Cefalosporinas en el contexto farmacológico de los antibióticos Beta-lactámicos Una guía para su uso racional

Introducción

Las infecciones del tracto urinario (ITU) bajas no compli- cadas, y en particular la cistitis aguda en la mujer, consti- tuyen uno de los cuadros infecciosos más frecuentes en la práctica ginecológica y obstétrica. Su elevada prevalencia, la recurrencia en un porcentaje significativo de pacientes y la creciente resistencia bacteriana a los antimicrobianos tradi- cionales obligan a revisar de manera continua las alternativas terapéuticas disponibles.

Si bien la nitrofurantoína y la fosfomicina se han consolida- do como opciones de primera línea en la mayoría de las guías internacionales, las cefalosporinas de primera generación — como la cefalexina— mantienen un rol clínico de importancia. Su seguridad en mujeres embarazadas, su buena tolerancia y la eficacia frente a Escherichia coli sensible las convierten en una alternativa válida en escenarios seleccionados.

Comprender el lugar actual de estas moléculas en el manejo de la ITU baja exige repasar sus características farmacológi- cas, espectro de acción y limitaciones, aspectos fundamenta- les para su uso racional en la práctica clínica ginecológica y obstétrica.

Las cefalosporinas constituyen uno de los cinco grupos principales de antibióticos b-lactámicos, una familia de sus- tancias de suma utilidad terapéutica por su eficacia bacterici- da y baja toxicidad (1).

La penicilina G, el primer miembro de esta gran familia, fue descubierta por casualidad en 1928 por Fleming al no- tar que el desarrollo de un hongo contaminante, el Penici-

Serra HA, Roperti Deguisa L. “Cefalosporinas en el contexto farmacológico de los antibióticos b-lactámicos. Una guía para su uso racional”. Update en Ginecología y Obstetricia 2025;3:12-22.

lium notatum, causaba inhibición en un cultivo bacteriano de Staphylococcus aureus. Aun así, debieron pasar 13 años para ser introducida en la práctica clínica (2-4). Veinte años después de ese descubrimiento, fueron aisladas las primeras cefalosporinas del Cephasloporum acremonium (actualmente designado Acremonium chrysogenum), hongo descubierto en la costa de Cerdeña por Brotzú (5); el extracto fúngico conte- nía tres sustancias, las cefalosporinas C, N y P, de las cuales sólo la C era un b-lactámico. A diferencia de la penicilina G, la cefalosporina C no exhibe gran actividad antibacteriana, pero como puede ser obtenida industrialmente del propio A chry- sogenum (6) junto a su núcleo precursor, el ácido 7-amino- cefalosporánico o 7ACA, pronto se sintetizaron los derivados que originaron las sucesivas generaciones de cefalosporinas de uso clínico.

El núcleo b-lactámico corresponde a un anillo de cuatro miembros cerrado por un enlace amida interno (lactama), al- tamente reactivo y esencial para la actividad antibiótica (7). Pero también, es la parte responsable de la resistencia (de- bido a que es roto por las b-lactamasas) y de la hipersensi- bilidad (porque por su reactividad actúa como un hapteno). Estos antibióticos son ácidos orgánicos con peso molecular entre 350 y 500 Da y un pKa entre 2 y 4, lo que determina que se encuentren en forma aniónica a pH fisiológico. Como son inestables e irritantes muchas veces se preparan como liofilizados de sales o ésteres más manejables.

Puesto que las cefalosporinas de primera generación tie- nen un lugar en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario bajo no complicadas (8) es menester de este artículo mostrar las características farmacológicas más relevantes de las cefalosporinas.

Mecanismo de acción

Los antibióticos b-lactámicos inhiben la síntesis y madura- ción del péptidoglicano (también denominado muropéptido), componente estructural esencial de la pared celular bacte- riana. Esta acción opera sobre aquellas bacterias en fase de crecimiento activo, ya que la biosíntesis de la pared ocurre de forma continua durante el ciclo reproductivo y es esencial para la división.

El sitio de acción de estos fármacos es el espacio periplás- mico. En bacterias Gram positivas y espiroquetas, el acceso a dicho compartimento es libre; sin embargo, en Gram nega- tivas y micobacterias está limitado por la presencia de una

membrana externa. En estos casos, el ingreso de los b-lac- támicos depende de porinas específicas funcionantes como OmpF y C (9).

Una vez en biofase, se unen a los módulos transpeptidasa serina de las Proteínas de Unión a Penicilinas o PBPs, siendo estas, un grupo de enzimas uni o bimodulares para la sínte- sis, maduración, reparación y función del muropéptido (10). Los modelos moleculares revelan que la conformación espa- cial del anillo b-lactámico es muy similar a la del dipéptido D-alanil-D-alanina del muropéptido inmaduro cuando reside en los centros activos de estos módulos serina, es decir que un antibiótico b-lactámico se comporta como un falso sustrato que establece una inhibición irreversible del proceso de trans- peptidación cruzada, proceso determinante de la maduración de la pared (11).

La inhibición de las PBPs genera diversos efectos, algu- nos letales otros no (ver tabla 1), según el tipo de proteína afectada (12-15). En términos generales, las concentraciones más bajas de b-lactámicos suelen inhibir la división celular sin afectar la elongación bacteriana. A concentraciones más elevadas, se observa inhibición del crecimiento, formación de engrosamientos en la pared celular e incluso lisis bacteriana. Con relación a la autólisis bacteriana, se ha propuesto que los b-lactámicos podrían inhibir PBPs que regulan negativa- mente la actividad de hidrolasas (autolisinas) permitiendo su acción degradativa sobre el péptidoglicano. Aunque no se ha identificado una proteína inhibidora específica, se ha observa- do un aumento de la actividad hidrolítica en medios de cultivo en crecimiento tras la adición de b-lactámicos, lo que sugiere una liberación descontrolada de estas enzimas. En un medio hipoosmótico, los microorganismos sin pared pueden hinchar- se y estallar (shock osmótico), pero en un medio isoosmótico con respecto al citoplasma bacteriano, pueden formarse esfe- roplastos relativamente estables. Es tentador atribuir al shock osmótico el efecto bactericida de los b-lactámicos, pero esta explicación resulta insuficiente por dos razones: La presión osmótica intracelular de las bacterias Gram negativas no es alta si se la compara con la de varios líquidos biológicos (in- cluido el plasma), y el efecto bactericida no se pone de mani-

fiesto en ausencia de autolisinas.

