endógenas, lo que sugiere un papel central del reloj bioló- gico en la eficacia del aclaramiento cerebral. Las alteraciones en estos ritmos —ya sea por trastornos del sueño, cronodisrupción o disfunción vascular— pueden comprometer la homeostasis cerebral, favorecer la acumulación de proteínas neurotóxicas y alterar la distribución y el metabolismo de fármacos psicotrópicos.

Este artículo revisa de forma integral la fisiología del sistema glinfático, sus moduladores clave y su impacto en la neurobio- logía del sueño, los ritmos circadianos y la farmacocinética cerebral. Además, se discuten las implicancias clínicas emergentes para la psiquiatría, planteando la necesidad de integrar estos mecanismos en una aproximación más precisa, personalizada y cronobiológicamente informada al tratamiento psicofarmacológico.

 Palabras clave

Sistema glinfático – Sueño – Acuaporina-4 – Cronobiología – Psiquiatría de precisión.

Sarubbo, L. “El sistema glinfático en la regulación neurofisiológica y farmacológica. Hacia una psiquiatría de precisión cerebral”. Psicofarmacología Uruguay 2025;27:4-9. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

Introducción

Durante décadas, el cerebro humano fue considerado un órgano exento de un sistema linfático convencional, lo que generaba interrogantes fundamentales sobre cómo eliminaba

los productos de desecho derivados de su intensa actividad metabólica. La teoría clásica atribuía esta función al líquido cefalorraquídeo (LCR), producido en los ventrículos cerebra- les y reabsorbido a través de las granulaciones aracnoideas hacia el sistema venoso. Sin embargo, este modelo resultaba

insuficiente para explicar el aclaramiento de metabolitos en regiones cerebrales alejadas de los ventrículos, y las hipóte- sis sobre rutas perineurales carecían de evidencia anatómica concluyente.

Esta concepción fue profundamente transformada por el descubrimiento del sistema glinfático, descrito por Iliff et al. en 2012 como una red perivascular impulsada por el LCR que facilita el transporte convectivo de solutos a través del parénquima cerebral y permite la eliminación de compues- tos potencialmente neurotóxicos, como el b-amiloide (Ab) y la proteína tau (Iliff et al., 2012). Este sistema actúa de forma análoga al linfático periférico y depende críticamente de la polarización de la acuaporina-4 (AQP4) en los pies terminales de los astrocitos.

El interés por el sistema glinfático ha crecido exponencial- mente, no solo por su papel central en la homeostasis cerebral, sino también por sus implicancias en enfermedades neurológi- cas y psiquiátricas. Factores como el sueño, el ritmo circadia- no, la respiración y las pulsa ciones arteriales modulan direc- tamente su eficacia (Benveniste et al., 2019), y su disfunción se ha vinculado a patologías como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, traumatismo craneoencefálico e hidrocefalia normotensiva. A nivel molecular, la alteración en la actividad glinfática puede favorecer la acumulación de metabo- litos neurotóxicos y modificar la farmacocinética cerebral de los fármacos psicotrópicos (Rasmussen et al., 2018).

La caracterización del sistema glinfático ha sido posible gracias al desarrollo de técnicas avanzadas de neuroimagen, como la resonancia magnética con trazadores intratecales, que han permitido observar su dinámica in vivo tanto en mo- delos animales como en humanos (Lee et al., 2020; Eide & Ringstad, 2015; Eide et al., 2022). Estas herramientas han abierto nuevas vías para evaluar su función clínica y explo- rar intervenciones terapéuticas basadas en la modulación del sueño profundo o la cronobiología farmacológica.

En este segundo artículo de la serie, se presenta una re- visión detallada de la fisiología del sistema glinfático, su relación con el sueño y los ritmos circadianos, su papel en la distribución de neuromoduladores y en la eliminación de metabolitos, así como las implicancias terapéuticas y farma- cológicas derivadas de su comprensión, particularmente en el contexto de la psicofarmacología.

