Resumen     

Introducción: Los minerales esenciales desempeñan funciones críticas en la fisiología cerebral, participando en la neurotrans- misión, el metabolismo energético, la plasticidad sináptica y los mecanismos antioxidantes. Su desbalance, incluso en forma subclínica, puede contribuir al desarrollo y mantenimiento de trastornos neuropsiquiátricos.

Objetivo: Revisar la evidencia clínica y fisiopatológica sobre el rol de cinco minerales esenciales —magnesio (Mg), zinc (Zn), hierro (Fe), cobre (Cu) y manganeso (Mn)— en el sistema nervioso central (SNC), y su impacto en la salud mental.

Metodología: Revisión narrativa de literatura científica reciente (2010–2024), incluyendo estudios clínicos, revisiones siste- máticas y datos experimentales sobre la implicancia de estos micronutrientes en trastornos como depresión, ansiedad, TDAH, esquizofrenia y deterioro cognitivo.

Resultados: Cada mineral cumple funciones neurobiológicas específicas y complementarias:

Mg: modulador del eje HHA y del receptor NMDA; beneficios clínicos en depresión, ansiedad e insomnio. Zn: implicado en plasticidad sináptica y neurogénesis; su déficit se asocia a depresión y TDAH.

Fe: esencial en la síntesis de dopamina y mielina; su déficit contribuye a síntomas cognitivos, TDAH y síndrome de piernas inquietas.

Cu: modulador de neurotransmisores y defensa antioxidante; su desbalance se ha asociado a depresión y enfermedades neu- rodegenerativas.

Mn: en niveles elevados, puede inducir neurotoxicidadextrapiramidal y deterioro cognitivo.

Conclusiones: El equilibrio de minerales esenciales es un componente fundamental —aunque frecuentemente subestimado— en la salud mental. Su evaluación y corrección, mediante dieta o suplementación guiada, constituye una herramienta terapéu- tica adyuvante de bajo costo y alta seguridad. Se recomienda su consideración dentro del abordaje integral en psiquiatría.

 Palabras clave

Magnesio – Zinc – Hierro – Cobre – Manganeso – Salud mental – Micronutrientes – Neurotransmisión – Psiquiatría – Suplementación.

Angemi JA. “Minerales esenciales y salud mental: implicancias fisiopatológicas y evidencia clínica para la práctica psiquiátrica”. Psicofarmacología 2025;139:13-24. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

El sistema nervioso central (SNC) depende de un equilibrio delicado de factores bioquímicos para sostener su funciona- lidad. Entre ellos, los minerales esenciales —magnesio (Mg),

zinc (Zn), hierro (Fe), cobre (Cu) y manganeso (Mn)— cum- plen roles fundamentales que van más allá del metabolismo general: actúan como moduladores activos de la neurotrans-

misión, la plasticidad sináptica, el eje neuroendocrino y la defensa antioxidante.

En los últimos años, ha cobrado fuerza una línea de inves- tigación que vincula deficiencias minerales —a menudo sub- clínicas— con el desarrollo y la gravedad de trastornos neu- ropsiquiátricos como depresión, ansiedad, TDAH y deterioro cognitivo. Esta relación no es meramente asociativa: existe creciente evidencia fisiopatológica y clínica que respalda el im- pacto funcional de estos micronutrientes en la salud mental.

A pesar de ello, la evaluación del estado mineral continúa siendo marginal en la práctica psiquiátrica habitual. La pre- sente revisión propone integrar esta perspectiva, sistematizan- do hallazgos relevantes sobre la fisiología, los mecanismos de acción y la evidencia clínica actual del rol de cinco minerales esenciales en el SNC. El objetivo es ofrecer herramientas que contribuyan a un abordaje más integral, preventivo y persona- lizado de la salud mental.

Introducción

Relevancia de los micronutrientes en el funcionamiento cerebral Los minerales esenciales cumplen funciones críticas en la fisiología del SNC, participando en procesos como la neuro- transmisión, plasticidad sináptica, metabolismo energético, protección frente al estrés oxidativo y regulación neuroendo- crina. Elementos como el magnesio (Mg), zinc (Zn), hierro (Fe), cobre (Cu) y manganeso (Mn) actúan como cofactores enzimáticos, moduladores de canales iónicos, reguladores de la expresión génica y componentes estructurales de proteínas

neuroactivas (1-2).

Relación con el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) y el es- trés oxidativo

El ejeHHA es un sistema neuroendocrino clave para la re-

gulación de la respuesta al estrés. La activación sostenida del eje HHA conduce a la liberación crónica de glucocorticoides, como el cortisol, que puede alterar la función sináptica, redu- cir la neurogénesis y potenciar procesos inflamatorios en el SNC. Diversos minerales esenciales modulan la actividad del eje HHA y la respuesta al estrés, así como los mecanismos an- tioxidantes encargados de amortiguar sus efectos neurotóxicos. El Mg, por ejemplo, actúa como regulador natural del eje HHA, inhibiendo la liberación excesiva de ACTH y reduciendo la hiperactivación del receptor NMDA inducida por el estrés. Su deficiencia se asocia con hiperreactividad al estrés, al- teración del sueño, ansiedad y depresión, en parte por una

respuesta exacerbada del eje HHA (1-3)

El Zn también modula negativamente la activación del eje HHA. Bajos niveles séricos se han asociado con una mayor se- creción de cortisol y con mayor gravedad de síntomas depresi- vos. Además, participa en la expresión de factores neurotróficos como BDNF, cuya regulación es sensible al estrés crónico (4).

En paralelo, minerales como Mn, Fe y Cu participan en los sistemas antioxidantes endógenos. Por ejemplo, el Mn es indispensable para la enzima mitocondrial superóxidodismu- tasa (Mn-SOD), que neutraliza radicales superóxido genera- dos durante el metabolismo cerebral. El Fe y el Cu, si bien esenciales, pueden inducir estrés oxidativo si están en exceso libre en el cerebro, ya que favorecen reacciones de tipo Fen-

ton(proceso químico que utiliza la combinación de peróxido de hidrógeno -H O – e iones ferrosos –Fe²⁺-) con generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), con daño sináptico y muerte neuronal (2-5).

Por tanto, un equilibrio mineral adecuado no solo asegura la función sináptica normal, sino que amortigua los efectos deletéreos del estrés crónico mediante la modulación del eje HHA y el refuerzo de las defensas antioxidantes del cerebro. Esta interacción subraya la importancia de considerar los mi- cronutrientes como moduladores endógenos del estrés y no meros cofactores metabólicos.

La deficiencia, incluso subclínica, de estos micronutrien- tes se ha vinculado con alteraciones neuroconductuales y con la fisiopatología de diversos trastornos psiquiátricos como la depresión, la ansiedad, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), y los trastornos del espectro autista (TEA) (3-4). Incluso ligeras alteraciones en los niveles séricos de Zn, Fe o Mg pueden impactar la homeostasis sináptica, la neurogénesis y los sistemas de neurotransmisión dopaminér- gicos, serotoninérgicos y glutamatérgicos (5-6).

Desde un enfoque clínico, la suplementación mineral emer- ge como una estrategia adyuvante con bajo costo y buen perfil de seguridad. Esto resulta particularmente relevante en pa- cientes con dietas inadecuadas, enfermedades crónicas infla- matorias, trastornos de absorción intestinal o polimedicación

.Si bien existen limitaciones metodológicas en parte de la li- teratura, la evidencia acumulada justifica su consideración dentro del abordaje integral en salud mental (7).

Este artículo ofrece una revisión narrativa sobre cinco mi- nerales neuroactivos —Mg, Zn, Fe, Cu y Mn— abordando su fisiología, mecanismos de acción, implicancia en trastornos psiquiátricos y recomendaciones para su aplicación clínica basada en evidencia.

