Efecto del estrés durante los primeros años de vida en el desarrollo del cerebro y su efecto a largo plazo

Resumen

Protocolos de estrés prenatal y de separación materna (MS) en roedores presentaron alteraciones en el sistema nervioso central (SNC), por ejemplo, problemas de aprendizaje, consumo voluntario de alcohol, cambios neuroquímicos, etcétera. Se cree que las propiedades de estos procedimientos tempranos en la vida están mediadas por la alta plasticidad del SNC en el desarrollo. Durante la etapa crítica del desarrollo, las regiones del cerebro, principalmente aquellas relacionadas con condiciones agresivas, pueden tener anomalías de crecimiento a veces irreversibles y, por lo tanto, ajustar el proce- samiento emocional cuando se vuelven adultos. El período postnatal temprano y la relación entre la madre y el bebé son esenciales para la respuesta normal al estrés, las emociones y el comportamiento. Probablemente, implique la activación de vías de señalización intracelular, adaptaciones del genoma, ajustes en la expresión génica y la acción neuronal. Las experiencias traumáticas en los primeros años de vida son factores de riesgo para el desarrollo de trastornos emocionales y de conducta. Estos trastornos pueden persistir hasta la edad adulta y a menudo, se ha informado que se transmiten de generación en generación. Estos hallazgos resaltan el impacto negativo del estrés temprano en las respuestas conductua- les entre generaciones y en la regulación de la metilación del ADN en la línea germinal.

Palabras clave

Estrés en la vida temprana – Vulnerabilidad – Estrés prenatal – Estrés postnatal – Período crítico – Depresión.

Acosta GB. “Efecto del estrés durante los primeros años de vida en el desarrollo del cerebro y su efecto a largo plazo”. Psicofarmacología 2024;136:13-17. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

Introducción

El sistema nervioso central (SNC) exhibe un alto gra- do de plasticidad adaptativa, que permite ajustarse a determinadas situaciones y se adapta a diseños inna- tos a partir de conexiones neuronales. Existe abundante

bibliografía donde se demuestra que las condiciones desfavorables en la vida temprana de un individuo pre- sentan efectos profundos y persistentes sobre las fun- ciones cerebrales, pudiendo representar una influencia riesgosa para el futuro desarrollo de la psicopatología del individuo (1, 2).

Un estudio sobre las consecuencias del maltrato y el estrés durante la infancia en edades tempranas ha demostrado diversos efectos de esta experiencia en las estructuras cerebrales. Estos cambios estructurales se asociaron con cambios en los niveles de hormonas del estrés y neurotransmisores, dando como resultado del maltrato y del estrés en la infancia en edades tempra- nas, una variedad de trastornos que incluyen depresión, ansiedad, agresión, impulsividad, hiperactividad, ten- dencia criminal o abuso de sustancias tóxicas (3, 4). Con estas evidencias, se puede deducir que un exceso de estrés en edades tempranas del desarrollo de la vida restringe el desarrollo pausado, progresivo y normal del cerebro (2, 5, 6).

El estrés infantil o el estrés en la vida temprana (ELS, por sus siglas en inglés) es el período perinatal que pro- voca un desarrollo cerebral deficiente y está implicado en la aparición de varios trastornos psicóticos, ataque de pánico, depresión, etcétera (3, 4). El ELS incluida la institucionalización temprana a largo plazo, provoca cambios estructurales y funcionales en el cerebro (7, 8).

El desarrollo del cerebro está dirigido por los genes, pero tallado por experiencias, particularmente aquellas que ocurren durante los primeros períodos, llamados períodos sensibles o críticos. Los estudios sugieren que la aparición de los períodos críticos regionales puede desencadenarse debido a las influencias inhibidoras GABAérgicas que se desarrollan hasta el punto de equi- librarse con las influencias excitadoras (9). Este equili- brio permite que la experiencia dé forma y ajuste a los patrones de conectividad y la arquitectura de red. La plasticidad no se pierde, sino que parece ser amortigua- da por “frenos” moleculares que cierran los períodos críticos, aunque estos frenos pueden eliminarse me- diante manipulaciones farmacológicas o modificaciones epigenéticas (9).