Regulación del flujo glinfático

Factores fisiológicos: pulsación arterial y respiración

El sistema glinfático depende de fuerzas fisiológicas que impulsan el movimiento del líquido cefalorraquídeo (LCR) a través de los espacios perivasculares, facilitando su mezcla con el líquido intersticial cerebral y promoviendo la elimina- ción de metabolitos neurotóxicos como el b-amiloide y la pro- teína tau. Entre estos impulsores, las pulsaciones arteriales y la respiración han sido identificadas como los principales mecanismos de propulsión del flujo glinfático, aunque su con- tribución relativa sigue siendo objeto de investigación.

Pulsación arterial: impulsor primario del flujo glinfático

La evidencia preclínica ha establecido que las pulsaciones arteriales, generadas por el ciclo cardíaco, constituyen el prin-

cipal motor del movimiento del LCR dentro del sistema glinfá- tico. Estas oscilaciones rítmicas inducen un flujo convectivo que facilita la penetración del LCR en el parénquima y su interacción con el líquido intersticial. En modelos animales, se ha demostrado que la reducción de la elasticidad arterial

—como ocurre en la hipertensión— compromete la eficiencia del transporte glinfático y favorece la acumulación de solutos como el b-amiloide (Mortensen et al., 2019).

En humanos, estudios con resonancia magnética 4D han mostrado que la pulsatilidad arterial intracraneal, particular- mente en arterias como la carótida interna y la basilar, se aso- cia con indicadores de función glinfática como la dilatación de los espacios perivasculares (PVS) y el índice ALPS (diffusi- vidad perivascular). No obstante, estas asociaciones muestran cierta variabilidad regional, lo que sugiere una complejidad anatómica que aún debe ser clarificada (Xie et al., 2024).

Respiración: modulador relevante, pero secundario

El papel de la respiración en la dinámica glinfática es más complejo y menos comprendido. Se ha documentado que los cambios de presión intracraneal inducidos por la respiración, en especial durante la fase de sueño NREM, incrementan la amplitud de las oscilaciones de presión, favoreciendo la entra- da del LCR a los espacios perivasculares. Respiraciones pro- fundas y lentas parecen mejorar la eficacia del flujo glinfático, mientras que patrones respiratorios rápidos o superficiales, como los observados en el estrés o la apnea del sueño, se vinculan con una menor eficiencia del sistema.

Estudios con resonancia magnética de ultra alta velocidad han identificado tres componentes pulsátiles del LCR — cardíaco, respiratorio y de baja frecuencia—, cada uno con trayectorias distintas en el cerebro (Kiviniemi et al., 2016). Asimismo, se ha sugerido que la respiración diafragmática profunda puede sincronizarse con la actividad vascular, gene- rando gradientes de presión que favorecen el transporte con- vectivo del LCR (Astara et al., 2023). Estas observaciones han dado lugar a investigaciones recientes sobre intervenciones terapéuticas, como técnicas de respiración controlada o medi- tación guiada, con el objetivo de optimizar el flujo glinfático. En conjunto, la pulsación arterial se consolida como el impulsor primario del flujo glinfático, respaldado por eviden- cia robusta en animales y humanos. La respiración, si bien desempeña un papel modulador importante, presenta una influencia más variable y requiere estudios adicionales para establecer su contribución precisa y su potencial terapéutico.

Influencia del sueño y el ritmo circadiano

La actividad del sistema glinfático está estrechamente mo- dulada por el ritmo circadiano y por las fases del sueño, es- pecialmente durante el sueño profundo (fase NREM). Esta dependencia temporal indica que el sistema glinfático no opera de forma constante a lo largo del día, sino que sigue os- cilaciones determinadas por el reloj biológico endógeno. Estas oscilaciones afectan la eficiencia del transporte del líquido cefalorraquídeo (LCR) y, por tanto, la capacidad del cerebro para eliminar desechos metabólicos.

Sueño NREM: ventana fisiológica para la depuración cerebral

Durante el sueño de ondas lentas (fase NREM, etapa 3),

se ha observado una expansión significativa del espacio ex- tracelular, estimada en hasta un 60 %, lo que facilita la pe- netración del LCR en el parénquima cerebral. Este aumento del espacio intersticial se acompaña de una reducción de la actividad simpática y del tono del locus coeruleus, factores que disminuyen la resistencia al flujo perivascular y optimizan la depuración de metabolitos como el b-amiloide y la proteína tau (Ferini-Strambi & Salsone, 2024).