Importancia del equilibrio mineral en salud mental

El funcionamiento adecuado del SNC depende no solo de la presencia individual de minerales esenciales, sino del equi- librio dinámico entre ellos. Muchos de estos micronutrientes actúan en rutas fisiológicas compartidas, como la regulación de receptores neurotransmisores (por ejemplo, NMDA, GABA), el mantenimiento del potencial de membrana y la modulación del estrés oxidativo. Desequilibrios, incluso leves, entre mine- rales como Zn y Cu, o entre Fe y Mn, pueden alterar significa- tivamente la homeostasis cerebral y contribuir al desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos (1-5).

Por ejemplo, un exceso relativo de Cu respecto al Zn se ha asociado con mayor riesgo de estrés oxidativo y disfunción dopaminérgica, observada en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar (4). Asimismo, niveles excesivos de Mn, in- cluso dentro de rangos considerados “normales”, pueden in- ducir neurotoxicidad, afectar la memoria de trabajo y generar síntomas extrapiramidales (2).

La interacción entre minerales también influye en su absor- ción intestinal, transporte y biodisponibilidad neuronal. El Fe, por ejemplo, compite con otros metales de transición como el Zn y el Mn por transportadores comunes en la barrera hema- toencefálica (BHE) y en los DMT-1 (transportador de metales divalentes), lo que puede amplificar desequilibrios sistémicos cuando hay suplementación no controlada (6).

Estos hallazgos sugieren que la evaluación clínica de micro-

nutrientes debe ir más allá de la medición aislada de un solo mineral, contemplando relaciones funcionales entre ellos y su contexto clínico. El equilibrio mineral es un componente crí- tico —aunque a menudo subestimado— en el mantenimiento de la salud mental y la prevención de alteraciones neuropsi- quiátricas.

Fisiología general de los minerales en el SNC

Transporte, absorción y biodisponibilidad

La homeostasis mineral en el SNC depende de un delica- do equilibrio entre la ingesta dietaria, absorción intestinal, transporte sistémico, almacenamiento tisular y regulación de entrada al cerebro. Este proceso está modulado por transpor- tadores específicos, proteínas plasmáticas, canales iónicos y barreras fisiológicas como el epitelio intestinal y la BHE.

Los minerales se absorben predominantemente en el in- testino delgado, a través de mecanismos activos o pasivos, dependiendo del mineral y su estado fisiológico. Por ejemplo, el Zn utiliza transportadores ZIP y ZnT, mientras que el Fe lo hace mediante el sistema DMT1 después de ser reducido de Fe³⁺ a Fe²⁺ en el lumen intestinal. Una vez en la sangre, muchos minerales se unen a proteínas transportadoras como la transferrina (Fe), albumina (Zn y Cu), o ceruloplasmina (Cu) para su distribución sistémica (4).

La BHE cumple un rol esencial como filtro selectivo. Solo ciertas formas iónicas o ligadas a proteínas específicas pue- den atravesarla mediante transporte facilitado o activo. Por ejemplo, el Zn y el Fe utilizan transportadores como ZnT1 o DMT1, mientras que el Cu requiere el funcionamiento de ATPasas específicas como ATP7A, cuya disfunción puede lle- var a trastornos neurológicos como la enfermedad de Menkes, por mutaciones en el gen correspondiente (5).

La biodisponibilidad cerebral de estos minerales no depen- de únicamente de la cantidad ingerida, sino también de su forma química (orgánica vs. inorgánica), la competencia con otros minerales (por ejemplo, Zn vs. Cu, Fe vs Mn), el estado nutricional del individuo y factores genéticos que regulan la expresión de transportadores específicos (2).

El transporte intracelular dentro del cerebro también es al- tamente regulado. Una vez dentro del parénquima cerebral, los minerales son almacenados en neuronas y astrocitos, a menudo unidos a proteínas como la metalotioneína (para Zn y Cu), o integrados en enzimas antioxidantes como la SOD (Zn/ Cu-SOD y Mn-SOD).

En resumen, el acceso de los minerales al sistema nervio- so es un proceso altamente regulado, donde la eficiencia de absorción intestinal, la competencia entre minerales, y la in- tegridad de las proteínas transportadoras determinan su dis- ponibilidad funcional para el cerebro.

Rol en neurotransmisión, plasticidad sináptica y metabolismo energético

Los minerales esenciales desempeñan funciones clave en

la neurotransmisión, la plasticidad sináptica y el metabolismo energético, procesos fundamentales para la actividad cere- bral, la cognición y la regulación emocional. Estas funciones no son accesorias, sino estructuralmente integradas en los cir- cuitos neurobiológicos responsables del aprendizaje, el estado de ánimo, la memoria y la respuesta al estrés.

El Mg actúa como un modulador no competitivo del recep- tor NMDA,previniendo su activación excesiva por glutamato y limitando la excitotoxicidad neuronal por exceso de Ca. Ade- más, participa en la estabilización de la membrana sináptica, la actividad de bombas ATP-dependientes, el mantenimiento de las vainas de mielinay la liberación de neurotransmisores. Interviene como cofactor en más de 300 reacciones bioquí- micas (1-6-8).

El Zn está concentrado en vesículas sinápticas de neuronas glutamatérgicas y se libera junto al neurotransmisor, modu- lando receptores NMDA, AMPA y GABA. Tiene un papel dual: neuroprotector a concentraciones fisiológicas y neurotóxico si se acumula en exceso. Además, regula la expresión de facto- res tróficos como el BDNF, implicado en la plasticidad sináp- tica y la resiliencia frente al estrés (4).

El Fe es fundamental en la síntesis de dopamina (DA) y noradrenalina (NA), al actuar como cofactor de la tirosina hi- droxilasa (TH), enzima limitante en la vía catecolaminérgica. También es necesario para la mielinización, la función mito- condrial y el metabolismo energético neuronal. La deficiencia de Fe en etapas críticas del desarrollo ha sido asociada con alteraciones cognitivas persistentes (6).

El Cu participa en múltiples enzimas redox esenciales (como la citocromo c oxidasa y la dopamina b-hidroxilasa), involucradas tanto en el metabolismo energético mitocondrial como en la conversión de DA en NA. Además, interviene en la defensa antioxidante mediante la SOD dependiente de Zn/ Cu (5).

El Mn actúa como cofactor de la Mn-SOD, siendo esencial para la neutralización de ROS producidas durante la activi- dad neuronal. También participa en la gluconeogénesis y la síntesis de neurotransmisores. Sin embargo, su acumulación excesiva ha sido relacionada con neurotoxicidad y deterioro motor tipo parkinsonismo (2).

En conjunto, estos minerales son piezas clave de la ma- quinaria sináptica, y sus desequilibrios pueden desencadenar disfunciones neuroquímicas que subyacen a múltiples trastor- nos psiquiátricos. Por ello, su presencia adecuada no solo es necesaria para la salud cerebral, sino para el mantenimiento de procesos cognitivos y emocionales normales.

MAGNESIO

Distribución en el SNC

El Mg²⁺ es el cuarto catión más abundante del organismo y el segundo catión intracelular después del K. En el SNC, cum- ple funciones estructurales y regulatorias esenciales para la actividad neuronal. Aproximadamente el 60 % del Mg corpo- ral se localiza en hueso, el 20 % en músculo, y alrededor del 1 % en líquido extracelular; dentro de este último, la fracción sérica libre activa fisiológicamente representa solo un 55–70

%, estando el resto unido a proteínas como la albúmina (1). En el SNC, se encuentra distribuido en neuronas, astroci-

tos y oligodendrocitos, así como en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La concentración en este último suele ser más baja que en plasma (aprox. 1,0–1,2 mmol/L vs. 0,7–1,0 mmol/L), debido a la regulación selectiva ejercida por la BHE (2).

