Neurobiología de las drogas psicodélicas

En los últimos años, ha resurgido el interés en el uso terapéutico de las sustancias psicodélicas en combinación con las psicoterapias dinámicas y cognitivo conductuales. El propósito del siguiente artículo es el estudio en profundidad de la acción que estos compuestos tienen en el cerebro y por lo tanto en la personalidad normal y en la psicopatología relacionada con la ansiedad, la depresión, el trastorno límite de la personalidad, los pacientes que sufren el estado de debilitamiento del cáncer y el alcoholismo. Se propone que los principales psicodélicos, promueven la neuroplasticidad, la interconectividad y el flujo sanguíneo en ciertas regiones cerebrales Estas acciones se encuentran relacionadas con la acción agonista en el receptor sero- tonérgico subtipo 2 (5-HT2A) posináptico de las células piramidales y es bloqueado por el antagonista ketanserina (antagonista 5-HT2) También se ve aumentada la neurotransmisión glutamatérgica extracelular, estos cambios podrían llevar a mayor expre- sión de BDNF. Se estudian las acciones de estas drogas sobre el circuito tálamo-cortico-estriado y los cambios en la función del filtro tálamico y se describe el modelo de entropía cerebral que permite que estas drogas un descentramiento sobre el sí mismo fundamental para el tratamiento de las ideas negativas en le depresión. Finalmente se estudian las acciones más propiamente “psicológicas” o sujetivas sobre el sentido del sí mismo, el sentimiento de felicidad (bliss) y la disolución de los límites del self, estas acciones bajo terapias supervisadas resultan útiles y de más rápida aparición en el tratamiento de los trastornos afectivos y por ansiedad.

 Palabras clave

Sustancias psicodélicas – Neuroplasticidad – Receptores serotonérgicos – Depresión – Ansiedad – Circuitos talámicos-cor- ticales.

Zieher LM, Cohen DE. “Neurobiología de las drogas psicodélicas”. Psicofarmacología 2022;129:4-xx. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

Introducción

El uso de materiales derivados de plantas, tradicional en numerosas culturas indígenas y prácticas religiosas, data de varios siglos e incluso milenios (1). Se caracterizan por generar estados alterados de la consciencia del sí mismo (consciousness) incluyendo:

1. Distorsiones de la percepción.

• Alucinaciones o visiones.

• Éxtasis.

• Pérdida de los límites del sí mismo (self) autoimpuestos

y generados durante el desarrollo psicoemocional.

• Experiencia de “unión con el mundo”.

• Como efecto agudo marcada alteración de todas las funciones mentales, incluyendo la percepción, el humor, la volición, la cognición y como fue señalado en base a estas acciones como vía final la experiencia del sí mismo.

• Experiencias tanto negativas como positivas de la auto- conciencia.

• Experiencias místicas junto con experiencias de desper- sonalización y desrealización (experiencias disociativas).

• Reducción de la atención y vigilancia que refleja el esta- do de ensoñación producido por ej. por psilocibina.

Los ítems 5 a 8 se han reportado con mayor frecuencia en usuarios de psilocibina (2).

Antecedentes históricos

Si bien el aislamiento y síntesis de la mescalina datan de comienzos del siglo XX (1897 y 1919), las drogas de sínte- sis se inician con la fenciclidina (PCP, en 1926) y el ácido lisérgico de dietil-amida (LSD) por Hofmann (1938) quién descubre sus efectos psicoactivos en 1943 y posteriormente aísla y sintetiza la psilocibina en 1958. En 1962 se sintetiza la ketamina que se califica como “anestésico disociativo” de uso veterinario y más modernamente su enantiómero activo la esketamina.

Desde 1963 con la aparición del LSD en la calle, se inicia la cultura de su abuso y consumo, lo que lleva a la FDA a cata- logar en lista I a la lisergamida, la psilocibina y la mescalina, mientras que en 1999 la ketamina se coloca en lista III.

A fines de la década del ochenta, se demuestran las propie- dades agonistas del LSD sobre receptores 5-HT2A y los prime- ros estudios neuro-imagenológicos de mescalina, psilocibina y ketamina datan de fines del siglo XX. Todo ello muestra un intervalo de 40 años desde la aparición de estas drogas y estudios científicos sobre sus acciones y efectos biológicos, derivados de su utilización como drogas de abuso, lo que aún hoy limita las posibilidades de su uso en humanos sea con propósitos de investigación o su eventual potencial terapéu- tico en pacientes con ansiedad, TOC, depresión, disfunción sexual, adicción al alcohol y para calmar el dolor y la ansiedad en pacientes cancerosos terminales (3).

Las drogas usadas en la década de los 50 (1000 estudios clínicos reportados hasta 1965, la mayoría no controlados, que incluían hasta 40000 sujetos) fueron el LSD, la psilocibi- na y en menor medida la ketamina.

Dadas las restricciones impuestas en base al uso abusivo, peligroso y antisocial, desde la década del setenta, la investi- gación experimental en animales decae al igual que la posible investigación de sus acciones y efectos en humanos.