Modulación circadiana: expresión de AQP4 y control endógeno El ritmo circadiano regula la expresión y la polarización de la acuaporina-4 (AQP4), canal de agua crucial en el transpor- te glinfático a nivel astrocitario. En modelos animales, se ha evidenciado que la eficiencia del sistema glinfático sigue un ritmo circadiano intrínseco, con mayor actividad durante la fase de reposo —el día, en roedores nocturnos—, incluso en ausencia de sueño. La eliminación del gen que codifica AQP4 elimina estas diferencias, reforzando su rol como mediador

circadiano del sistema (Hablitz et al., 2020).

En humanos, estudios de neuroimagen han identificado fluctuaciones diurnas en la difusión de los espacios peri- vasculares y en la anisotropía de la sustancia blanca, lo que sugiere un control circadiano activo de la función glinfática. Estas variaciones son más pronunciadas durante los periodos de descanso, aunque aún se requieren estudios longitudinales que establezcan su perfil temporal completo (Brendstrup-Brix et al., 2024).

Disfunción circadiana y consecuencias neurobiológicas

Alteraciones del ritmo circadiano —como las inducidas por el trabajo nocturno, el jet lag o el insomnio crónico— se han asociado con una disminución de la eficiencia glinfática y una mayor acumulación de desechos neurotóxicos, lo que podría incrementar el riesgo de enfermedades neurodegenerativas. Estos hallazgos subrayan la importancia de mantener una ar- quitectura del sueño saludable y un ritmo circadiano estable para preservar la función depuradora del cerebro.

Perspectivas emergentes: modelos fisicoquímicos y teorías integradoras

Modelos recientes proponen mecanismos fisico-electroquí- micos que vinculan la temperatura cerebral y la estructura del agua con la activación del sistema glinfático. Se sugiere una interacción entre el sistema visual (retina), el núcleo supra- quiasmático y la glándula pineal que modula dinámicamente el flujo glinfático a través de los ciclos REM y NREM. Este enfoque plantea dos modos funcionales del sistema glinfático

—uno químico y otro dinámico—, aunque su validez experi- mental aún es limitada y continúa en evaluación (Kholmans- kiy, 2023).

Importancia de la acuaporina-4 (AQP4)

La acuaporina-4 (AQP4) es un canal de agua altamente selectivo que se expresa en los astrocitos del sistema nervio- so central, particularmente en sus extremos conocidos como pies perivasculares, los cuales están en contacto directo con los capilares cerebrales. La polarización de AQP4, es decir, su concentración en estos pies astrogliales, es fundamental para dirigir el flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR) desde

los espacios perivasculares hacia el interior del parénquima cerebral.

Estudios en modelos animales con eliminación génica de AQP4 han demostrado una reducción sustancial en la capa- cidad para eliminar b-amiloide (Ab) y otros metabolitos, lo que respalda su papel esencial en la fisiología del sistema glinfático (Iliff et al., 2012; Jessen et al., 2015). Con el enve- jecimiento, y en condiciones como la enfermedad de Alzhei- mer, se observa una pérdida progresiva de esta polarización, fenómeno que ha sido correlacionado con deterioro cognitivo y acumulación de proteínas neurotóxicas.

Recientemente, se ha investigado el impacto de procesos como la inflamación, el traumatismo y la isquemia cerebral sobre la redistribución de AQP4. Se ha observado que la res- puesta glial a la lesión incluye una desorganización de estos canales, lo que compromete la eficiencia del sistema glinfáti- co. Estos hallazgos abren nuevas vías terapéuticas centradas en restaurar la polarización de AQP4 como estrategia para prevenir o ralentizar el deterioro neurodegenerativo.

Ritmo circadiano y neurobiología del sueño

Organización del ritmo circadiano en el sistema nervioso central El ritmo circadiano, con un ciclo aproximado de 24 horas, regula funciones biológicas esenciales como el sueño, la tem- peratura corporal, la secreción hormonal y el metabolismo. Su sincronización se lleva a cabo a través del núcleo supraquias- mático (NSQ), ubicado en el hipotálamo anterior, que recibe información fótica desde la retina a través del tracto retinohi- potalámico. Este núcleo actúa como marcapasos maestro del reloj biológico y controla ritmos periféricos mediante señales neuronales y hormonales, coordinando así los patrones de

sueño-vigilia.