La entrada de Mg²⁺ al SNC se realiza a través de trans- portadores iónicos y canales específicos, incluyendo TRPM7 (Transient Receptor PotentialMelastatin 7), MagT1 (Transpor-

tador de Magnesio 1) y CNNM (Cyclin M family), que regulan tanto su transporte a través de la BHE como su homeostasis intracelular (6).

Fisiología

Bloquea de forma voltaje-dependiente el canal del receptor NMDA, previniendo la sobrecarga de Ca y reduciendo la exci- totoxicidad.

Modula canales de K y Ca, estabilizando el potencial de membrana y la liberación de neurotransmisores.

Actúa como cofactor en más de 300 reacciones enzimáti- cas, incluyendo la síntesis de ATP, ADN y ARN.

Participa en la regulación del eje HHA, reduciendo la libe- ración de ACTH y cortisol frente al estrés (3).

La homeostasis de Mg en el SNC es fundamental para la consolidación de la memoria, el aprendizaje y la neuroprotec- ción, al modular la plasticidad sináptica y prevenir la excito- toxicidad mediada por glutamato (1). Este equilibrio depende de la regulación fina de sus transportadores y de la integridad de la BHE, que controlan su acceso y concentración en el parénquima cerebral (6).

Las alteraciones en su transporte o concentración se han vinculado con trastornos del ánimo (depresión, ansiedad), de- terioro cognitivo, y con una mayor susceptibilidad al daño oxi- dativo y a la inflamación neuroglial inducida por estrés cróni- co (3). La deficiencia de Mg puede favorecer la hiperactivación del receptor NMDA, el exceso de entrada de Ca²⁺ a la neurona y la activación de vías proinflamatorias y proapoptóticas, mien- tras que su suplementación ha demostrado revertir parcialmen- te estas alteraciones en estudios preclínicos y clínicos (7).

En este contexto, el Mg no solo actúa como cofactor meta- bólico, sino como un modulador neurobiológico activo, capaz de influir en la función sináptica, la resiliencia neuronal fren- te al estrés y la prevención del deterioro cognitivo asociado a diversas condiciones psiquiátricas y neurodegenerativas.

Mecanismos de acción neurobiológica

El Mg²⁺ ejerce múltiples acciones en el SNC que van más allá de su papel como cofactor metabólico, actuando como modulador de la excitabilidad neuronal, la plasticidad sináp- tica y las respuestas al estrés. Sus mecanismos de acción pueden agruparse en tres grandes ejes: regulación de la neu- rotransmisión, control del metabolismo energético y modula- ción de la neuroinflamación y el estrés oxidativo.

Regulación de la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica El Mg²⁺ bloquea de forma voltaje-dependiente el canal ióni- co del receptor NMDA, previniendo la sobrecarga de Ca²⁺ en la

neurona y protegiendo contra excitotoxicidad (1).

Modula receptores GABA-A, favoreciendo la neurotransmi- sión inhibitoria y contribuyendo a la reducción de hiperexcita- bilidad cortical, fenómeno implicado en ansiedad y trastornos del sueño (3).

Influencia en la plasticidad sináptica y el aprendizaje

Niveles adecuados de Mg²⁺ favorecen la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo, proceso central para la consolidación de memoria. Este efecto parece mediado por una regulación óptima de la apertura del canal NMDA y por la inducción de factores neurotróficos como BDNF (6).

Soporte al metabolismo energético neuronal

Es indispensable para la actividad de la Na⁺/K⁺-ATPasa, manteniendo el gradiente iónico neuronal.

Participa en todas las reacciones de transferencia de fosfa- tos, incluyendo la síntesis y utilización de ATP, crítica para la señalización sináptica.

Modulación de la respuesta al estrés y la inflamación

Regula el eje HHA, reduciendo la liberación de ACTH y la hipersecreción de cortisol en contextos de estrés crónico (7). Inhibe la activación microglial excesiva y disminuye la pro-

ducción de citocinasproinflamatorias como IL-1b y TNF-a.

Potencia los sistemas antioxidantes endógenos, reduciendo la peroxidación lipídica y protegiendo la integridad de mem- branas neuronales.

En conjunto, estos mecanismos explican por qué el déficit de Mg se asocia con aumento de la excitabilidad neuronal, mayor vulnerabilidad al estrés y alteraciones cognitivas y afectivas, y por qué su suplementación puede tener un papel coadyuvante en patologías neuropsiquiátricas y neurodegenerativas.

Mg y evidencia clínica en salud mental

La investigación clínica sobre el Mg en salud mental se ha centrado principalmente en su papel como coadyuvante tera- péutico en depresión, ansiedad, estrés, trastornos del sueño y deterioro cognitivo. Si bien los resultados son heterogéneos, varias revisiones sistemáticas y ensayos clínicos apoyan su utilidad en poblaciones seleccionadas.

A.  Depresión

Varios estudios han encontrado que la suplementación me- jora síntomas depresivos, particularmente en pacientes con niveles basales bajos o dentro del rango bajo-normal de Mg- sérico.

En un ensayo clínico aleatorizado, la administración de 248 mg/día de magnesio elemental como cloruro durante 6 sema- nas redujo significativamente los puntajes de depresión en comparación con placebo, con un efecto similar al observado con tratamiento farmacológico estándar (7).

Una revisión sistemática concluyó que la suplementación puede mejorar el estado de ánimo, sobre todo en depresión leve a moderada y en combinación con antidepresivos (3).

B.   Ansiedad y estrés

La suplementación con Mg, sola o en combinación con vi- tamina B6, ha demostrado reducir la ansiedad en poblaciones con estrés crónico o síndrome premenstrual. Su efecto se atri- buye a la modulación de receptores NMDA y GABA, así como a la regulación del eje HHA (1).

C.  Cognición y envejecimiento

Estudios en adultos mayores sugieren que niveles adecua- dos de Mg están asociados con mejor rendimiento en memoria de trabajo y velocidad de procesamiento. Una revisión y me- taanálisis recientes indicaron que la suplementación podría mejorar el rendimiento cognitivo en personas con déficit do- cumentado (6).

D.   Trastornos del sueño

El Mg puede mejorar la calidad del sueño al facilitar la neu-

rotransmisión inhibitoria (GABA) y reducir la hiperactivación del SNC. Ensayos clínicos han reportado mejoras en latencia y eficiencia del sueño en adultos mayores con insomnio pri- mario (Ver Tabla 1).

Valores normales, deficiencia y toxicidad del Mg

En adultos sanos, la concentración sérica normal de Mg os- cila entre 0,75 y 0,95 mmol/L (1,8–2,3 mg/dL) (1).

La deficiencia puede deberse a ingesta insuficiente, pérdi- das gastrointestinales o renales, alcoholismo crónico, uso de diuréticos y enfermedades gastrointestinales con malabsor- ción. Clínicamente, la hipomagnesemia se asocia con irrita- bilidad neuromuscular, calambres, convulsiones, alteraciones del ánimo y, en casos severos, arritmias cardíacas (3).

La toxicidad (hipermagnesemia) es rara en personas con función renal normal, dado que el exceso se excreta eficaz- mente por vía urinaria. Sin embargo, puede ocurrir en insu- ficiencia renal avanzada o tras la administración excesiva de sales de Mg (laxantes, antiácidos o suplementos). Los sínto- mas incluyen hipotensión, bradicardia, debilidad muscular, depresión respiratoria y, en casos graves, paro cardíaco (2).

Desde el punto de vista clínico, la ventana terapéutica del Mg es amplia, lo que permite su uso seguro en suplementa- ción controlada. No obstante, se recomienda monitorizar nive- les séricos en pacientes con insuficiencia renal o en terapias prolongadas a dosis altas.