En suma, los antibióticos b-lactámicos son bactericidas porque dejan a las bacterias sin peptidoglicano y este es fundamental para la división y protección celular bacteriana. Cuando las bacterias quedan sin esta estructura pierden fun- ciones básicas y mueren.

Tabla 1

Consecuencias de la inhibición de las distintas PBPs bacterianas

Efecto observado	PBPs involucradas	Consecuencia
Inhibición de la síntesis del peptidoglicano	PBP1a, PBP1b, PBP4, PBP7	Lisis celular rápida o formación de esferoplastos
Cambios en el espesor de la pared celular	PBP2, PBP4, PBP5	Alteraciones morfológicas
Inhibición de la tabicación	PBP3	Formación de filamentos bacterianos
Fallas del control de enzimas hidrolíticas	PBP2, PBP3	Activación de mecanismos autolíticos

Clasificación y espectro

Las cefalosporinas como todo antibiótico b-lactámico son bactericidas tiempo dependiente (su modelo PK-PD es defi- nido mediante un tiempo efectivo o de concentraciones por encima de la CIM de un 50% del intervalo interdosis, ref.

16). Los b-lactámicos son antibióticos de pequeño espectro,

es decir limitado a las bacterias y gracias a su origen semisin- tético las cefalosporinas exhiben un espectro ampliado o diri- gido hacia un número mayor de bacterias que las penicilinas naturales. Estas moléculas presentan el fenómeno postanti- biótico, variable según el microorganismo, con una duración aproximada de 2 a 3 horas. Este efecto permite espaciar los intervalos de dosificación a 6 horas o más, incluso cuando la vida media plasmática (t½) de estos fármacos es relativamen- te breve (1).

Como se dijo, las cefalosporinas derivan del 7ACA, biciclo formado por los anillos b-lactámico y dihidrotiazidínico (anillo hexagonal con azufre). Se incluyen también dentro de este grupo a las cefamicinas, fármacos que presentan un grupo 7-metoxilo sobre el núcleo b-lactámico. Algunas cefalospo- rinas presentan como grupo lateral el 3-metil-tiotetrazol el cual tiene implicancias toxicológicas sobre el hospedador (ver Efectos adversos e Interacciones). Las cefalosporinas se cla- sifican en generaciones y dentro de estas, a su vez, en orales y parenterales (1, 17):

1ra generación. Comprende los compuestos parenterales: cefalotina, cefazolina y otros ya no comercializados como ce- faloridina (muy nefrotóxica) y cefapirina, y los orales: cefale- xina y cefadroxilo. Estas son activas contra Staphylococcus spp (meticilino sensibles), Streptococcus spp, Klebsiella spp, Escherichia coli y Proteus mirabilis.

2da generación. Comprende los compuestos parenterales: cefuroxima, cefoxitina (que es una cefamicina), cefamandol, cefmetazol, ceforinida, cefotetán (otra cefamicina) y cefoni- cid, y los compuestos orales: cefuroxima axetilo y cefaclor. Estas tienen un espectro similar a las de 1ra generación, pero con menor actividad hacia cocos Gram positivos y mayor ha- cia gérmenes Gram negativos, la cefuroxima exhibe especial actividad contra Haemophylus influenzae y cefoxitina contra Bacteroides fragilis.

3ra generación. Comprende las drogas parenterales: cefota- xima, ceftriaxona, ceftazidima y cefoperazona (una ureidoce- falosporina disponible sola y asociada a tazobactam, un inhi- bidor de las b-lactamasas), latamoxef (una oxacefamicina), y los compuestos orales ceftibuten y cefixima. Estas presentan mayor actividad aún contra gérmenes Gram negativos y la ce- foperazona fue desarrollada contra Pseudomonas aeruginosa y B fragilis.

4ta generación. Comprende los fármacos parenterales: ce- fepime y cefpiroma. Son más estables frente a las b-lactama- sas en general y exhiben gran actividad contra enterobacte- rias, cocos Gram positivos sensibles y P aeruginosa.

5ta generación. Comprende los fármacos parenterales: cef- tarolina y ceftobiprole que están orientadas especialmente

contra las cepas de S aureus meticilino resistente o SAMR), S epidermidis coagulasa negativo (SCN) resistente a vancomici- na y Streptococcus spp (neumococos) resistentes.

Resistencia a los b-lactámicos

La resistencia bacteriana representa un desafío crítico que compromete el éxito terapéutico de cualquier antibiótico. Este fenómeno se ha intensificado debido al uso excesivo, y en muchos casos inapropiado, de estos fármacos (18). Cuando se introdujo la penicilina G, los estafilococos eran altamente sensibles; sin embargo, en la actualidad, la mayoría de las cepas son resistentes, lo que genera graves complicaciones en el ámbito hospitalario (2).

Este fenómeno suele desarrollarse rápidamente ante un tra- tamiento, y con frecuencia es cruzada entre distintos miem- bros del grupo b-lactámico. Por ello, está estrechamente vinculada al abuso prescriptivo. A pesar de la incorporación de nuevas moléculas, el problema persiste, lo que subraya la necesidad de una conciencia profunda sobre su magnitud para prevenir o al menos retrasar su aparición (18-20). Los principales mecanismos de resistencia son:

Producción de b-lactamasas

Este es el mecanismo más frecuente y relevante (21). Las

b-lactamasas son enzimas que catalizan la ruptura del enla- ce amida del anillo b-lactámico, inactivando el antibiótico. Según la clasificación de Ambler (22), se dividen en cuatro clases (A, B, C y D), basadas en su estructura y mecanismo catalítico:

• Las clases A, C y D, corresponden a b-lactamasas serinas, estructuralmente relacionadas con las PBPs, pues derivan de un gen ancestral común.
• La clase B, corresponde a metaloenzimas que requieren Zn²⁺ como cofactor catalítico.