El NSQ regula indirectamente el sistema glinfático al mo- dular el estado de vigilia, el tono simpático y la producción de melatonina. Durante la noche, la disminución de la actividad del NSQ y del sistema simpático facilita la vasodilatación ce- rebral y promueve el flujo perivascular del LCR, lo que favore- ce la eficiencia glinfática. Estudios recientes han demostrado que el ritmo circadiano también controla la expresión rítmica de genes implicados en la polarización de AQP4 y en la es- tructura de los astrocitos, afectando directamente la funcio- nalidad del sistema glinfático.

Interacción entre ritmo circadiano y actividad glinfática

El flujo glinfático está estrechamente acoplado al ritmo cir- cadiano. Investigaciones en roedores han evidenciado que el volumen del espacio intersticial cerebral aumenta durante la fase de reposo, permitiendo una mayor entrada de LCR y una mejor eliminación de metabolitos. Esto sugiere que la depu- ración cerebral es un proceso predominantemente nocturno. Además, se ha observado que los niveles de noradrenalina, los cuales disminuyen durante el sueño profundo, modulan la contracción de los astrocitos y el volumen extracelular, regu- lando así el intercambio entre el LCR y el líquido intersticial. En condiciones de alteración del ritmo circadiano, como en el trabajo nocturno o en trastornos del sueño crónicos, se ha observado una disminución del aclaramiento glinfático. Esta disfunción puede contribuir a la acumulación de proteínas

neurotóxicas como el b-amiloide, acelerando el envejecimien- to cerebral y el deterioro cognitivo.

Neurobiología del sueño y su rol en la depuración cerebral

El sueño, en especial el sueño NREM de ondas lentas, cum- ple una función crucial en la optimización del sistema glinfáti- co. Durante esta fase, la sincronización neuronal genera ondas lentas corticales (<1 Hz) que se asocian con oscilaciones cícli- cas en el volumen cerebral y en el flujo de LCR. Xie et al. (2013) demostraron que estas ondas facilitan el intercambio de fluidos y la eliminación de metabolitos como Ab, lactato y tau.

Durante el sueño NREM profundo, también disminuye la ac- tividad del locus coeruleus y se suprime la liberación de no- radrenalina, lo que permite una mayor expansión del espacio perivascular. Estas condiciones fisiológicas crean un entorno óptimo para la limpieza cerebral, y su alteración se vincula con un aumento de marcadores inflamatorios y disfunción sináptica.

Implicancias clínicas de la desincronización circadiana

La interrupción del ritmo circadiano tiene importantes re- percusiones clínicas. En pacientes con enfermedad de Alzhei- mer, se ha observado una pérdida de la amplitud y coherencia de los ritmos circadianos, acompañada por una reducción del sueño de ondas lentas. Esto contribuye a una menor eficien- cia del aclaramiento glinfático y a la acumulación progresiva de Ab y tau en el cerebro.

Asimismo, en otras enfermedades neurológicas como el Parkinson, la esclerosis múltiple o el trastorno bipolar, las al- teraciones del ritmo circadiano se correlacionan con mayor deterioro cognitivo, peor calidad del sueño y una disminución en la eficiencia del sistema glinfático.

Intervenciones terapéuticas como la cronoterapia, la exposi- ción a luz brillante en horarios controlados, la administración de melatonina y las terapias conductuales han mostrado efi- cacia parcial en la restauración del ritmo circadiano. A través de la mejora del sueño, estas intervenciones podrían contri- buir indirectamente al mantenimiento del sistema glinfático.

Funciones fisiológicas del sistema glinfático

Eliminación de desechos metabólicos

Una de las funciones principales del sistema glinfático es la eliminación de metabolitos y proteínas potencialmente neu- rotóxicas que se acumulan durante la vigilia. Entre estas se destacan el b-amiloide, la proteína tau, la a-sinucleína y otras proteínas mal plegadas. Si no se eliminan de forma eficiente, estas sustancias pueden interferir con la sinapsis neuronal, activar la microglía y desencadenar procesos de neuroinfla- mación crónica.