En algunos estudios se encontraron discrepancias entre los niveles de Mg en LCR, pelo y sangre. Bajos niveles en los 2 primeros, pero no en sangre, se relacionaron con alteraciones cognitivas en Alzheimer (6).

Zinc

Fisiología y distribución en el SNC

El zinc Zn²⁺ es un oligoelemento esencial presente en con- centraciones significativas en el SNC, donde cumple funcio- nes estructurales, catalíticas y reguladoras. En el cerebro, se encuentra principalmente unido a proteínas (enzimas, facto- res de transcripción, metalotioneínas) o almacenado en vesí- culas sinápticas de neuronas glutamatérgicas, particularmen- te en la corteza cerebral e hipocampo (4).

La concentración total de Zn en el cerebro varía entre 150 y 200 μg/g de tejido seco, aunque su fracción libre (no uni-

da a proteínas) es muy baja debido a mecanismos estrictos de regulación homeostática. El transporte a través de la BHE está mediado por familias de transportadores específicos: ZIP (SLC39A) para la captación y ZnT (SLC30A) para la expulsión o almacenamiento intracelular.

El Zn neuronal participa en:

Modulación de receptores NMDA, AMPA y GABA, influyen- do en la excitabilidad y plasticidad sináptica.

Regulación de la expresión génica mediante su función es- tructural en “zinc fingers” de factores de transcripción.

Protección antioxidante, al ser cofactor de la Cu/Zn-SOD. Influencia en la liberación de BDNF, con impacto en la neu-

rogénesis y resiliencia frente al estrés (9).

Valores normales, deficiencia y toxicidad

En adultos, los valores normales de Zn plasmático oscilan entre 70 y 120 μg/dL. La deficiencia se define por valores

< 70 μg/dL y puede ser primaria (ingesta insuficiente) o se- cundaria (malabsorción, alcoholismo, enfermedad hepática, dietas vegetarianas estrictas sin suplementación) (4).

La deficiencia de Zn en el SNC se ha vinculado con: Disminución de la neurogénesis y plasticidad sináptica. Mayor vulnerabilidad a estrés oxidativo y neuroinflamación. Síntomas depresivos, deterioro cognitivo y disfunción inmu-

nitaria.

La toxicidad es rara, pero puede ocurrir por ingesta excesiva (> 200 mg/día) en suplementos o exposición ocupacional. Los síntomas incluyen náuseas, vómitos, diarrea, anemia ferropé- nica por interferencia con la absorción de Fe, y alteraciones neurológicas por desequilibrio con el Cu (10).

Mecanismos de acción neurobiológica del zinc

En el SNC, el Zn actúa como modulador sináptico, cofactor enzimático y regulador de la expresión génica, desempeñando un papel esencial en la homeostasis neuronal y la plasticidad cerebral. Sus mecanismos pueden agruparse en cuatro ejes principales:

–  Modulación de la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria

En neuronas glutamatérgicas, el Zn se almacena en vesí- culas sinápticas y se libera junto al glutamato durante la ac- tividad neuronal. Una vez en la hendidura sináptica, modula receptores NMDA y AMPA, regulando la entrada de Ca²⁺ y modulando la excitabilidad (4).

Tabla 1

evidencia clinica del magnesio en salud mental

Trastorno	Tipo de estudio	Población	Intervención	Resultados principales
Depresión mayor	ECA	Adultos en trata- miento con ISRS	248 mg Mg/día (cloruro)	¯ síntomas depresivos, mejor res- puesta clínica (7)
Depresión leve-moderada	Revisión sistemática	Adultos	Diferentes sales de Mg	Mejora del estado de ánimo, especial- mente combinado con fármacos (3)
Ansiedad por estrés	ECA	Adultos con estrés crónico	Mg + Vit B6	¯ ansiedad y tensión percibida (1)
Rendimiento cognitivo	Metaanálisis	Adultos mayores	Mg oral	­ memoria de trabajo y velocidad de procesamiento en déficit de Mg (6)
Insomnio primario	ECA	Adultos mayores	Mg oral	­ calidad y eficiencia del sueño (3)

Referencias en texto.

Interactúa con receptores GABA-A, potenciando o inhibien- do la neurotransmisión inhibitoria según el subtipo receptor y la concentración local de Zn²⁺.

–  Influencia en la plasticidad sináptica y neurogénesis

El Zn es necesario para la inducción y mantenimiento de la LTP (potenciación a largo plazo) en el hipocampo, proceso clave para el aprendizaje y la memoria.

Regula la síntesis y liberación de BDNF que estimula la neu- rogénesis y favorece la resiliencia frente al estrés crónico (11).

–  Función antioxidante y antiinflamatoria

El Zn es cofactor de la Cu/Zn-SOD, que neutraliza ROS y protege contra el daño oxidativo.

Inhibe la activación de NF-kB y la producción de citocinas-

proinflamatorias como TNF-a e IL-6, modulando la respuesta neuroinmune.

–  Regulación de la expresión génica y señalización celular

Forma parte de dominios estructurales denominados zinc fingers, presentes en más de 300 factores de transcripción, modulando la expresión de genes implicados en diferencia- ción, crecimiento y supervivencia neuronal (9).

Estos mecanismos explican la fuerte asociación observada entre el déficit de Zn y trastornos del ánimo, deterioro cogni- tivo y alteraciones del desarrollo neurológico. Además, justi- fican el interés creciente en la suplementación como coadyu- vante terapéutico en psiquiatría y neurología.

Evidencia clínica del zinc en salud mental

La investigación clínica sobre Zn en salud mental ha ex- plorado principalmente su papel en depresión, esquizofrenia, TDAH, deterioro cognitivo y estrés. Los hallazgos sugieren que puede actuar como modulador neuroquímico y antiinflamato- rio, mejorando síntomas cuando se administra como coadyu- vante de terapias convencionales.

A.  Depresión

Estudios observacionales muestran niveles séricos más ba- jos deZn en pacientes con depresión mayor en comparación con controles sanos.

En un ensayo aleatorizado, la suplementación con 25 mg/ día de zinc elemental durante 12 semanas, añadida a trata- miento con ISRS, mejoró significativamente los puntajes en la escala de Hamilton para depresión (12).

Una revisión sistemática confirmó que la suplementación es más efectiva en pacientes con déficit de Zn basal (4).

B.   Esquizofrenia

Se ha descrito una reducción de Zn plasmático en pacientes con esquizofrenia, posiblemente vinculada a estrés oxidativo y disfunción inmune (4). Estudios piloto han encontrado me- joras en síntomas negativos y cognitivos con suplementación de zinc en combinación con antipsicóticos atípicos (4-11).

C.  Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

Salehi et al. (2016) (13) publican un ECA de n: 150 (6 a 15 años) recientemente diagnosticados con TDAH. 50 grupo control MPH (10 mg/día en niños dehasta 20 kg y el doble en más de 20) + placebo, 50 sulfato de Zn (22 mg/día)+ MPH y 50 omega 3 (100 mg EPA en niños<25 kg, 200mg de 26–35 kg, y 400 mg >35 kg/día) + MPH. Se evaluaron a las 2, 4 y 8 semanas. La suplementación con Zn acompañadadel tratamiento principal mejora significativamente los síntomas del subtipo de trastorno por déficit de atención de TDAH. Sin embargo, lasuplementación con omega-3 fue superior al zinc y al placebo en la mejora clínica del TDAH

D.   Deterioro cognitivo y envejecimiento

Datos de cohortes longitudinales sugieren que niveles ade- cuados de Zn se asocian con menor riesgo de deterioro cog- nitivo leve y mejor rendimiento en pruebas de memoria. El beneficio parece estar mediado por su papel antioxidante y modulador de BDNF (Ver Tabla 2).

