Gliflozinas en añosos: una revisión narrativa

Resumen

Las enfermedades cardio-reno-metabólicas continúan siendo la principal causa de mortalidad y morbilidad. Las gliflozinas se establecieron como fár- macos de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, con fracción de eyección preservada, así como la insuficiencia renal crónica. Se estima que hasta dos tercios de los sujetos añosos presentan alguna de estas condiciones. En la revisión de la literatura, tanto en sujetos mayores de 50 o de 65 años, el beneficio de las gliflozinas en comparación con placebo, no tratamiento, u otros fármacos (según el diseño de cada estudio), se mantuvo, o incluso fue más beneficioso para las gliflozinas. Si bien la participación de sujetos “muy añosos” es limitada en los ensayos clínicos aleatorizados, el beneficio de las gliflozinas parece mantenerse.

Palabras clave

Gliflozinas – SGLT2i – Diabetes – Insuficiencia cardíaca – Insuficiencia renal.

Introducción

Las enfermedades cardio – reno – metabólicas continúan siendo la principal causa de mortalidad y de morbilidad a nivel global. Dado que la prevalencia de diabetes y obesidad se encuentran en incremento, es esperable que el escenario sea similar en las próximas décadas. Es por ello por lo que, además de la prevención, el tratamiento óptimo de estas enfermedades pasa a jugar un rol fundamental, priorizando fármacos seguros y eficaces.

Por otro lado, la transición demo-epidemiológica enfrenta a la comunidad médica a la situación en que sujetos añosos o muy añosos presenten enfermedades donde los tratamientos fueron evaluados en sujetos más jóvenes, y en los que los efectos de la edad en el metabolismo y eliminación de fármacos, así como las interacciones dadas por la polimedicación a esta edad, puedan ser un desafío.

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2-i), llamados gliflozinas, se han establecido como fármacos de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, con fracción de eyección preservada, así como la insuficiencia renal crónica. Entre otras cosas, reducen la mor- talidad, mortalidad cardiovascular (CV), hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC), y retrasan – enlentecen la caída usual de la tasa de filtrado glomerular (TFG) y la aparición de insuficiencia renal crónica (IRC) grave.

El objetivo de este estudio fue realizar una revisión amplia en la literatura acerca de la seguridad y eficacia de la gliflozinas en sujetos añosos.

Métodos

Se realizó una revisión narrativa, no sistemática, y exhaustiva de la evidencia publicada en revistas indizadas de publicaciones hasta octubre 2023, y una selección de literatura gris que incluye resúmenes de congresos, directrices – consensos, y documentos de regulaciones de entidades de salud. Se utilizaron listas de referencias para completar la búsqueda. Se clasificó la información en tres categorías: Seguridad y eficacia de las gliflozinas en sujetos añosos al ser evaluada en diabetes, insuficiencia cardíaca, e insuficiencia renal. Además, se separó a la evidencia de acuerdo con si esta provenía de ensayos clínicos aleatorizados, estudios de real world data, metanálisis, y estratificación por grupo etario.

Resultados

Gliflozinas en el tratamiento de enfermedades cardiometabólicas Las estimaciones más recientes del IHME sugieren que más de un tercio de los mayores de 50 años, y la mayoría de los sujetos de más de 65 años presenta al menos una indicación

clase 1 para el uso de gliflozinas.

En el metaanálisis de Nuffield y col. (Lancet 2022) se re- unieron datos de más de 90.000 sujetos de los ensayos clínicos pivotales de gliflozinas vs placebo en sujetos con DM2, ICC, o IRC. Se observó un 37% de reducción del riesgo de la progresión de IRC, similar en todas las etiologías y en sujetos con o sin DM2, con una reducción promedio del 23% del riesgo de aparición de insuficiencia renal aguda, un desenlace nunca alcanzado por otro grupo de fármacos. Por otro lado, se observó un 23% de reducción de muerte u hospitalización por ICC, beneficio homogéneo en todas las etiologías y subgrupos, alcanzando un 11% de reducción del riesgo de muerte por cualquier causa.