La actividad glinfática alcanza su máximo durante el sueño NREM profundo, cuando las condiciones fisiológicas del en- torno cerebral —como la expansión del espacio intersticial, el bajo tono simpático y la disminución de noradrenalina— fa- vorecen el flujo convectivo del LCR. Esta corriente permite el arrastre de los desechos desde el intersticio hacia los espacios perivenosos, desde donde son drenados hacia los linfáticos cervicales. El fracaso de este sistema, como ocurre con el en- vejecimiento o en diversas patologías, conduce a la acumula- ción progresiva de estas proteínas en el parénquima cerebral.

Regulación del microambiente extracelular

Además de eliminar desechos, el sistema glinfático participa activamente en la regulación del entorno bioquímico que rodea a las neuronas. A través del transporte de agua y solutos, contribuye a mantener un equilibrio iónico adecuado que permite el funcionamiento sináptico óptimo. También regula la concentración de neurotransmisores como la adenosina, que se acumula durante la vigilia y promueve el inicio del sueño al actuar sobre los receptores A1 y A2A.

Durante el sueño, la reducción de los niveles de adenosina se correlaciona con un aumento del flujo glinfático. Esta in- teracción bidireccional entre el sueño y la homeostasis neuro- química sugiere que el sistema glinfático no solo cumple una función de depuración, sino que también restablece las con- diciones fisiológicas necesarias para optimizar la plasticidad sináptica, la consolidación de la memoria y la recuperación neuronal.

Contribución al transporte inmunológico y señalización

El sistema glinfático constituye una vía clave para la vigilancia inmunológica del cerebro. A través del drenaje de antíge- nos y restos celulares hacia los ganglios linfáticos cervicales profundos, permite el reconocimiento periférico de señales inmunológicas provenientes del sistema nervioso central. Este hallazgo desafía la antigua concepción de que el cerebro era completamente inmune-privilegiado.

En condiciones de inflamación crónica, infección o neuro- degeneración, esta vía puede verse alterada, provocando una acumulación local de citoquinas, células inmunes activadas y productos tóxicos. Se ha postulado que una disfunción del sistema glinfático perpetúa el estado proinflamatorio cerebral, como se ha observado en patologías como la esclerosis múl- tiple, la encefalitis autoinmune y la encefalopatía asociada a traumatismos repetidos.

Este sistema también ha cobrado relevancia en el campo de la farmacología inmunológica, ya que podría representar una vía eficaz para la administración de inmunoterapias intrate- cales, facilitando su distribución homogénea en el cerebro.

Rol del sistema glinfático en patologías neurológicas

Enfermedad de Alzheimer y otras demencias

La evidencia actual sugiere que la disfunción del sistema glinfático desempeña un papel clave en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (EA). La acumulación progresiva de b-amiloide (Ab) y tau, proteínas involucradas en la neu- rotoxicidad y la muerte neuronal, se ve favorecida por una reducción en la eficiencia del aclaramiento glinfático (Xie et al., 2013). Estudios en ratones transgénicos para EA han de- mostrado que la interrupción del sueño reduce el drenaje de Aβ y acelera la formación de placas neuríticas. En humanos, la reducción del sueño NREM profundo se correlaciona con una mayor carga amiloide detectada mediante tomografía por emisión de positrones (PET) (Roh et al., 2012).

Enfermedad de Parkinson

En la enfermedad de Parkinson (EP), caracterizada por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y

la acumulación de cuerpos de Lewy, la a-sinucleína represen- ta el principal componente patológico. Estudios experimenta- les indican que la eliminación de a-sinucleína del parénqui- ma depende de un sistema glinfático funcional (Plog et al., 2015). Se ha observado que la administración de agentes que potencian el sueño profundo mejora la depuración de esta proteína en modelos animales.

Los pacientes con EP presentan trastornos del sueño REM incluso en etapas premotoras, lo cual podría comprometer la eficiencia del sistema glinfático. Además, la degeneración del tronco encefálico y la desregulación autonómica pueden alterar las pulsaciones vasculares y la homeostasis del LCR, reduciendo la actividad glinfática (Benveniste et al., 2019).

Traumatismo craneoencefálico (TCE)

El traumatismo craneoencefálico, tanto leve como severo, puede provocar una interrupción aguda de la función glinfáti- ca. Modelos animales de conmoción cerebral han demostrado que incluso una única lesión puede inducir despolarización de AQP4, edema vasogénico y acumulación de proteínas pa- tológicas como tau y Ab (Plog et al., 2015). Estas alteraciones pueden persistir durante días o semanas tras la lesión, indi- cando una disfunción prolongada del proceso de depuración cerebral.