Inncorporación de zinc a través de la dieta: relevancia clínica El Zn es un mineral traza esencial que el organismo no al- macena en grandes cantidades, por lo que su ingesta diaria es clave para mantener la homeostasis. Las principales fuentes dietarias son alimentos de origen animal —carne roja, aves, mariscos (especialmente ostras), lácteos y huevos—, que con- tienen Zn en formas de alta biodisponibilidad. En dietas pre-

Tabla 2

evidencia clinica del zinc en salud mental

Trastorno	Tipo de estudio	Población	Intervención	Dosis	Resultados
Depresión mayor	ECA	Adultos con IRSS	Gluconato de Zn	25 mg/día por 12 semanas	¯ síntomas depresivos, mejor respuesta clínica (12)
Depresión leve a moderada	Revisión sistemática	Adultos	Diversas sales	20–50 mg/día	Mejora en estado de ánimo, más efectiva en déficit basal (4)
Esquizofrenia	ECA	Adultos con AP atípicos	Zn oral	20–50 mg/día	¯ síntomas negativos y cogniti- vos (4-11)
TDAH	ECA	Niños y adolescentes	MPH (control) Vs Sulfato Zn + MPH y Omega 3 +MPH	20–30 mg/día	Suplementación con Zn +MPH mejora significativamente los síntomas atencionales. Mayor efecto de omega 3 (13)
Deterioro cognitivo	Cohorte longitudinal	Adultos mayores	Ingesta dietética adecuada	≥ 11 mg/día (hombres), ≥ 8 mg/día (mujeres)	¯ riesgo de deterioro cognitivo leve (4)

Referencias en texto.

dominantemente vegetales, la absorción puede verse reducida por la presencia de fitatos en cereales integrales y legumbres, que quelan el Zn e interfieren con su absorción intestinal (4). Para adultos, la ingesta diaria recomendada (IDR) es de 11 mg/día en hombres y 8 mg/día en mujeres, aumentando a 11– 12 mg/día durante el embarazo y lactancia. Una dieta variada con carnes magras, mariscos, lácteos y legumbres adecua- damente preparadas (remojadas, fermentadas o germinadas para reducir fitatos) permite alcanzar estos niveles sin necesi- dad de suplementación en individuos sanos. En pacientes psi- quiátricos con evidencia de déficit, la combinación de dieta rica en Zn y suplementación supervisada puede optimizar re- sultados clínicos y reducir la dosis necesaria de suplementos, minimizando riesgos de toxicidad y desequilibrios con otros

micronutrientes como el Cu (11).

Hierro

Papel en la síntesis de dopamina, mielinización y función mi- tocondrial

El Fe es un micronutriente esencial en el SNC, donde partici-

pa en procesos clave como la neurotransmisión dopaminérgica, la formación de mielina y el metabolismo energético neuronal.

A.  Síntesis de dopamina

El Fe actúa como cofactor indispensable de la TH, enzima limitante en la biosíntesis de catecolaminas, que convierte la L-tirosina en L-DOPA, precursora inmediata de la DA. Defi- ciencias de Fe reducen la actividad de TH y alteran la señali- zación dopaminérgica, especialmente en circuitos estriatales y prefrontales, lo que puede afectar la regulación del ánimo, la motivación y las funciones ejecutivas (14).

B.   Mielinización

El Fe es fundamental para la proliferación y maduración de oligodendrocitos, células encargadas de la síntesis de mielina. Es cofactor de enzimas implicadas en la producción de ácidos grasos y colesterol, componentes esenciales de la vaina de mie- lina. Su deficiencia durante el neurodesarrollo puede resultar en hipomielinización irreversible, con impacto negativo en la ve- locidad de conducción axonal y la conectividad funcional (15).

C.  Función mitocondrial

En las neuronas, el Fe forma parte de los complejos I, II y III de la cadena respiratoria mitocondrial, a través de sus grupos Fe-S y citocromos. Esto lo convierte en un elemento clave para la síntesis de ATP. La deficiencia de Fe compromete la fosfori- lación oxidativa y aumenta la producción de ROS, lo que puede contribuir a estrés oxidativo y disfunción neuronal (16).

La alteración de estos tres procesos explica la asociación entre el déficit de Fe y síntomas como fatiga cognitiva, en- lentecimiento psicomotor, disfunción ejecutiva y alteraciones afectivas. En el contexto de trastornos psiquiátricos, la defi- ciencia se ha vinculado con depresión, TDAH y síndrome de piernas inquietas, condiciones donde la disfunción dopami- nérgica y el compromiso energético neuronal son relevantes.

Valores normales, deficiencia y toxicidad del hierro

En adultos sanos, la ferritina sérica (marcador más específi-

co de reservas corporales) presenta valores normales entre 30 y 300 ng/mL en hombres y 15 a 200 ng/mL en mujeres. El Fe sérico suele situarse entre 60 y 170 μg/dL, con una satura- ción normal de transferrina del 20–45 % (17).

La deficiencia de Fe puede ser absoluta (disminución real de reservas) o funcional (disponibilidad reducida pese a re- servas normales, como en la inflamación crónica). Sus causas más frecuentes son pérdidas sanguíneas crónicas, ingesta in- suficiente, aumento de requerimientos (embarazo, crecimien- to) y trastornos de absorción intestinal. A nivel neurológico, la deficiencia de Fe se asocia con disminución de la actividad dopaminérgica, alteración de la mielinización y deterioro del metabolismo energético, pudiendo provocar síntomas como fatiga mental, enlentecimiento cognitivo, irritabilidad y déficit atencional (14-15).

La sobrecarga de Fe puede ser hereditaria (hemocromato- sis) o secundaria a transfusiones repetidas, suplementación excesiva o enfermedades hematológicas. El exceso de Fe fa- vorece la formación de radicales hidroxilo vía la reacción de Fenton, lo que incrementa el estrés oxidativo y la neurotoxi- cidad. En el SNC, la acumulación patológica de hierro se ha asociado con enfermedades neurodegenerativas como Parkin- son y Alzheimer (16).

Sintomatología por exceso de hierro

1. Manifestaciones sistémicas

Gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas, vómitos y dia- rrea, que pueden progresar a hemorragia digestiva en casos graves.

Cardiovasculares: hipotensión, taquicardia, arritmias y, en toxicidad severa, shock.

Hepáticas: hepatomegalia, elevación de transaminasas y riesgo de cirrosis en sobrecarga crónica.

Endocrinas: diabetes mellitus secundaria a daño pancreático.

• Manifestaciones neurológicas y neuropsiquiátricas

En intoxicación aguda: letargo, confusión, convulsiones y coma por encefalopatía metabólica.

En sobrecarga crónica: deterioro cognitivo progresivo, sín- tomas parkinsonianos, cambios de personalidad, depresión y enlentecimiento psicomotor (16).

El exceso de Feen ganglios basales y corteza cerebral pue- de favorecer el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la agregación de proteínas patológicas como alfa-sinucleína o beta-amiloide (18).

• Complicaciones graves

En intoxicación aguda: acidosis metabólica, insuficiencia hepática fulminante y fallo multiorgánico.

En sobrecarga crónica: aumento del riesgo de enfermeda- des neurodegenerativas, como Parkinson y Alzheimer, por acumulación cerebral y daño oxidativo crónico.

En todos los casos, el tratamiento debe ser guiado por nive- les séricos y, cuando sea necesario, con quelantes de Fe como deferoxamina, evitando la suplementación innecesaria.

La monitorización de ferritina y saturación de transferrina es esencial en terapias prolongadas (16-18).

Mecanismos de acción neurobiológica del hierro

El Fe participa en múltiples procesos esenciales del SNC,

actuando como cofactor enzimático, modulador de la neuro- transmisión y regulador del metabolismo energético. Su ho- meostasis adecuada es indispensable para la función neuro- nal, mientras que tanto el déficit como el exceso se asocian con disfunción neurológica.