Diversos grupos de investigación evaluaron los motivos del tan marcado beneficio, y se consideraron efectos directos, efectos pleiotrópicos, off-target, y entre otros argumentos, también se refleja la presencia de ICC e IRC subclínicas tan prevalentes.

Con respecto a los efectos vasculares, el grado de certeza acerca de sus efectos indirectos es elevado en cuanto a los efectos vasodilatadores, antiinflamatorios, reducción de radi- cales libres, y rigidez vascular. La inhibición del SGLT2 a nivel

renal, con la consecuente natriuresis y glucosuria, provocaría activación de diferentes vías relacionadas a la protección celular, y uno de los mediadores potenciales es el intercambiador sodio-protón (NHE). Los beneficios se observaron en diferentes lechos (periférico, renal, coronario, aorta, y pulmonar), y parece observarse efecto de clase. En los últimos años se incrementó la evidencia proveniente de estudios preclínicos, donde parecen haber también efectos directos en las células endoteliales y del músculo liso vascular de diferentes órganos. Se comprobó la expresión del SGLT2 en diferentes células vasculares, en modelos murinos, porcinos, y humanos.

Diabetes

En el año 2021, la OMS incorporó a las gliflozinas en el listado de medicamentos esenciales. La documentación remitida por la federación internacional de diabetes indica en dicha publicación que “el uso de inhibidores de SGLT-2 en esta subpoblación de personas con diabetes tipo 2 reducirá la mortalidad prematura, la incidencia de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y progresión de la nefropatía a etapa terminal. La reducción de las complicaciones tendrá un impacto significativo en el bienestar de los sujetos. Además, los inhibidores de SGLT-2 mejorarán otros parámetros clínicos importantes, incluido el control de la diabetes y el peso sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Dapagliflozina par DM2 en añosos

En el estudio DECLARE -TIMI 58, de los 17.160 pacientes,

9.253 tenían <65 años, 6.811 ≥65 a <75 años y 1.096 ≥75 años. Dapagliflozina redujo consistentemente el critero de va- loración compuest de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, con un índice de riesgo (HR) de 0,88 (IC del 95 %: 0,72; 1,07), 0,77 (0,63; 0,94) y 0,94

(0,65; 1,36) en los grupos de edad. <65, ≥65 a <75 y ≥75 años, respectivamente (valor de p de interacción 0,5277). En general, dapagliflozina no disminuyó significativamente las tasas de eventos cardiovasculares adversos mayores, con HR 0,93 (IC del 95 %: 0,81, 1,08), 0,97 (0,83, 1,13) y 0,84

(0,61, 1,15) en los grupos de edad <65, ≥65 a <75 y ≥75 años, respectivamente (valor de p de interacción 0,7352).

La reducción del riesgo relativo para el desenlace com- puesto cardiorrenal secundario preespecificado osciló entre el 18% y el 28% en los diferentes grupos de edad, en forma significativa, sin heterogeneidad.

Perfil de seguridad evaluado en este ensayo clínico: La hipo- glucemia grave fue menos frecuente con dapagliflozina versus placebo, con HR 0,97 (IC del 95 %: 0,58; 1,64), 0,50 (0,29;0,84) y 0,68 (0,29; 1,57) en los grupos de edad <65, ≥65 a<75 y ≥75 años, respectivamente (valor de p de interacción 0,2107). Otros resultados de seguridad, incluidas las frac- turas, depleción de volumen, cáncer, infecciones del tracto urinario y amputaciones, fueron similares entre dapagliflozina

y placebo, y se redujo la IR aguda, todo ello independiente- mente de la edad. Las infecciones genitales que fueron graves o llevaron a la interrupción del fármaco del estudio y la cetoa- cidosis diabética fueron poco comunes, pero más frecuentes con dapagliflozina versus placebo, sin heterogeneidad (valores de p de interacción 0,1058 y 0,8433, respectivamente).