Las b-lactamasas de clase A y B presentan baja especifi-

cidad y degradan múltiples penicilinas, cefalosporinas y car- bapenemos. Se conocen como b-lactamasas de espectro ex- tendido (BLEE o ESBL), y constituyen una amenaza creciente por la aparición continua de variantes capaces de inactivar los antibióticos más nuevos supuestamente desarrollados para evitar resistencia. Un ejemplo destacado son las carbapene- masas tipo KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), de clase A (23, 24). Las b-lactamasas de clase C son más espe- cíficas, porque actúan sobre una familia determinada, sean penicilinasas o cefalosporinasas (AmpC), mientras que las de clase D presentan alta selectividad hacia un único antibiótico. La mayoría de estas enzimas, especialmente las BLEE, se encuentran en plásmidos que también portan genes de re- sistencia múltiple. Las bacterias Gram positivas secretan grandes cantidades de b-lactamasas al medio extracelular, mientras que las Gram negativas las localizan en el espacio periplasmático, en menor cantidad, pero estratégicamente po-

sicionadas.

Los inhibidores de las b-lactamasas o IBL es un grupo de

moléculas con nula o muy baja actividad antibiótica, pero con importante capacidad inhibitoria de una amplia gama de es- tas enzimas, especialmente las BLEE clase A. Estos fármacos supusieron solucionar el problema creado por las cepas resis- tentes y de hecho aumentan el espectro de un b-lactámico particular cuando se asocian a él en dosis fijas (deben hacerlo pues como se dijo, carecen de efecto antibiótico per se). Sin embargo, es necesario aclarar que no inhiben todas las b-lac- tamasas, algunas de clase A, muchas de clase B, y casi todas de clases C y D no resultan afectadas. Son representantes de este grupo, el sulbactam, el ácido clavulánico, el tazobactam y el avibactam. El mecanismo inhibidor de estas sustancias es similar al de otros b-lactámicos excepto que su actividad se centra en las b-lactamasas en vez de las PBPs.

La síntesis de b-lactamasas es inducida por la presencia

de este tipo de moléculas (incluidos los IBL) en el entorno. Este proceso sigue un modelo regulatorio de dos componen- tes, adaptado para antibióticos que no penetran el citosol. Los operones implicados incluyen dos genes reguladores genéri- camente designados como BlaI, que codifica la proteína re- presora unida al ADN que inhibe la transcripción y BlaR, que codifica una PBP receptora de membrana de alto peso mole- cular, con módulos de transducción tipo quinasa/fosfatasa. La unión del antibiótico a BlaR desencadena una señal citosólica que libera a BlaI del ADN, permitiendo la transcripción del gen BlaA que codifica la b-lactamasa (25).

PBPs diferentes o alteradas (polimorfismo de blanco)

Esta forma de resistencia implica la producción de PBPs modificadas, cuyos módulos transpeptidasa serina adoptan una conformación cerrada, reduciendo su afinidad por los

b-lactámicos (26). Como resultado, se requieren concentra-

ciones más altas para lograr el mismo efecto, disminuyendo la eficacia antibacteriana.

La resistencia provocada por PBPs diferentes se observa principalmente en cocos Gram positivos (como S aureus, E faecalis, E faecium y S pneumoniae) frente a la meticilina, así como en algunas Gram negativas (E coli, K pneumoniae, P aeruginosa).

Los enterococos son naturalmente resistentes a los b-lactá-

micos (salvo a las ureidopenicilinas y ureidocefalosporinas) debido a la expresión constitutiva de una PBP de baja afini- dad. En S pneumoniae, la resistencia se debe a la sobreex- presión de una PBP5 de baja afinidad, que reemplaza fun- cionalmente a otras PBPs inhibidas. En cepas resistentes de S aureus (SAMR), se expresa una PBP adicional denominada PBP2a o PBP2’, codificada por el operón cromosómico mecA (26, 27).

Esta proteína presenta cerca de 40 aminoácidos adicionales fuera del módulo transpeptidasa, con centros activos poco ac- cesibles. Aunque su actividad sintética es limitada, confiere resistencia al impedir la unión del b-lactámico. Un conoci- miento más detallado de PBP2a revela la existencia de un sitio alostérico regulador de los centros activos y se están ex- plorando ligandos para reducir esta forma de resistencia (27).

La expresión de PBP2a está regulada de la misma manera que las b-lactamasas, a través del modelo de dos componentes que involucra los genes MecR1 y MecI sensibles a cualquier

b-lactámico presente en el entorno bacteriano. Se postula que mecA puede integrarse en transposones, facilitando su dise- minación. Sin embargo, como las mutaciones en otros genes implicados en la síntesis de peptidoglicano (como los fem) pueden restaurar la sensibilidad, se sugiere que esta resisten- cia en S aureus es poligénica (27).

Reducción de la permeabilidad y mayor extrusión

En bacterias Gram negativas y micobacterias, la falta de permeabilidad a los antibióticos es un mecanismo de resisten- cia natural. Como se dijo las porinas OmpF y C son el principal medio de ingreso de los b-lactámicos en estas bacterias (9) por lo que su ausencia o disfunción confiere resistencia, resis- tencia que se extiende a otros antibióticos, como las quinolo- nas. Este mecanismo forma parte del fenotipo de resistencia a múltiples fármacos, caracterizado por menor entrada y mayor extrusión (28), regulado por los factores de transcripción Ma- rAB y SoxS.