A.  Regulación de la neurotransmisión dopaminérgica

El Fe actúa como cofactor indispensable de la enzima TH, que cataliza el paso limitante en la conversión de tirosina a L-DOPA, precursora inmediata de la DA. Estudios experimen- tales han mostrado que la disrupción de la homeostasis fé- rrica en neuronas dopaminérgicas genera deficiencia de Fe intracelular, pérdida progresiva de proyecciones estriatales y degeneración nigroestriatal con características similares a la enfermedad de Parkinson (19). Alteraciones adicionales en la interacción entre DA, Fe y alfa-sinucleína pueden potenciar la vulnerabilidad de estas neuronas frente al estrés oxidativo (20).

B.  Mielinización y plasticidad sináptica

El Fe es fundamental para la maduración de oligodendroci- tos y la síntesis de mielina, ya que participa en rutas enzimá- ticas de producción de colesterol y lípidos de membrana. Una deficiencia en la disponibilidad férrica durante etapas tem- pranas de la vida provoca hipomielinización, enlentecimiento en la conducción nerviosa y mayor riesgo de alteraciones cog- nitivas a largo plazo (21). Modelos de deficiencia gestacional han demostrado que tanto oligodendrocitos como astrocitos presentan disfunción metabólica y menor capacidad para sos- tener procesos de mielinización adecuada (22).

C.  Metabolismo energético y función mitocondrial

El Fe es componente esencial de los complejos de la ca- dena de transporte electrónico, de grupos Fe-S y del citocro- mo, indispensable para la fosforilación oxidativa. Alteraciones en la regulación mitocondrial del Fe pueden inducir estrés oxidativo, disfunción bioenergética y procesos de ferroptosis, fenómenos implicados en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y Alzheimer (23). Más recientemente, se ha demostrado que la interacción entre DA y Fe puede modular directamente la bioenergética mitocon- drial, mostrando efectos tanto dañinos como protectores según el contexto celular (24).

D.   Interacción con procesos neurodegenerativos

El Fe regula la estabilidad y función de proteínas como la alfa-sinucleína y la proteína precursora amiloide.

Su acumulación patológica en ganglios basales y corteza cerebral se ha asociado con la agregación proteica y la progresión de Parkinson y Alzheimer (18).

En conjunto, el Fe es indispensable para la neurotransmi- sión dopaminérgica, la mielinización y la función mitocon- drial, pero su desbalance homeostático —ya sea por déficit o exceso— se asocia con alteraciones cognitivas, psiquiátricas y neurodegenerativas (Ver Tabla 3).

Evidencia clínica del hierro en salud mental

El Fe se ha estudiado en distintas patologías neuropsiquiá- tricas debido a su rol en la neurotransmisión dopaminérgica, la mielinización y la función mitocondrial. La evidencia clínica reciente señala asociaciones relevantes en depresión, TDAH, síndrome de piernas inquietas (SPI) y deterioro cognitivo.

A.  Depresión

Múltiples estudios observacionales han mostrado niveles bajos de ferritina sérica en pacientes con depresiónEs bien conocida la relación entre anemia y síntomas depresivos. (14)

B.   Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

Se han reportado consistentemente niveles séricos de ferri- tina más bajos en niños con TDAH que en controles. En un ensayo clínico, la suplementación con sulfato ferroso (80 mg/ día, 12 semanas) mejoró significativamente los puntajes de hiperactividad e inatención, especialmente en pacientes con ferritina basal <30 ng/mL (25).

C.  Síndrome de piernas inquietas

El síndrome de piernas inquietas (SPI) es la condición neuro- lógica más estrechamente relacionada con la homeostasis del Fe. Estudios clínicos muestran niveles reducidos de ferritina y Fe en LCR de pacientes con SPI. La suplementación con Fe oral o intravenoso mejora significativamente los síntomas mo- tores y el sueño, siendo parte de las guías de tratamiento (26).

Tabla 3

mecanismos neurobiologicos del hierro y su relevancia clinica

Mecanismo	Rol fisiológico	Alteraciones por déficit	Alteraciones por exceso	Implicancias clínicas
Síntesis de DA	Cofactor de la TH, enzima limitante en la producción de L-DOPA y DA	¯ Actividad dopaminér- gica, fatiga, enlenteci- miento cognitivo, TDAH, depresión	Estrés oxidativo, interacción con alfa-sinucleína ® riesgo Parkinson	Trastornos del ánimo, TDAH, síndrome de pier- nas inquietas, Parkinson (19-20)
Mielinización	Esencial para maduración de oligodendrocitos y sínte- sis de lípidos de mielina	Hipomielinización, enlen- tecimiento de conducción nerviosa, déficit cognitivo persistente	Acumulación en glía ® inflamación y desmielinización secundaria	Deterioro cognitivo, retraso en neurodesarrollo (21-22)
Función mitocondrial	Componente de citocro- mos y complejos Fe-S en la cadena respiratoria ® producción de ATP	¯ Fosforilación oxidativa, ­ estrés oxidativo, fatiga neuronal	Ferroptosis, daño oxidativo, apoptosis neuronal	Fatiga mental, deterioro cognitivo, neurodegene- ración (23-24)

Referencias en texto.

D.   Deterioro cognitivo y envejecimiento

El déficit de Fe en etapas tempranas de la vida se asocia con menor rendimiento cognitivo en la adultez. En adultos mayores, tanto la deficiencia como la sobrecarga se relacio- nan con riesgo de deterioro cognitivo y enfermedad de Al- zheimer. Estudios de neuroimagen han mostrado acumulación patológica de Fe en corteza y ganglios basales en pacientes con deterioro cognitivo leve y demencia (27).

Evaluación de laboratorio del metabolismo del hierro

La interpretación requiere solicitar varios parámetros com- binados, ya que ninguno por sí solo refleja fielmente el estado del hierro en el organismo.

Parámetros principales

Hierro sérico: Refleja Fe circulante unido a transferrina. Li- mitación: gran variabilidad intraindividual y según el momen- to del día. Valores normales: 60–170 μg/dL en adultos.

Ferritina sérica: Mejor marcador de las reservas de Fe. Limi- tación: aumenta en procesos inflamatorios, infecciones y hepa- topatías (proteína de fase aguda).Valores normales: Hombres adultos: 30–300 ng/mL. Mujeres adultas: 15–200 ng/mL. Niños (1–15 años): 7–140 ng/mLLactantes (6–12 meses): 30–140 ng/ mL. Embarazo: >30 ng/mL (valores <15 ng/mL sugieren déficit). Transferrina sérica / Capacidad total de fijación del hierro (TIBC): Evalúa la capacidad del plasma para transportar Fe. Valores normales: 240–450 μg/dL. En déficit de Fe: transfe-

rrina ­, saturación ¯.

Índice de saturación de transferrina (IST) (Hierro sérico ÷ TIBC) ´ 100: Valores normales: 20–45 %. Déficit: <15 %. Sobrecarga: >50 %.

Receptor soluble de transferrina (sTfR): Útil para diferen- ciar déficit de Fe verdadero de anemia por inflamación cróni- ca.Valores normales: 2–4 mg/L.

Ferritina en LCR: Se estudia en investigación (por ejemplo, síndrome de piernas inquietas), pero no es rutina clínica.

Algoritmo práctico para la evaluación de déficit de hierro en clínica psiquiátrica

– Sospecha clínica

Síntomas psiquiátricos/neurocognitivos: fatiga mental, en-

lentecimiento psicomotor, irritabilidad, déficit atencional, de- presión, TDAH, síndrome de piernas inquietas.

Factores de riesgo: menstruaciones abundantes, embarazo, dietas restrictivas (vegetarianas/veganas sin control), sangra- do digestivo crónico.