Empagliflozina para DM2 en añosos

El subestudio del EMPA-REG Outcomes trial indicó que el efecto de empagliflozina en todos los desenlaces evaluados fue consistente en todas las categorías de edad (P ≥ 0,05 para interacciones), excepto 3P-MACE. Los índices de riesgo (HR) del compuesto de muerte CV, ACV no fatal, o IAM no fatal (3P-MACE) fueron 1,04 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,84, 1,29), 0,74 (0,58, 0,93) y 0,68 (0,46, 1,00) en

pacientes de <65 años, 65 a <75 años y ≥ 75 años, respecti- vamente (P = 0,047 para la interacción tratamiento por grupo de edad). Esto refleja que, a mayor edad, ¡más beneficio! Los HR de muerte CV correspondientes fueron 0,72 (IC del 95 %: 0,52; 1,01), 0,54 (0,37; 0,79) y 0,55 (0,32; 0,94), respectivamente.

Perfil de seguridad evaluado en este ensayo clínico: Las tasas de fracturas óseas, eventos adversos (EA) renales y ce- toacidosis diabética fueron similares entre empagliflozina y placebo en todas las categorías de edad.

Estudios de vida real

En un análisis de toda la población de Corea del Sur, con más de 400.000 sujetos >65 años, se halló que los tratados con SGLT2i tenían menor riesgo de todos los desenlaces car- dio-reno-metabólicos a dos años de seguimiento en compara- ción con el uso de inhibidores DPP4. El beneficio, en dicho estudio, disminuyó en el subgrupo de mayores de 75 años, y los autores propusieron a la polifarmacia y la farmacocinética como posibles motivos. El perfil de seguridad fue bueno y similar, pero se observaron más infecciones genitales, como es esperado por el mecanismo de acción de las gliflozinas.

Metaanálisis

En el metaanálisis de Karagiannis, sumando la información de estos ensayos clínicos y otros, dicotomizó el análisis en más o menos de 75 años. El autor plantea la preocupación inversa, no si es riesgoso usar gliflozinas en ancianos, sino por qué no son tan efectivos en sujetos más jóvenes.

Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida

En todo el espectro de insuficiencia cardíaca, en la pobla- ción occidental se observa una edad de aparición que oscila entre los 65 y los 80 años. Ello hace que el análisis de fárma- cos estratificados por grupo etario cobre una gran importan- cia. Por otro lado, sólo la terapéutica usual de la IC requiere al menos 4 a 5 fármacos, y luego los fármacos de las patologías comórbidas, creando el ambiente propicio para la aparición de interacciones adversas o incluso falta de eficacia de alguna de las terapéuticas.

Dapagliflozina

El estudio DAPA-HF fue el primer ensayo clínico en demos- trar reducción de mortalidad con el uso de gliflozinas en IC.

Se aleatorizó a un total de 4.744 pacientes de 22 a 94 años (edad media, 66,3 [DE 10,9] años): 636 pacientes (13,4% tenían <55 años, 1.242 (26,2%) tenían entre 55 y 64 años, 1.717 (36,2%) tenían entre 65 y 74 años y 1.149 (24,2%) tenían ≥75 años.

La reducción del desenlace primario de muerte u hospitali- zación por IC en cada grupo de edad fue de 13%, 29%, 24%, y 32% (P de interacción = 0,76). Se observaron beneficios consistentes para los componentes del resultado primario, mortalidad por todas las causas y síntomas. No se observó mayor tasa de EA.

Empagliflozina

El estudio EMPEROR-Reduced evaluó empagliflozina 10 mg vs placebo en pacientes sintomáticos con ICFEr con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤40% y en el subestudio se realizó un análisis estratificado por edad (<65, 65-74, ≥ 75 años). El criterio de valoración principal fue una combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. De 3730 pacientes, el 38% tenía <65 años, el 35% tenía entre 65 y 74 años y el 27% tenía ≥75 años. En comparación con el placebo, la empagliflozina re- dujo consistentemente el criterio de valoración principal en los tres grupos de edad (cociente de riesgo 0,71 [intervalo de confianza del 95%: 0,57–0,89] para <65 años, 0,72 [0,57– 0,93] para 65–74 años, 0,86 [0,67–1,10]] para ≥75 años.