Farmacocinética

La mayoría de los antibióticos b-lactámicos presentan pro- piedades farmacocinéticas comunes (29, 30). Con excepción de las aminopenicilinas y algunas cefalosporinas, casi todos tienen una biodisponibilidad oral lo suficientemente baja como para no ser efectivos por esa vía. Esto es debido a que son moléculas reactivas y lábiles que se inactivan en el medio ácido gástrico o interaccionan con alimentos (31). Para mejo- rar dicha biodisponibilidad, algunos se administran en forma de prodrogas (cefuroxima axetilo). La absorción de las molé- culas activas por vía oral se efectúa mediante el transportador de péptidos PEPT1 o SLC15A1 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos OATP1A2 o SLCO1A2 presentes en la membrana apical de los enterocitos (32). Para administración parenteral (IM o IV) estos antibióticos se preparan en forma de sales sódicas o potásicas muy solubles, aunque la ceftarolina es un éster de hidrólisis plasmática (ceftarolina fosamilo, ref. 33). Adicionalmente, la penicilina G y la ampicilina, se prepa- ran en forma de ésteres-sales insolubles (procaínica, soluble en un 0,4% y benzatínica, soluble en un 0,02%) de depósito IM. Los b-lactámicos son drogas de distribución incompleta, de- bido a su pKa bajo, están casi totalmente ionizados y quedan limitados al agua corporal extracelular (tienen un Vd aproxi- mado de 0,2 L/kg). Su paso a los tejidos y a los distintos flui- dos del organismo es limitado y los niveles alcanzados en ellos son menores que los plasmáticos. Atraviesan poco la barrera hematoencefálica y son devueltos al plasma por los transpor- tes activos para ácidos de los plexos coroideos (cotransporte aniónico OATs 1 y 3 o SLC22A6 y 8, y glicoproteína MRP1 o ABCC1), en consecuencia, sus niveles en el líquido cefa- lorraquídeo y tejido nervioso no son suficientes para obtener un efecto terapéutico. Sin embargo, en la meningitis se altera la funcionalidad de estos transportes y, en consecuencia, aumenta la permeabilidad de la barrera por lo que en estos casos sí son útiles (30). Respecto de otros lugares, se obtie- nen concentraciones terapéuticas en piel, músculos y líquido sinovial, próstata, vía aérea superior, oído, y tejidos y secre- ciones bronco-pulmonares. Todos pasan la placenta usando los transportadores mencionados y aparecen en la sangre fetal (los antibióticos más viejos del grupo son de elección en la mujer embarazada por su escasa toxicidad y amplia experien- cia de uso, ref. 34). La cefazolina y la ceftazidima pasan al tejido óseo inflamado. Los antibióticos b-lactámicos casi no se excretan por la leche materna y se unen a las proteínas plasmáticas en grado variable (entre menos del 20% y más del 90%); hecho que carece de importancia clínica porque no afecta la acción farmacológica ni determina interacciones medicamentosas importantes.

Casi todos los b-lactámicos se eliminan por excreción renal (filtración glomerular y secreción tubular mediada por los transportes de aniones OAT1 y 3 o SLC22A6 y A8, aunque la fracción eliminada por cada mecanismo es variable según el fármaco) y aparecen activos en orina; por esta vía pueden competir con otros ácidos orgánicos por los OATs, dando lugar a interacciones importantes. Muchas cefalosporinas (especial- mente las de 3ra generación) y la piperacilina se concentran en la bilis y usan esta vía de excreción ya que son sustrato de los transportadores hepáticos (OATP1B1 y 2B1 o SLCO1B1 y 2B1 para captación sinusoidal y MRP2 y 3 o ABCC2 y 3 para secre- ción biliar); si el uso es prolongado pueden cambiar el índice litogénico predisponiendo la formación de cálculos (35, 36).

La piperacilina, el meropenem y algunas cefalosporinas sufren hidrólisis hepática y extrahepática (la cefotaxima y la cefalotina tienen metabolitos activos de t½ similar o mayor que la droga madre, y la ceftarolina que es una prodroga). Las cefalosporinas suelen interactuar con el CYP2E1, ello tiene implicancias la nefrotoxicidad y el síndrome disulfirámico que algunas de ellas suelen provocar (37).

Las t½ de eliminación de los b-lactámicos son cortas (entre 30 minutos y 2 horas), aunque en recién nacidos y lactantes es mayor. En la insuficiencia renal severa esta aumenta entre 10 y 20 veces (38, 39). Todos los b-lactámicos pueden ser removidos por hemodiálisis y en pacientes sometidos a esta técnica, se aplicará el antibiótico luego de tal procedimiento. La tabla 2 muestra características farmacocinéticas de algu- nas cefalosporinas de interés.

Efectos adversos de los antibióticos

b-lactámicos

Hipersensibilidad sistémica y de órgano; reacciones cu- táneas

Los antibióticos b-lactámicos poseen un amplio margen de seguridad terapéutica; sin embargo, pueden provocar reaccio- nes de hipersensibilidad tanto inmediatas como retardadas (40-43). Estas manifestaciones abarcan desde cuadros sisté- micos graves o lesiones localizadas mediados por IgE (inmediatas) o por liberación directa de histamina (pseudoalergia) hasta daño de órgano más o menos severo producido por inmu- nocomplejos circulantes o tisulares o bien linfocitos T (retar- dadas). Ejemplo de los primeros son el shock anafiláctico y el edema angioneurótico, ejemplo de lesiones localizadas son los exantemas con prurito y urticaria, y ejemplo de las últimas son la reacción de Coombs directa positiva (con posibilidad de anemia hemolítica), la granulocitopenia, la trombocitope- nia, la nefritis intersticial con insuficiencia renal transitoria, las ictericias colestáticas con eosinofilia y fiebre, la necrólisis exfoliativa y el síndrome de Steven Johnson. La incidencia estimada de estas manifestaciones oscila entre el 1% y el 10% de los pacientes que han recibido estos antibióticos. La hipersensibilidad inmediata se ha reportado con mayor fre- cuencia tras el uso de penicilina G procaína, lo que sugeriría una contribución adicional de la procaína. El mecanismo se relaciona con la elevada reactividad química de la estructura b-lactámica que le permite unirse covalentemente a proteínas endógenas, generando complejos lactamoil-proteína altamen- te antigénicos (al respecto, las penicilinas y los carbapenemos son más reactivos que las cefalosporinas y monobactamos). La reactividad cruzada entre b-lactámicos ha sido documentada en hasta un 20% de los casos en estudios in vitro, aunque los datos clínicos sugieren una prevalencia menor. No obstante, se recomienda considerar a todo paciente con antecedentes de hipersensibilidad a un b-lactámico como potencialmente alérgico a toda la clase, contraindicado su uso salvo en situaciones clínicas que lo justifiquen como infecciones graves o embarazo. En tales casos, se debe implementar un protocolo de desensibilización, ya sea por vía oral (con penicilina V) o subcutánea, en un medio institucional preparado. Para la identificación de pacientes con riesgo de hipersensibilidad mediada por IgE, se recomienda el uso de una batería diag- nóstica compuesta por cuatro antígenos: peniciloilpolilisina, penicilina G, ácido peniciloico y cefalotina que aumenta la sensibilidad diagnóstica, pues el empleo de uno solo presenta elevada tasa de falsos negativos. La prueba debe realizarse en un medio hospitalario ante una eventual anafilaxia.