• Laboratorio inicial

Hemograma completo (descartar anemia microcítica). Ferritina sérica.

• Interpretación rápida de ferritina:

<15 ng/mL ® Déficit deFeconfirmado.

15–30 ng/mL ® Déficit probable, requiere evaluación adicional. 30 ng/mL ® Normal (pero interpretar con contexto clínico

e inflamación).

Si hay inflamación o ferritina dudosa, solicitar: Hierro sérico

Transferrina (TIBC)

Índice de saturación de transferrina (IST) Receptor soluble de transferrina (sTfR)

• Interpretación combinada:

IST <15 % + ferritina baja ® Déficit de hierro absoluto.

IST <15 % + ferritina normal/alta + PCR elevada ® Déficit funcional (anemia inflamatoria).

• Situaciones especiales

Embarazo: ferritina <30 ng/mL ya se considera déficit.

Niños y adolescentes: ferritina <15 ng/mL = déficit, aun sin anemia franca.

Síndrome de piernas inquietas: tratar si ferritina <75 ng/mL según guías internacionales (Ver Tabla 4).

Cobre

El Cu es un micronutriente esencial que desempeña un pa- pel central en la fisiología del SNC. Su transporte y homeosta- sis dependen de proteínas especializadas como CTR1, ATP7A y ATP7B, que regulan su ingreso, distribución y exportación neuronal y glial. En condiciones fisiológicas, participa en pro- cesos clave: la síntesis de neurotransmisores (es cofactor de la

Tabla 4

suplementacion de hierro en psiquiatria y neurologia

Condición	Tipo de fe recomendado	Dosis adultos	Observaciones clínicas
Depresión asociada a déficit de hierro / anemia ferropénica	Hierro oral (sulfato ferroso, fuma- rato ferroso, gluconato ferroso; alternativa: hierro polimaltosato)	100–200 mg/día de Fe elemental	Mejoría sintomática cuando hay anemia o ferritina <30 ng/mL. El polimaltosato ofrece mejor tolerancia digestiva.
TDAH en niños con ferriti- na baja (<30 ng/mL)	Sulfato ferroso oral (alternativa: polimaltosato en intolerancia)	3–6 mg/kg/día de Feele- mental (máx. 80 mg/día)	Ensayos piloto muestran mejoría en hipe- ractividad e inatención. El polimaltosato puede usarse si mala tolerancia al sulfato.
Síndrome de piernas inquietas	Oral (sales ferrosas o polimaltosato) o hierro IV (carboximaltosa férrica)	Oral: 65–200 mg/día; IV: 500–1000 mg en dosis única (según ferritina)	Recomendado tratar si ferritina <75 ng/ mL. El Fe IV más eficaz en casos mode- rados–severos. El polimaltosato es opción inicial en pacientes sensibles GI.
Deterioro cognitivo / Alzheimer con dishomeos- tasis de hierro	No hay consenso en suplementa- ción; algunos estudios exploran quelación de Femás que aporte	N/A	El exceso férrico cerebral puede ser perjudicial. No suplementar sin déficit demostrado.

Referencias en texto.

dopamina b-hidroxilasa,), la modulación de receptores NMDA y GABA, la defensa antioxidante (componente de la SOD1), la fosforilación oxidativa mitocondrial (citocromo c oxidasa) y la mielinización (función de oligodendrocitos y estabilidad de membranas mielínicas) (28).

En los últimos años, se ha consolidado la evidencia que vincula la disregulación del Cu con enfermedades neurode- generativas. Tanto la deficiencia como el exceso pueden ser deletéreos: la deficiencia afecta el neurodesarrollo, la neu- rotransmisión y la función glial, mientras que la sobrecarga promueve estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y acumu- lación proteica. Estos procesos han sido descritos en la fi- siopatología de Alzheimer, Parkinson, Huntington y esclerosis múltiple (29-30).

Además, en el campo de la psiquiatría, se ha observado una asociación creciente entre alteraciones en el equilibrio Cu/Zn y síntomas depresivos, destacando el rol del Cu como modulador de la inflamación neuroglial y el estrés oxidativo en depresión (31).

En conjunto, estos hallazgos refuerzan la idea de que el Cu no solo es un micronutriente esencial, sino también un deter- minante clave de la salud neurológica y psiquiátrica, cuyo equi- librio es indispensable para preservar la homeostasis cerebral.

Mecanismos neurobiológicos del cobre en el SNC

El Cu regula múltiples procesos fisiológicos en el cerebro, siendo un micronutriente indispensable tanto para la neuro- transmisión como para la protección antioxidante y el meta- bolismo energético. Su desbalance, ya sea por deficiencia o exceso, tiene consecuencias clínicas significativas en el cam- po neurológico y psiquiátrico.

A.  Neurotransmisión y plasticidad sináptica

El Cu actúa como modulador de la excitabilidad neuronal, regulando la actividad de receptores NMDA y GABA-A. Este efecto contribuye al ajuste fino del equilibrio excitatorio/in- hibitorio. Además, es cofactor de la dopamina b-hidroxilasa, enzima clave para la conversión de DA en NA, y por tanto indispensable en el control del ánimo, la motivación y la res- puesta al estrés (28).

B.  Antioxidación y defensa celular

El Cu es componente esencial de la SOD1, enzima encarga- da de la neutralización de radicales libres superóxido. Su de-

ficiencia compromete la defensa antioxidante, mientras que su exceso puede favorecer la formación de ROS a través de reacciones tipo Fenton. Esto refleja la importancia de mante- ner un equilibrio (29).

C.  Metabolismo energético mitocondrial

El Cu es cofactor de la citocromo c oxidasa, último complejo de la cadena respiratoria mitocondrial. Su déficit reduce la fosforilación oxidativa y la producción de ATP, mientras que el exceso induce disfunción mitocondrial, apoptosis y procesos de ferroptosis mediados por radicales libres. Estos mecanis- mos han sido implicados en la neurodegeneración y en tras- tornos del ánimo (30).

D.   Desarrollo y mantenimiento de la mielina

El Cu es esencial para la función de los oligodendrocitos y la síntesis de lípidos mielínicos. Alteraciones en su homeostasis contribuyen a procesos de desmielinización, tanto en condi- ciones congénitas (enfermedad de Menkes) como adquiridas. Estudios recientes muestran que el déficit de Cu afecta la maduración de oligodendrocitos y la integridad axonal, con repercusión en la velocidad de conducción nerviosa y la plas- ticidad cerebral (30) (Ver Tabla 5).

Evidencia clínica del cobre en salud mental

La investigación en los últimos años ha mostrado que tanto el exceso como la deficiencia de cobre están implicados en diferentes trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.

A.  Depresión

Diversos estudios han encontrado niveles séricos elevados de Cu y un aumento en la relación Cu/Zn en pacientes con depresión mayor, lo que refleja un estado prooxidativo y dis- función inmune. Una revisión reciente destacó al cobre como biomarcador potencial en depresión y como modulador de la inflamación neuroglial (31).

B.   Esquizofrenia

Se ha descrito un desbalance Cu/Znen pacientes con es- quizofrenia, aunque los resultados son heterogéneos. Algunos estudios reportan niveles elevados de Cu plasmático, mientras que otros muestran reducción. Este desbalance podría relacio- narse con disfunción dopaminérgica y estrés oxidativo (32).