Los efectos de la empagliflozina también fueron consisten- tes en todos los grupos de edad para los criterios de valoración secundarios clave de la primera y recurrente hospitalización por IC (p-tendencia = 0,30), la tasa de disminución de la TFGe (p-tendencia = 0,78) y el compuesto renal (p-tendencia = 0,94). No se observó mayor tasa de EA.

Gliflozinas en IC y FEVI >40%

En la IC con fracción de eyección del VI mayor de 40% se encuentran la IC con fracción de eyección “realmente con- servada” que suele definirse con FEVI >50%, IC con FE leve- mente reducida, de acuerdo con las normativas actuales entre 40 y 50%, y la IC con FE “recuperada” en sujetos que tenían menos de 40 y subieron a más de 40 y más de 10 puntos en total. En ese contexto con definiciones nuevas, sujetos con características basales muy dispersas, ha sido siempre difícil lograr demostrar que un fármaco o grupo de fármacos sea capaz de reducir la tasa de desenlaces clínicos.

Sin embargo, los dos recientes estudios con gliflozinas, EM- PEROR-PRESERVED y DELIVER, sí lo lograron, hallando por primera vez un grupo de fármacos capaz de reducir eventos mayores. Por ello, recientemente, fueron incorporados a las normativas internacionales europeas y americanas con nivel de recomendación I-A (de acuerdo con el metaanálisis).

Estudio DELIVER, estratificado por edad

Entre 6263 pacientes aleatorizados (de 40 a 99 años, edad media 71,7 ± 9,6 años), 338 (5,4%) tenían <55 años, 1007

(16,1%) tenían entre 55 y 64 años, 2326 (37,1%) tenían

entre 65 y 74 años. y 2.592 (41,4%) tenían ≥75 años. Dapa- gliflozina redujo el riesgo del desenlace combinado primario en comparación con placebo en todas las categorías de edad (P interacción =0,95). Los eventos adversos ocurrieron con mayor frecuencia a medida que aumentaba la edad, pero no hubo diferencias significativas en los resultados de seguridad predefinidos entre los pacientes asignados al azar a dapagli- flozina y placebo en todas las categorías de edad.

Pero, además, los investigadores del estudio DELIVER fueron más allá de la edad, y evaluaron la fragilidad en forma predeterminada. Utilizaron el puntaje de Rockwood para estratificar en clases 1 a 3 la fragilidad, y pudieron demostrar que los sujetos frágiles tienen peor pronóstico, independien- temente de la edad, pero el beneficio de la dapagliflozina se mantuvo en todo el espectro de fragilidad.

EMPEROR-Preserved, estratificado por edad

En dicho estudio con casi 6000 pacientes, se agruparon según la edad inicial (<65 años [n = 1199], 65-74 años [n = 2214], 75-79 años [n = 1276], ≥80 años [n = 1299]). Las

tasas de eventos aumentaron con la edad. La empagliflozina redujo el criterio de valoración provincial en forma similar en todos los grupos etarios (p de tendencia = 0,33), así como la primera hospitalización por IC (p de tendencia = 0,22) y la primera y recurrente hospitalización por IC (p de tendencia = 0,11). Los investigadores de este estudio exploraron aún más el espectro de edad y comprobaron similares beneficios en 1299 sujetos con ≥80 años (p para interacción = 0,51).

Gliflozinas en insuficiencia renal crónica en todo el espectro de edad

La prevalencia de IRC es muy elevada, estimándose un 40% de prevalencia en mayores de 65 años. Lo peor es que aproximadamente el 90% de los sujetos que tienen IRC no saben que la tienen.

En la nefropatía diabética, hipertensiva, o por IgA, que son las tres etiologías más frecuentes, existe pérdida de nefronas, y presentan hiperfiltrado glomerular en las nefronas remanentes, al aumentar la presión intraglomerular y el flujo transcapilar, por activación del SRAA. Hay incremento en la presión sistémica y vasoconstricción eferente. Luego, la hiperglucemia crónica provoca up-regulation de SGLT2 y GLUT2, se re- absorbe más glucosa y sodio en el TCProximal y entonces llega menos sodio a la mácula densa, que reactiva la liberación de renina y reduce la de adenosina, lo que lleva a la dilatación aferente. En resumen: presión arterial aumentada, aferente vasodilatada, eferente vasocontraída, presión intraglomerular elevada, hiperfiltrado.