Adicionalmente, con el uso de ampicilina (más que con el de amoxicilina) se observa rash cutáneo en torso y cara, de- nominado rash ampicilínico (44). Esta manifestación es más frecuente en pacientes con mononucleosis infecciosa conco- mitante (hasta el 50% de los casos) o que reciben simultá- neamente alopurinol. Se supone que la infección viral altera la tolerancia inmune predisponiendo a una reacción de hiper- sensibilidad retardada leve y transitoria, razón por la cual en estos casos no debe suspenderse el antibiótico.

Gastrointestinales y disbacteriosis

Las manifestaciones gastrointestinales inespecíficas aso- ciadas al uso de antibióticos b-lactámicos orales son relativa- mente frecuentes (40, 45-47), con una frecuencia estimada inferior al 3%. Estas incluyen en general intolerancia diges- tiva, náuseas, vómitos y epigastralgia, y en particular, diarrea asociada a antibióticos, incluyendo casos de colitis pseudomembranosa por Clostridioides difficile. La diarrea asociada a antibióticos puede explicarse por la interacción de cuatro factores, que actúan de forma aislada o sinérgica: Absorción incompleta de ciertos b-lactámicos orales, como ampicilina, cefalexina, cefuroxima axetilo y cefixima, lo que favorece su presencia en el lumen intestinal. Prescripción excesiva o in- apropiada (abuso), especialmente de ampicilina, amoxicilina y cefalosporinas de uso ambulatorio. Eliminación biliar ele- vada de algunos fármacos parenterales, como cefoperazona y ceftriaxona, que alcanzan concentraciones significativas en

Tabla 2

el intestino. Ampliación del espectro antibacteriano mediante la asociación con IBL, como en el caso de la sultamicilina o amoxicilina-ácido clavulánico, que afecta a mayor población microbiana. Fisiopatológicamente, el antibiótico elimina las bacterias sensibles permitiendo la proliferación de cepas resistentes y potencialmente patógenas, lo que genera una alteración de la microbiota intestinal o disbiosis. Como mani- festación adicional a la disbiosis en general, puede observarse candidiasis en piel y mucosas.

Características farmacocinéticas de algunas cefalosporinas

Fármaco	Vía de adminis- tración	Bd (%)	tmax (h)	Cmax (mg/L)	Vd (L/kg)	Unión protei- ca (%)	t½ (h)	Metabolismo hepático	Droga activa en orina (%)
Cefalotina	IV IM	— 98	fi 0,5-0,8	> 500 20	0,2	65-80	0,5-1(a)	sí (20-30%) activo	50-70
Cefazolina	IV IM	— 80	fi 1-2	190 52	0,1-0,2	80-86	1,5-2,5	no excr biliar (15%)	55-90
Cefalexina	Oral(b)	60-90	1	16	0,25	14	0,9	no	50-70
Cefadroxilo	Oral	85- 100	1	11-63	0,3	20	1,2-1,7	no	85-90
Cefoxitina	IV IM	— ND	fi 0,5	110 28-40	0,2	40-75	0,8-1	sí (2%) inactivo	85-90
Cefuroxima	Oral (axetilo)(b) IV IM	40-55 — ND	2-4 0,5-1 1-2	0,6-1,5 20-35 3,5	0,1-1,8	50	1,3(a)	no	90-100
Cefotaxima	IV IM	— ND	fi 0,5	102 20	0,2	25-40	0,8- 1,5(a)	sí (50%) activo	50 metaboli- to: 25
Ceftriaxona	IV IM	— 100	0,5 1-3	151 95	0,1-0,2	85-95	6-9(a)	no(c) excr biliar (40%)	35-70
Ceftazidima	IV IM	— 91	fi 1	40-80 45	0,3-0,4	5-17	1,6-2(a)	no	90-95
Ceftizoxima	IV IM	— ND	fi 1	60-110 13	0,2-0,5	28-50	1-2,3(a)	no excr biliar (7%)	90
Cefoperazo- na (d)	IV IM	— 50-75	0,25 1-2	153 57	0,1-0,2	80-95	1,6- 2,4(a)	no(c) excr biliar (70%)	15-35
Cefixima	Oral	40-50	2-6	1-4	0,6-1	50-65	3-4	no excr biliar (5%)	50
Cefepime	IV IM	— 100	fi 1-1,5	70 7-60	0,2-0,3	16-20	2	sí (10%) inactivo	70-100
Ceftarolina	IV (fosa- milo)	—	fi	19	0,3	20	1,5-2,5	sí (3%) activo	88

Referencias: fi, tmax alcanzado al final de la infusión(corresponde al tiempo que dura la infusión). ND, valor no determinado o desconocido.

• La t½ de eliminación es 2 a 3 veces más grande en neonatos y lactantes.
  • Los alimentos reducen la biodisponibilidad oral de estas drogas.
  • La dosis de estos fármacos debe ser ajustada en la insuficiencia hepática.

La administración conjunta con IBL no modifica su farmacocinética.