En humanos, se ha documentado un mayor riesgo de desa- rrollar EA y encefalopatía traumática crónica en personas con antecedentes de TCE, posiblemente debido a la ineficiencia del sistema glinfático postraumático. Las terapias orientadas a restaurar el sueño y reducir la presión intracraneal podrían favorecer la recuperación funcional del sistema glinfático.

Accidente cerebrovascular (ACV)

El ACV altera significativamente la dinámica del LCR y del sistema glinfático. La isquemia cerebral genera edema, ruptu- ra de la barrera hematoencefálica y cambios en el flujo peri- vascular. Estudios en roedores han mostrado que, tras un ACV isquémico, se reduce el intercambio de LCR en las regiones periinfarctadas, lo que limita la eliminación de residuos y per- petúa la inflamación post-isquémica (Mestre et al., 2020).

Esclerosis múltiple (EM)

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica en la cual el sistema glinfático podría desempeñar un papel relevante. Se ha planteado que la alteración del drenaje perivascular y linfático contribuye a la persistencia de antí- genos en el sistema nervioso central y a la perpetuación de la inflamación. Técnicas de imagen como la resonancia mag- nética con contraste intratecal han mostrado una depuración más lenta del LCR en pacientes con EM, lo que sugiere un compromiso glinfático.

Además, la desmielinización y la gliosis podrían alterar la ar- quitectura de los canales glinfáticos, dificultando la depuración de citoquinas y residuos. La mejora del sueño y el control del rit- mo circadiano podrían representar estrategias adyuvantes para reducir la carga inflamatoria cerebral en pacientes con EM.

Hidrocefalia y trastornos del LCR

La hidrocefalia normotensiva del adulto (HNT) es un tras- torno caracterizado por dilatación ventricular sin hipertensión

manifiesta, y se asocia con alteraciones en la marcha, dete- rioro cognitivo e incontinencia. Estudios de neuroimagen han revelado que en pacientes con HNT existe una reducción sig- nificativa en la penetración del LCR en el parénquima y en su salida por las vías glinfáticas, evidenciando una obstrucción funcional del sistema.

Este hallazgo sugiere que la alteración del flujo glinfático puede desempeñar un rol patogénico en la HNT, más allá de los mecanismos tradicionales de reabsorción disminuida del LCR. Las derivaciones ventriculoperitoneales, que restauran parcialmente el flujo del LCR, también podrían mejorar indi- rectamente el aclaramiento glinfático y explicar la reversibili- dad de los síntomas en ciertos pacientes.

Implicancias farmacológicas y terapéuticas

Fármacos inductores del sueño y su efecto sobre la actividad glinfática

Diversas clases de hipnóticos influyen en la arquitectura del sueño y, por ende, en la eficiencia del sistema glinfático. Las benzodiacepinas y los hipnóticos Z (zolpidem, zopiclona, zaleplón) acortan la latencia del sueño y aumentan el tiempo total dormido, pero suprimen, en mayor o menor grado, el sueño de ondas lentas (Gong et al., 2021). Dado que esta fase es crucial para la actividad glinfática, su uso crónico podría comprometer la depuración cerebral. En contraste, el agonista

a2-adrenérgico dexmedetomidina ha demostrado inducir un

estado similar al sueño NREM profundo y aumentar el flujo glinfático en modelos animales (Hablitz et al., 2020).

La melatonina, además de regular el ritmo circadiano, pa- rece favorecer el perfil neurofisiológico del sueño profundo, lo que la convierte en una opción terapéutica prometedora para optimizar la función glinfática.

Cronofarmacología y ritmicidad del sistema glinfático

La biodisponibilidad de muchos fármacos dirigidos al siste- ma nervioso central varía según el momento del día. Esto se relaciona con fluctuaciones circadianas en el flujo glinfático, la perfusión cerebral y la expresión de transportadores en la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, el flujo glinfático al- canza picos durante la noche, coincidiendo con la fase de sueño profundo, lo que sugiere que la penetración y distribu- ción de fármacos en el parénquima cerebral puede ser más eficiente en ese momento (Benveniste et al., 2019).