Los beneficios a nivel renal de las gliflozinas se podrían resumir de esta manera:

• Efectos directos positivos: Activan el feedback túbulo-glo- merular, al incrementar la llegada de sodio a la mácula densa, que liberará adenosina para vasoconstricción aferente.
• Efectos directos positivos off-target: reducción de la ac- tividad del intercambiador sodio-hidrógeno NH3 en el túbulo proximal.
• Efectos indirectos positivos: Reducción de la glucemia, la presión arterial, el peso corporal.
• Efectos sinérgicos con los inhibidores del SRAA: El efecto de los inhibidores del SRAA es sobre la arteriola eferente y las gliflozinas sobre la aferente, asociado al descenso de presión arterial sistémica, y la reducción del riesgo de hiperkalemia.

Estudio DAPA-CKD

Se incluyeron 4300 sujetos con TFG entre 25 y 75, con un cociente albúmina-creatinina entre 200 y 5000 mg/g, y se los aleatorizó a recibir dapagliflozina o placebo. La edad promedio fue 61 años (33% mujeres), y prácticamente todos recibieron inhibidores SRAA.

Se decidió suspenderlo precozmente por beneficio, tras se- guimiento promedio de 2.4 años: El desenlace principal (diá- lisis, trasplante, TFG <50%, o muerte por causas renales o cardiovasculares) tuvo una reducción del riesgo relativo del 40% (9.2% vs 14.5%, P<0.001). Se destaca que también se redujeron significativamente todos los desenlaces renales y cardiovasculares. La reducción de eventos en <65 años fue de 34% mientras que en >65 años fue de 42%, aunque la p de interacción fue no significativa.

Estudio EMPA-Kidney

El EMPA-Kidney fue más allá, se reclutaron sujetos con filtrado glomerular desde 20 en adelante, y se podía incluir a sujetos con depuración mucho más elevada (45 a 90) pero que tengan albuminuria concomitante (más de 200). Se aleatorizó a 6600 pacientes a recibir empagliflozina o placebo y, similar al DAPA-CKD, el comité de seguridad decidió interrumpir el estudio a los 2 años de seguimiento por beneficios significativos: El criterio de valoración principal compuesto fue la progresión de la enfermedad renal (definida como enfermedad renal en etapa terminal, disminución sostenida de la TFG a <10, disminución sostenida de la TFG ≥40 % desd el inicio, o muerte por causas renales) o muerte por causas cardiovasculares. Este compuesto se observó en 13.1% de los asignados a empagliflozina y 16.9% en los que recibieron placebo, reflejando una reducción de 28% del riesgo relativo de eventos.

En el análisis de subgrupos, el beneficio se mantuvo en los diferentes subgrupos de edad (reducción de 28% en menores de 60 años, 19% en sujetos entre 60-70 años, y 35% en ma- yores de 70 años (p de interacción= no significativa).

Conclusiones

Pudimos observar que las gliflozinas fueron seguras y efectivas en todo el espectro de etiologías, de comorbilidades de cada una, y en todo el rango de FEY, de función renal, de fragilidad, y de edad. La mayor carga de enfermedad y hospitalizaciones se observa en mayores de 65 años en estas patologías, y el uso de gliflozinas parece ser una herramienta no sólo segura y efectiva, sino imprescindible si se desea reducir la carga global de enfermedad.

Tabla 1

Uso de gliflozinas en añosos

Definición de acuerdo con cada ensayo clínico, en general

>65 años y >75 años.

Etiología	Estudio	Seguros	Efectivos
Diabetes	DECLARE	SÍ	SÍ
	EMPAREG	SÍ	SÍ
IC Fey reducida	DAPA-HF	SÍ	SÍ
	EMPEROR-R	SÍ	SÍ
IC Fey preservada	DELIVER	SÍ	SÍ
	EMPEROR-P	SÍ	SÍ
IRC	DAPA-CKD	SÍ	SÍ
	EMPA-KIDNEY	SÍ	SÍ

Bibliografia sugerida

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