Renales

Dejando de lado la nefritis intersticial inmunoalérgica ya descripta (42), debe considerarse que las cefalosporinas, sobre todo las de 1ra generación parenterales, son poten- cialmente nefrotóxicas en especial cuando se combinan con aminoglucósidos. Estas se excretan activamente por el túbulo proximal y por ello alcanzan concentraciones intracelulares importantes. Así, una parte pequeña puede oxidarse mediante el CYP2E1 y otras flavoproteínas (37) y dar lugar a metaboli- tos fuertemente electrofílicos dañinos. La diferente capacidad nefrotóxica de las cefalosporinas parece relacionarse con di- ferencias del balance entre el ingreso y el egreso a las células tubulares (por distinta afinidad por los OATs) o con la veloci- dad de depuración de metabolitos tóxicos mediante glutatión reducido (48). Este balance era particularmente desfavorable para cefaloridina, la cefalosporina con mayor nefrotoxicidad y por ello, ya retirada. Entre las disponibles aún, la cefalotina ofrece cierto potencial nefrotóxico. Debe destacarse que la lesión renal es reversible con la suspensión del tratamiento en pacientes sin enfermedad renal previa. De la misma forma, el imipenem es potencialmente nefrotóxico pero su adminis- tración con cilastatina previene esta complicación (47, 49).

Sistema nervioso

El uso de altas dosis de penicilina G sódica o potásica en pacientes con insuficiencia renal, ha provocado en algunos de ellos, convulsiones. Con carbapenemos, especialmente imipenem, las convulsiones se observan más frecuentemente, siendo agravantes lesiones del sistema nervioso central o fa- lla renal. El mecanismo está relacionado con el antagonismo del receptor GABAA (47, 50). Adicionalmente, el aztreonam puede causar durante su aplicación por infusión IV disgeusia y algunas cefalosporinas pueden ocasionar cefalea.

Irritación local

La administración IM de b-lactámicos suele ser dolorosa y puede provocar lesión de fibras musculares, con elevación de enzimas séricas como creatinfosfoquinasa (CPK), asparta- to aminotransferasa (ASAT) y lactato deshidrogenasa (LDH); algunos preparados utilizan lidocaína u otros anestésicos lo- cales como solventes para reducir el dolor. Por último, bajo ninguna circunstancia deben administrarse por vía IV las sales de depósito de penicilina G o ampicilina, pues pueden ocasio- nar tromboembolismo y flebitis.

Riesgos por la administración de Na⁺ o K⁺

Los antibióticos b-lactámicos inyectables se administran como sales sódicas o potásicas. Como la dosis diaria de estos expresada en mmol es relativamente alta, la cantidad de Na⁺ o K⁺ expresada en mEq que reciban los pacientes puede ser relevante. Por ello, resulta fundamental que todos los prepara- dos farmacéuticos debieran indicar que cantidad de cationes aportan, ya que conocerlas es importante para pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca o renal que requieren un aporte restringido de estos iones (51).

Otros

La penicilina G y otros antibióticos cuando se utilizan para tratar infecciones por treponemas, leptospiras y borrelias pueden inducir el síndrome de lisis bacteriana o reacción de Jarisch Herxheimer. El mecanismo es poco claro, pero su gé- nesis debería rastrearse en los componentes de este tipo de bacterias; de hecho, su lisis provoca la liberación de compo- nentes lipoproteicos que desencadenan una respuesta infla- matoria sistémica aguda mediada por interleucinas 6 y 8 y factor de necrosis tumoral a (TNF-a). Los síntomas (fiebre, mialgia, rubor, exantema papuloso generalizado, náuseas, vó- mitos y malestar general) suelen aparecer a las 2 horas post ad- ministración de los antibióticos y remiten en las 24 siguientes, y su severidad se correlaciona con la carga de gérmenes (52).

Interacciones medicamentosas de los

b-lactámicos

Farmacodinámicas

A nivel del efecto antibiótico: Como los b-lactámicos actúan en la fase de crecimiento exponencial, los fármacos bacterios- táticos administrados conjuntamente antagonizan su efecto (macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol, etc.); mientras que los bactericidas (aminoglucósidos, metronidazol, etc.) poten- cian su efecto (53). El ácido clavulánico y demás IBL inhiben muchas de las b-lactamasas que inactivan aminopenicilinas, piperacilina y cefoperazona (incluyendo las de H influenzae tipo B y las de los enterococos), por consiguiente, el uso com- binado incrementa el espectro de estos antibióticos (45).

A nivel de la flora intestinal: El abuso hecho con ampicilina y otros miembros b-lactámicos, trae aparejado la eliminación de la flora desconjugante, lo cual puede interferir con el ciclo enterohepático de fármacos como los anticonceptivos orales o los moduladores selectivos del receptor estrogénico que pier- den su eficacia (53). Con el uso de ampicilina se ha descripto, también, una disminución de la protrombinemia y potencia- ción del efecto de los anticoagulantes orales; si bien es tenta- dor atribuir este efecto a la alteración de la flora intestinal, no hay suficientes evidencias al respecto.

A nivel del hospedador: El núcleo 3-metil-tiotetrazol presente en varias cefalosporinas (cefazolina, cefamandol, cefotetán, ceforanida, cefoperazona) inhibe la oxidación de la vitamina K a vitamina K-epóxido, necesaria para la carboxilación de los factores II, VII, IX y X de la coagulación y de otras proteínas. Este efecto antivitamina K puede potenciar a los anticoagulantes orales; más raramente, este efecto se manifiesta como hemorragias en pacientes no medicados con anticoagulantes

(53). Los anticoagulantes orales son teratogénicos (pues la vitamina K es necesaria para la síntesis de la osteocalcina), por lo que, si bien no se han observado trastornos fetales con este grupo de cefalosporinas, es prudente tratar de no utilizarlas en embarazadas. Estas cefalosporinas con núcleo

3-metil-tiotetrazol tienen, también, la capacidad de inhibir el CYP2E1 hepático y producir síndrome disulfirámico si el pa- ciente ingiere alcohol, lo que puede ser causa de abandono del tratamiento antibiótico (37). La administración conjunta de aminopenicilinas y alopurinol ocasiona rash cutáneo (44). Los aminoglucósidos, los diuréticos de asa, el cisplatino, la ciclosporina y la vancomicina potencian la nefrotoxicidad de las cefalosporinas de 1ra generación parenterales.