La disrupción de los circuitos inhibitorios puede ser la base de algunas de las características clínicas de di- versos trastornos psiquiátricos (10, 11). Las neuronas GABAérgicas presentan una función fundamental en la maduración adecuada de los circuitos neuronales du- rante el desarrollo postnatal (12, 13). Las proteínas de unión al calcio son importantes en la defensa de las neuronas contra el daño excitotóxico, particularmente para las neuronas inmaduras debido a su sensibilidad a

la afluencia de iones Ca2+ (14). Las interneuronas GA- BAérgicas pueden definirse aún más por la presencia de una de las tres proteínas de unión al calcio: parvalbúmi- na (PV), calbindina (CB) o calretinina (CR). Para poner un ejemplo, sólo el 20% de las neuronas de la amígdala son interneuronas GABAérgicas, pero tienen un papel considerable en el control de las principales neuronas excitadoras (15). El número de neuronas positivas para PV, CB y CR disminuye tanto en el núcleo accumbens como en la amígdala de ratas expuestas a ELS, acompa- ñado de una reducción en el tamaño del cuerpo celular de las neuronas (16).

La adversidad temprana tiene efectos acumulativos en las funciones cognitivas y emocionales a lo largo de todo el ciclo vital, pero la etapa inicial de la vida humana es particularmente sensible a las condiciones adversas. En los últimos años, el maltrato infantil ha despertado una preocupación generalizada en los ámbitos socia- les y científicos. Además de ser altamente prevalente, también se ha confirmado como un predictor poderoso e importante de malos resultados de salud en la edad adulta (17, 18); como el trastorno límite de la persona- lidad (19), el trastorno de estrés postraumático (20), la depresión mayor (21), la ansiedad (22), el trastorno de pánico (23) y el alcoholismo (24). Mediante evidencia bibliográfica se ha demostrado los mecanismos neuro- biológicos por los cuales el maltrato infantil aumenta la vulnerabilidad a la psicopatología (25). Se considera que la regulación genómica del cerebro es una de las razones importantes por las que el maltrato infantil au- menta el riesgo de por vida (26). Los estudios de neu- roimagen en adultos han proporcionado evidencia de anomalías cerebrales extensas asociadas con el maltra- to infantil (27). Sin embargo, los mecanismos genéticos específicos detrás de las alteraciones cerebrales aún no están claros. Conocer estos mecanismos resultan muy importante para una intervención oportuna y eficaz en el maltrato infantil y la psicopatología relacionada.

Numerosos estudios muestran que los cambios en diferentes estructuras cerebrales y los cambios en el comportamiento más adelante en la vida no disminuyen cuando se elimina el factor estresante. El estrés en los primeros años de vida conduce a déficits de comporta- miento social en roedores pre-destetados, y más tarde a síntomas similares a los depresivos en roedores ado- lescentes (28). En cuanto al sustrato morfológico de es-

tos cambios de comportamiento, se ha demostrado que la depresión mayor disminuyó el número de neuronas que expresanl a proteína nuclear específica de neurona (NeuN) y las interneuronas que expresan parvalbúmina en la corteza prefrontal (29, 30), así como la disminu- ción del número total de neuronas que expresan NeuN en la amígdala y el núcleo accumbens (31).

Se ha comprobado que la exposición de ratas a ELS altera la activación del circuito de recompensa, inter- fiere con la formación normal de asociaciones contex- to-recompensa e interrumpe la formación normal de la jerarquía de acceso a la recompensa en la edad adulta

(32). Los ratones expuestos a ELS muestran hipersen- sibilidad y mayores niveles de glutamato liberado (33, 34). Además, cuando se centra en la preñez, la inves- tigación realizada en ratones sugiere que la exposición excesiva al estrés prenatal puede resultar en una mayor vulnerabilidad al estrés asociado con la interrupción del desarrollo de las neuronas serotoninérgicas (5HT) de la descendencia (35, 36). Estas alteraciones son difíciles de revertir; por tanto, los efectos de ELS duran mucho tiempo, desde la niñez hasta la vejez. Estas alteraciones se deben a cambios estructurales y funcionales inducien- do posiblemente a varios trastornos. La ELS es un factor de riesgo para la depresión y los trastornos de ansiedad (37, 38, 39). La depresión afecta a las personas de di- versas formas, impidiendo llevar una vida normal, como asistir a la escuela, mantener un trabajo y dedicar tiempo a pasatiempos.