Optimizar el horario de administración de medicamentos neuroactivos —como antiepilépticos, quimioterápicos o in- munomoduladores— puede mejorar su eficacia terapéutica y reducir efectos adversos, especialmente si se aprovecha el aumento del flujo glinfático nocturno para potenciar su distri- bución intracerebral.

Modulación terapéutica de AQP4

El canal AQP4 se ha convertido en una diana farmacológica emergente. Agentes capaces de restaurar su polarización en los pies astrogliales podrían revertir la disfunción glinfática asociada al envejecimiento y a diversas enfermedades. Algu- nos estudios preclínicos han explorado compuestos que mo- dulan indirectamente la distribución de AQP4 mediante vías relacionadas con el citoesqueleto astrocitario o la señalización

de distroglicanos (Zeppenfeld et al., 2017).

Además, la pérdida de polarización de AQP4 en modelos de Alzheimer y ACV se ha asociado con peor pronóstico clínico y mayor acumulación de residuos neurotóxicos. La ingeniería de vectores virales para aumentar la expresión de AQP4 en regiones específicas abre posibilidades para terapias génicas orientadas al restablecimiento del aclaramiento cerebral en enfermedades neurodegenerativas.

Estrategias no farmacológicas

Las intervenciones conductuales y físicas también han mostrado efectos beneficiosos sobre el sistema glinfático. El ejercicio físico aeróbico regular mejora la calidad del sueño, reduce la inflamación y favorece el flujo perivascular. La tera- pia de luz y las rutinas de higiene del sueño ayudan a estabi- lizar el ritmo circadiano. Además, la posición lateral durante el sueño se ha asociado con un mejor drenaje glinfático en modelos animales.

También se están explorando técnicas de estimulación transcraneal (eléctrica o magnética) aplicadas durante el sue- ño profundo como estrategias para amplificar las oscilaciones lentas corticales y, con ello, potenciar la actividad glinfática. Estas técnicas, junto con enfoques respiratorios conscientes

—como la respiración diafragmática lenta— podrían integrar- se en protocolos de neurorehabilitación y prevención cognitiva en poblaciones de riesgo.

Conclusión

El sistema glinfático representa un paradigma emergente en la comprensión del mantenimiento homeostático cerebral. A través de sus funciones en la eliminación de desechos, la regulación del entorno neuroquímico y su rol en la vigilancia inmunológica, se consolida como un actor clave en la pre-

vención y progresión de múltiples patologías neurológicas. Su estrecha relación con el sueño profundo y el ritmo circadiano refuerza la necesidad de integrar estos elementos en las estrategias preventivas y terapéuticas frente a enfermedades neurodegenerativas.

La evidencia disponible sugiere que optimizar la calidad del sueño, restaurar la polarización de AQP4 y modular farmacológicamente el flujo glinfático podrían convertirse en intervenciones terapéuticas prometedoras. Asimismo, el conocimiento creciente en cronobiología cerebral abre la posibilidad de establecer ventanas terapéuticas óptimas para mejorar la eficacia de los tratamientos dirigidos al sistema nervioso central (Benveniste et al., 2019).

En el futuro, será necesario avanzar en el desarrollo de herramientas de imagen más sensibles —como técnicas avanzadas de resonancia magnética con trazadores y secuencias específicas para flujos perivasculares—, así como identificar biomarcadores moleculares que permitan evaluar de forma no invasiva el estado del sistema glinfático en pacientes huma- nos (Ringstad et al., 2018).

Del mismo modo, un enfoque multidisciplinario que integre la neurobiología del sueño, la astrogliopatología, la farmacogenómica y la ingeniería molecular será crucial para el diseño de estrategias eficaces. También resulta esencial incorporar estos conocimientos en la educación médica, ya que el reco- nocimiento clínico temprano de la disfunción glinfática podría facilitar la prevención y el tratamiento oportuno de trastornos neurológicos previamente considerados idiopáticos.

La incorporación del sistema glinfático en la práctica clíni- ca y en la investigación neurocientífica representa una opor- tunidad transformadora, con el potencial de modificar signifi- cativamente el curso de enfermedades hoy incurables y abrir nuevas puertas en el campo de la medicina personalizada neurológica.

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