Farmacocinéticas

Excreción tubular de fármacos: A nivel del túbulo contornea- do proximal renal los b-lactámicos compiten con otros ácidos orgánicos, como el ácido úrico y ciertas drogas (antiinflama- torios no esteroides, metotrexato, probenecid, diuréticos de asa, tiazidas, IBL como el tazobactam, etc.) por los OATs. El resultado dependerá de la cantidad relativa de cada com- puesto que acceda primero a dicho transporte. Así, pueden observarse por menor secreción, prolongación del efecto tera- péutico sistémico de los b-lactámicos (no así el urinario) o de los antiinflamatorios, falta de efecto diurético, toxicidad por metotrexato (en estos casos se deberán monitorizar los niveles séricos del citostático, o en caso contrario se deberá contra- indicar el uso concomitante) o efectos uricosúricos (48, 54).

Incompatibilidades e interferencia con pruebas de la- boratorio

No deben mezclarse en la misma jeringa o frasco de infu- sión antibióticos b-lactámicos y aminoglucósidos pues reac- cionan estequiométricamente 1:1 y se inactivan (53). Como la relación de masa favorece al b-lactámico, sólo el aminoglu- cósido pierde actividad terapéutica. Por ejemplo, al mezclarse 1 g (3100 pmol) de ampicilina con 80 mg (170 pmol) de gentamicina quedan libres 2930 pmol de ampicilina (aproxi- madamente el 95% de la cantidad original); en definitiva, la actividad antibacteriana de esta no cambia mientras que el aminoglucósido se torna inefectivo.

La cefixima puede dar falsos positivos en las pruebas re- ductoras de metales para la detección de sustancias en orina como glucosa o cetonas (55).

Contraindicaciones de los b-lactámicos

Hipersensibilidad a cualquier miembro del grupo. Embara- zo para algunos miembros (ver Situaciones particulares).

Indicaciones, dosis y vías de adminis- tración

Las cefalosporinas se prescriben en dosis variables según la infección; los esquemas de tratamiento aquí mostrados son orientativos y no persiguen modificar concepciones terapéuti- cas preestablecidas, asimismo, se hallan siempre en continua revisión. Cuando se emplean por vía IV, la dosis se diluye en 250 a 500 mL de solución fisiológica o glucosada (salvo especial indicación) y se infunde por goteo en periodos de 30 o 60 minutos.

Para el uso de distintos antibióticos b-lactámicos, incluidas

las cefalosporinas, en situaciones problemáticas pueden con- sultarse también las guías de distintas Sociedades de Infecto- logía como la Americana (56) o la Europea (57).

Cefalosporinas de 1ra generación

Parenterales: La cefalotina es útil en infecciones por cocos Gram positivos sensibles, excepto enterococos, y la cefazolina en infecciones por gérmenes Gram negativos. Se indican en procesos que no afecten el SNC, como artritis, osteomielitis, endocarditis, celulitis, infección urinaria extrahospitalaria y supuración pleuropulmonar.

Orales: Tienen las mismas indicaciones que las aminope- nicilinas: infecciones respiratorias y otorrinolaringológicas por cocos Gram positivos y H influenzae sensibles; meningi- tis (aunque no como único antibiótico) por meningococos o H influenzae sensibles; infecciones urinarias por enterobac- terias sensibles (aunque no es recomendable su uso como tratamiento empírico); gonorrea; profilaxis de la endocarditis bacteriana tras procedimientos odontológicos, o en pacien- tes esplenectomizados o agamaglobulinémicos (ya que dosis usuales inhiben el desarrollo de S. viridans y enterococos sus- ceptibles). Pero como además se concentran en piel y tejidos blandos y sirven para infecciones en esos sitios.

Cefalosporinas de 2da generación

La cefuroxima tanto oral como parenteral es útil contra in- fecciones broncopulmonares y otorrinolaringológicas por H influenzae resistente a aminopenicilinas (por no haberse ob- servado con su uso efecto inóculo o disminución del efecto en relación con el número de bacterias presentes en el foco); se indica también en celulitis de cara, infecciones urinarias e infecciones con foco osteoarticular. La cefoxitina se utiliza en combinación con aminoglucósidos en infecciones intraabdo- minales y toco-ginecológicas pues es uno de los b-lactámicos más efectivos contra B fragilis (aunque hasta un 20 % de las cepas pueden ser resistentes). Las cefalosporinas de 2da generación pueden usarse en gonocócicas severas, por la gran sensibilidad que exhibe el germen.

Cefalosporinas de 3ra generación

Se indican para el tratamiento empírico inicial de infec- ciones graves extrahospitalarias, de neumopatías ambulato- rias en pacientes con comorbilidades (diabético, alcohólico, etc.) y del paciente neutropénico febril (en asociación con aminoglucósidos). Son de elección para las meningitis por H influenzae, S pneumoniae y N meningitidis. Asociadas a ami- noglucósidos pueden indicarse en neumonías intrahospitala- rias o de la fibrosis quística y meningitis post neurocirugía. La cefotaxima puede usarse en infecciones de localización variada causadas por Gram negativos aerobios o anaerobios facultativos resistentes a otras cefalosporinas. La ceftriaxona es considerada por algunos autores, de elección para el trata- miento con dosis única de gonococcias (ver Situaciones par- ticulares). La ceftazidima y la cefoperazona, solas o con IBL, son útiles para procesos sépticos respiratorios, abdominales y de partes blandas por gérmenes Gram negativos, en especial B fragilis y P aeruginosa. La ceftazidima puede usarse tam- bién en osteomielitis, pielonefritis e infecciones de la vía uri- naria complicadas. Por su alta excreción biliar, la ceftriaxona y la cefoperazona pueden ser útiles en colecistitis o colangitis.

Cefalosporinas de 4ta generación

Las indicaciones del cefepime incluye infecciones respi- ratorias bajas; urinarias (incluida pielonefritis); cutáneas de tejidos blandos y nosocomiales graves por P aeruginosa y otras enterobacterias o por cocos Gram positivos. También puede usarse como tratamiento empírico inicial del paciente neu- tropénico febril. Asociado a metronidazol (debido a que tiene escasa actividad frente a anaerobios) puede usarse en infec- ciones intraabdominales.