La depresión a veces conduce al suicidio debido a una menor calidad de vida. La depresión también es uno de los factores de riesgo de demencia (40, 41) y el propio ELS potencialmente induce demencia tanto en humanos (42, 43) como en modelos de roedores (44). Por lo tanto, ELS altera la vida cotidiana y el tratamien- to de los síntomas inducidos por ELS es importante para tener un control normal de las distintas funciones del organismo.

Los efectos de ELS se confirman no sólo en una ge- neración, sino que en ocasiones pueden extenderse también a la siguiente generación. Las mujeres adul- tas que sufrieron abuso sexual o físico en la infancia muestran una alteración del eje hipotalámico-pituita- rio-suprarrenal (45). Semejante alteración induce de- finitivamente a una conducta materna indeseable. Se

ha informado que los padres que han sufrido abuso y negligencia infantil tienen más probabilidades de des- cuidar a sus hijos (46), aproximadamente el 30% de las víctimas descuidan a sus propios hijos. Por tanto, este cambio de comportamiento no siempre es indu- cido por ELS. Tanto los entornos favorables como los desfavorables pueden inducir cambios de comporta- miento. El apoyo de otras personas durante el desa- rrollo, la atención perinatal y la lactancia puede cam- biar el comportamiento de las madres que sufrieron ELS. Este cambio también se detectó en un modelo de roedor (47). Aproximadamente el 30% de las ratonas madre expuestas a ELS muestran un comportamiento de negligencia.

También se ha informado que la descendencia de ani- males expuestos a ELS los seres humanos a menudo padecen enfermedades neurofisiológicas incluso cuan- do la descendencia no ha estado expuesta a ELS (48, 49, 50). Esto también se ha detectado en animales de laboratorio (47). En la descendencia de ELS, los rato- nes también mostraron hipersensibilidad, y aproxima- damente el 30% de la descendencia mostró un com- portamiento de negligencia. Téngase en cuenta que la descendencia, ellos mismos no estuvieron expuestos a ELS, pero nacieron de una madre expuesta a ELS. Se ha involucrado la participación de factores epigenéti- cos como la alteración de la metilación del ADN, que se transfiere a través de células germinales (51, 52, 53, 54) sin embargo, el mecanismo subyacente a los efectos multigeneracionales de ELS no ha sido aún no se ha aclarado. El mayor problema es que las víctimas de ELS no pueden evitar sus efectos. Se dan cuenta de los efectos de ELS después de varios trastornos que se desarrollan debido a cambios cerebrales irreversibles.

Los descendientes también se sienten miserables porque no pueden elegir sus padres. Por lo tanto, los efectos de ELS en humanos son uno de los temas más importantes de investigación.

Sin embargo, los efectos de ELS en el desarrollo y las funciones del cerebro aún no se comprenden comple- tamente y el tratamiento de los trastornos relacionados con ELS sigue siendo desconocido. El número de artí- culos sobre este tema de Investigación es insuficiente, lo que indica que el estudio de ELS es inadecuado e inactivo. Una de las razones de esto es que los expe-

rimentos en las tareas realizadas en el estudio de ELS tardan mucho tiempo en completarse.

Diferentes grupos dedicados a este este campo de estudio han señalado que ningún modelo conceptual único explica probablemente toda la gama de efectos complejos del estrés temprano y la adversidad en el de- sarrollo neurológico (55). Sin embargo, al integrar la investigación entre especies que considera las dimen- siones centrales que subyacen a las experiencias adver- sas, así como el momento de estas experiencias en el contexto del desarrollo, nos acercamos a una explica- ción integral de estos efectos complejos. Dada la desa- fortunada prevalencia de experiencias como el abuso y

la negligencia y el papel del maltrato infantil en la carga global de trastornos mentales (56, 57), podremos com- prender los mecanismos por los cuales la adversidad temprana afecta el desarrollo neurológico y representa una de las mayores oportunidades para que la psiquia- tría traslacional descubra conocimientos fundamentales sobre la etiología y el tratamiento de la depresión, an- siedad, etcétera.

Conflicto de intereses

Los autores reportan que no presentan ningún conflic- to de intereses. Solo los autores son responsables del contenido y la redacción del manuscrito.

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