Tabla 5

mecanismos neurobiologicos del cobre en snc

Mecanismo	Rol fisiológico	Alteraciones por déficits	Alteraciones por exceso	Implicancias clínicas
Neurotransmisión	Cofactor de dopamina b-hidroxilasa; modulación de receptores NMDA y GABA	¯ NA, disfunción dopa- minérgica, alteraciones del ánimo	Hiperexcitabilidad -riesgo de psicosis	Depresión, TDAH, psicosis
Antioxidación	Cofactor de SOD1, neutraliza ROS	­ Estrés oxidativo, daño neuronal	Generación de ROS vía reac- ciones tipo Fenton	Neurodegeneración. Depresión
Metabolismo energético	Cofactor de citocromo c oxida- sa en mitocondria	¯ ATP, fatiga neuronal	Disfunción mitocondrial, apoptosis	Enfermedades neurode- generativas, alteraciones cognitivas
Mielinización	Función de oligodendrocitos y síntesis de mielina	Hipomielinización, déficit cognitivo	Desmielinización secundaria a acumulación	Esclerosis múltiple, retra- so neurodesarrollo

Referencias en texto.

C.  Enfermedad de Alzheimer

El Cu libre no unido a ceruloplasmina ha sido identificado como factor de riesgo en enfermedad de Alzheimer. Su exceso se asocia con acumulación de b-amiloide, hiperfosforilación de tau y estrés oxidativo, contribuyendo a la progresión de la demencia (29-30).

D.   Enfermedad de Wilson

En la enfermedad de Wilson, causada por mutación en ATP7B, la acumulación de Cu en ganglios basales genera un amplio espectro de síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo depresión, irritabilidad, ansiedad y psicosis. El diagnóstico precoz y el tratamiento quelante reducen significativamente la progresión de síntomas (33).

Suplementación y seguridad del cobre Formas de Cu disponibles:

Oral (más frecuente):

Sulfato cúprico y gluconato de cobre ® biodisponibilidad aceptable, uso principal en déficit nutricional.

Óxido de Cu ® menor biodisponibilidad.

Quelatos (por ejemplo, bisglicinato) ® mejor tolerancia di- gestiva.

Intravenoso:

Utilizado solo en casos graves de déficit por malabsorción o nutrición parenteral.

Dosis recomendadas

Ingesta dietariadiaria: adultos: 0,9 mg/día, embarazo: 1 mg/ día, lactancia: 1,3 mg/día, niños 1–3 años: 0,34 mg/día, de 4–8

años: 0,44 mg/día, adolescentes: 0,7–0,89 mg/día (NIH 2021).

Suplementación terapéutica en déficit documentado:

2–4 mg/día por vía oral hasta normalizar parámetros séricos.

En déficit grave o tras cirugía bariátrica: hasta 8 mg/día bajo control médico (34).

Límite superior tolerable: Adultos: 10 mg/día.Riesgo de he- patotoxicidad y síntomas gastrointestinales a dosis crónicas

>10 mg/día.

Parámetros de laboratorio para control Cu sérico: 70–125 μg/dL en adultos. Ceruloplasmina sérica: 20–40 mg/dL.

Relación Cu/ceruloplasmina: útil en enfermedad de Wilson.

Monitoreo clínico: control cada 3–6 meses en pacientes en suplementación.

Efectos adversos y toxicidad

Sobredosis aguda: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal. Sobrecarga crónica: hepatotoxicidad, daño renal, síntomas neurológicos (irritabilidad, depresión, alteraciones cognitivas). Enfermedad de Wilson: contraindicación absoluta para su-

plementación.

El exceso de cobre libre en plasma se ha relacionado con mayor riesgo de Alzheimer y otras demencias (29).

Manganeso

Fisiología y distribución en el SNC

El Mn es un oligoelemento esencial que actúa como cofac- tor enzimático en más de 300 reacciones biológicas, varias de ellas críticas para el metabolismo cerebral.

Distribución en el SNC: se concentra principalmente en gan- glios basales (globo pálido, putamen, caudado), así como en el hipocampo y la corteza (35)

Transporte: ingresa al cerebro a través de transportadores de metal divalente (DMT1), transferrina y canales de Ca vol- taje-dependientes.

Excreción: depende casi exclusivamente de la vía biliar; por eso, la insuficiencia hepática aumenta el riesgo de acumulación.

El Mn participa en:

Defensa antioxidante: cofactor de la Mn-SOD.

Metabolismo energético: necesario para enzimas del ciclo de Krebs (piruvatocarboxilasa).

Neurotransmisión: implicado en la regulación de DA y glu- tamato.

Neurodesarrollo: requerido para la formación de cartílago, hueso y mielina.

Valores normales y toxicidad

MN sérico: 4–15 μg/L en adultos.

Ingesta diaria recomendada: hombres: 2,3 mg/día, mujeres: 1,8 mg/día, embarazo: 2,0 mg/día, lactancia: 2,6 mg/día (36). Deficiencia: extremadamente rara; se ha asociado con alte- raciones del crecimiento, osteoporosis y alteraciones metabó-

licas, más que con síntomas neurológicos directos.

Toxicidad (manganismo): se presenta por exposición crónica ocupacional (soldadores, minería) o por nutrición parenteral prolongada. Produce acumulación en ganglios basales ® sín- tomas extrapiramidales similares al Parkinson (temblor, rigi- dez, bradicinesia), pero con pobre respuesta a levodopa (37).

Mecanismos neurobiológicos del manganeso

1. Estrés oxidativo y disfunción mitocondria

En niveles fisiológicos, el Mn protege contra radicales libres como cofactor de Mn-SOD.

En exceso, se acumula en mitocondrias y favorece la gene- ración de ROS, daño a ADN y apoptosis neuronal (35).

2.  Alteración de neurotransmisión dopaminérgica

El exceso de Mn reduce la liberación de DA y altera la fun- ción de receptores D2 en ganglios basales, lo que explica los síntomas parkinsonianos del manganismo (37).

3.  Neuroinflamación

Estimula la activación de microglía y la liberación de cito- cinasproinflamatorias, contribuyendo a la degeneración neu- ronal progresiva.

4.  Interferencia con metabolismo del Fe

Compite con el Fepor transportadores (DMT1, transferrina), lo que altera la homeostasis férrica y agrava el daño oxidativo.

Evidencia clínica en salud mental y neurocognición

Trastornos psiquiátricos: se ha observado que la exposición

ambiental o laboral a Mn se asocia con mayor prevalencia de síntomas depresivos, ansiedad y cambios de personalidad.

Cognición: niveles elevados de Mn en sangre correlacionan con menor rendimiento en memoria de trabajo y velocidad de procesamiento en adultos y niños (35).

Parkinsonismo por manganeso (“manganismo”): ya descripto.

Conclusiones

Los minerales esenciales revisados —Mg, Zn, Fe, Cu y Mn— desempeñan funciones neurobiológicas críticas en el SNC. Su influencia abarca desde la neurotransmisión y la plasticidad sináptica hasta la modulación del eje HHA y la defensa frente al estrés oxidativo.

La evidencia clínica acumulada en las últimas dos décadas respalda su participación en la fisiopatología de diversos trastor- nos psiquiátricos, así como el potencial terapéutico de su suple- mentación en pacientes seleccionados. Aunque persisten limita-

ciones metodológicas y se requieren estudios con mayor poder estadístico y seguimiento a largo plazo, los resultados actuales son consistentes en señalar que incluso desequilibrios minerales leves pueden tener un impacto significativo en la salud mental.

En este contexto, la evaluación del estado micronutricio- nal debería incorporarse de forma sistemática en la práctica clínica psiquiátrica, especialmente en poblaciones de riesgo o refractarias al tratamiento convencional. La intervención nu- tricional —ya sea mediante modificaciones dietarias o suple- mentación específica— representa una estrategia adyuvante segura, accesible y con bajo perfil de efectos adversos.

El desafío futuro radica en avanzar hacia un modelo de psi- quiatría integrativa y personalizada, que incluya el metabolis- mo de micronutrientes como una variable clínica relevante. Esto no solo permitiría optimizar resultados terapéuticos, sino también profundizar en la comprensión del vínculo entre nu- trición, cerebro y salud mental.

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