Cefalosporinas de 5ta generación

La ceftarolina se indica para el tratamiento de la neumo- patía grave de la comunidad; de infecciones de piel y partes blandas, y de la bacteriemia causadas por Stapylococcus ssp (incluyendo SAMR y SCN resistente a vancomicina), Strepto- coccus spp, E coli, H influenzae y Klebsiella spp resistentes a b-lactámicos en general.

La tabla 3 muestra algunos de los esquemas terapéuticos sugeridos para ciertas cefalosporinas.

Situaciones particulares

Gonococcia: Como el gonococo es muy sensible, siempre y cuando la infección no sea complicada, puede administrarse una dosis IM única de una cefalosporina, p ej., cefuroxima 1,5 g, cefotaxima 500 mg, cefoxitina 2 g, ceftizoxima 1 g o

ceftriaxona 250 mg.

Profilaxis quirúrgica: La profilaxis quirúrgica antibiótica es discutida, ya que no reemplaza una buena asepsia del campo e instrumental. Con b-lactámicos sólo se hará con el objeto de impedir el desarrollo de gérmenes de las floras saprófi- tas (cocos Gram positivos, enterobacterias y anaerobios) que invaden el organismo durante el acto. Esto es importante en cirugías sucias (por rotura visceral o de heridas traumáticas) o con riesgo de contaminación (de urgencia en vísceras abdomi- nales, de cabeza y cuello, ortopédica, cardiovascular o neuro- cirugía). Un esquema orientativo en cirugías programadas es, una única dosis IM (si la cirugía se extiende puede usarse una segunda dosis, 4 horas después de la primera) de ceftriaxona 1 g o cefotaxima 1 a 2 g. En cirugías sucias, este tratamiento deberá extenderse por 5 a 10 días.

Embarazo: Las cefalosporinas de 1ra generación, así como las penicilinas naturales y las aminopenicilinas pueden ser usadas electivamente en el embarazo pues son seguras y hay pruebas de su inocuidad (categoría B). Esto no es aplicable a los b-lactámicos más nuevos y especialmente, aquellos con el núcleo 3-metil-tiotetrazol pues su seguridad no está probada y por ello están contraindicados (categoría C).

Dosificación de las cefalosporinas en la insuficiencia renal y hepática: Debido a que el riñón es la vía principal de elimi- nación de los antibióticos b-lactámicos, su dosificación, salvo excepciones, deberá adecuarse en la insuficiencia renal se- gún el clearance de creatinina (ClCr) del paciente. Si este es mayor a 50 mL/min la dosificación no cambia, pero con ClCr inferiores, por regla general, se hacen los siguientes ajustes, siempre respetando el tiempo de infusión cuando se dan por vía IV. Con cefalosporinas orales y cefotaxima se ajustará solo

Tabla 3

Dosis y esquemas posológicos sugeridos para ciertas cefalosporinas

Cefalosporina	Vía de admi- nistración	Adultos mg por vez	En pediatría (mg/kg/día)	Aplicar n veces al día	Duración del tratamiento
Cefalotina	IM/IV	500 – 2000	80 – 160	4	hasta 10 días
Cefazolina	IM/IV	500 – 2000	25 – 100	3 o 4	7 a 10 días
Cefalexina	Oral	250 – 1000	20 – 100	4	7 a 14 días
Cefadroxilo	Oral	500 – 1000	25 – 100	2 o 3	7 a 14 días
Cefuroxima	O/IM/IV	750 – 1500	90 – 240	3	7 a 10 días
Cefoxitina	IM/IV	1000 – 2000	80 – 160	3	5 a 7 días
Cefixima	O	200 – 400	4 – 8	1 o 2	5 a 10 días
Cefotaxima	IM/IV	1000 – 2000	50 – 270	1 a 4	7 a 10 días
Ceftazidima	IM/IV	500 – 2000	90 – 150	2 o 3	7 a 10 días
Ceftazidima-Avibactam	IV	2000	—	3	5 a 14 días
Cefoperazona	IM/IV	1000 – 4000	50 – 200	3	5 a 7 días
Cefoperazona-Sulbactam	IM/IV	500 – 1000	20 – 160	2	5 a 7 días
Ceftriaxona	IM/IV	1000 – 2000	25 – 100	1 o 2	7 a 10 días
Cefepime	IM/IV	1000 – 2000	—	2	7 a 10 días
Ceftarolina	IV	400-600	—	2	7 a 21 días

el intervalo entre dosis. Si el ClCr está entre 50 y 10 mL/min, se aumenta dicho intervalo un tercio o un medio más. Si es inferior a 10 mL/min, se aumenta al doble o al triple del valor consignado. Con el resto se deberá ajustar tanto el intervalo como las dosis. Si el ClCr del paciente está entre 50 y 10 mL/ min, se reducen sus dosis al 50 – 75% respetando el intervalo, y si es inferior a 10 mL/min, se reducen al 50% y se aumenta el intervalo al doble o al triple. Si el paciente se hemodializa, se aplica la dosis usual, siempre después del procedimiento. Si bien varios b-lactámicos se metabolizan en el hígado, sólo deben ajustarse las dosis de cefoperazona y ceftriaxona en casos de insuficiencia hepática, pues son fármacos de alta excreción biliar. En estos casos se limita su dosis a no más de 2 g por día, respetando el intervalo interdosis.

Conclusiones

Las cefalosporinas resultan un grupo de antibióticos muy versátiles para la práctica clínica. Aquí se pretendió destacar sus rasgos farmacoterapéuticos más relevantes, aun cuando su estudio farmacológico no puede ser aislado del resto de los

b-lactámicos. Así en su farmacodinamia, resistencia, farmaco-cinética, efectos adversos e interacciones hay superposiciones en los miembros de esta numerosa familia y que forzosamente deben ser respetadas. No obstante, cuando se analizan espe- cíficamente los rasgos farmacológicos de las cefalosporinas de 1ra generación orales como la cefalexina o el cefadroxilo, aparecen aquellos como sensibilidad, comodidad posológica y concentración urinaria efectiva, que les otorgan un especial interés como opción válida para ciertas infecciones como las ITU no complicadas.

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