Investigación con drogas psicodélicas, efectos y aplicaciones terapéuticas

Sin embargo, el desarrollo de sofisticados métodos de neu- roimagenología y técnicas de localización de efectos sobre el SNC en animales y humanos así como la mejor comprensión de los mecanismos moleculares involucrados en la acción de los psicodélicos en animales se ha incrementado desde la dé- cada de los noventa, tanto en su uso más establecido como modelo de psicosis (efectos psicotomiméticos, fundamenta- les en la comprensión y el estudio de la patofisiología esqui- zofrenia) como sus potenciales utilidades terapéuticas en el abanico de los trastornos de ansiedad y depresión. En buena medida, éstas últimas se relacionan con el sentido de las au- toexperiencias individuales, desde una sensación de “libertad ilimitada” (boundlessness) con felicidad, deleite, etcétera, como experiencias placenteras de un lado, hasta ansiedad, pánico y pérdida del autocontrol por el otro, eventos sentidos como displacenteros; todos ellos según el marco social en que se utilizan, la droga empleada y la dosis (4).

Los primeros usos médicos fueron en experiencias psicoló- gicas (psicoterapias grupales) donde tanto médicos como pa- cientes se administraban la lisergamida (LSD-25) para referir y analizar sus efectos en marcos psicoanalíticos (freudianos) o de psicoterapia existencialista (tendiente a resolver los con- flictos existenciales, como la inevitabilidad de la muerte, la soledad y el sinsentido de la vida). Cuando en 1966, Sandoz retira las muestras de LSD (Delysid), muchos de estos “ensa- yos” son discontinuados (2, 6).

Hacia 1953 dos formas de terapia basada en LSD fueron empleadas en marcos teóricos diferentes: por un lado, en los EE.UU. la llamada “psicoléptica” (manifestación mental) y en Europa la “psicolítica” (relajación o aflojamiento de la psique).

En las terapias psicolépticas:

Se indicaba una dosis alta de LSD (200 a 800 µg) que se aplicaba en una sola sesión que se suponía llevaba a una experiencia pico de tipo “conversión” a un nuevo nivel de con- ciencia (sin atención) o conocimiento, la que era precedida por intensiva preparación psicoterápica antes de la sesión y seguida por una integración de la experiencia “pico” en ulte- riores sesiones psicoterápicas.

También se refieren promisorios efectos terapéuticos en pa- cientes con cáncer terminal, alcohólicos severos, adictos a narcóticos y en pacientes con “neurosis”, antigua categoría de trastorno mental caracterizada por ansiedad y sensación de distress, hoy categorizada como trastornos del humor, que incluyen los trastornos de ansiedad, disociativos, sexuales y somatomorfos (12-15).

Varios estudios mostraron una disminución de la depresión y la aprensión hacia la muerte, así como efectos analgésicos superiores a la dihidromorfinona y la meperidina (2).

Los trabajos de la década del setenta confirmaron estos ha- llazgos y vincularon la eficacia clínica con la intensidad de la experiencia psicodélica.

La terapia psicoléptica introducida en Europa (18 centros

de tratamiento) por Ronald Sandison empleaba dosis bajas a moderadas de LSD (de 50 a 100 µg) o psilocibina (10 – 15 mg), raramente ketamina, en dosis repetidas como adyuvante de psicoterapia orientada psicoanalíticamente para facilitar la “regresión” (enfrentar la realidad mediante una temporaria reversión del ego a un estadio anterior de desarrollo) de me- morias emocionales reprimidas y la “transferencia” (redirec- cionamiento inconsciente de sentimientos o deseos de una a otra persona).

En 42 estudios se refirieron tasas de mejoría muy marca- das en pacientes (mayormente resistentes al tratamiento) con trastornos de ansiedad, depresión, trastornos de personalidad, disfunción sexual y TOC (16).

Lamentablemente, la mayoría de estos estudios, no cum- plieron con una adecuada caracterización de los puntos fi- nales del tratamiento por lo que resultaba difícil vincular la eficacia con la droga o con el marco de compromiso generado por la investigación (16). De todos modos, el uso de drogas psicodélicas mostró un perfil de indicación promisorio para los trastornos de ansiedad – depresión en el marco de psico- terapias asistidas por sustancias.

Disponemos en la actualidad de una escala de puntajes (11 en total) para medir estos particulares estados de la conscien- cia inducidos por las sustancias psicodélicas. Se trata de la 5DASC (5-dimensional altered states of consciousness) cuyas dimensiones primarias son:

1. Desprendimiento o desprendimiento emocional global, generando una especie de sentimiento oceánico (oceanic boundlessnes), referido a experiencias positivas, desde la per- dida de las limitaciones del ego asociadas con el sentido del tiempo y las emociones, hasta felicidad sublime (experiencias de éxtasis y experiencias místicas) y sentimiento de unidad con el entorno (2-7). Es la dimensión más utilizada en la in- terpretación de las experiencias psicodélicas en el marco de las psicoterapias.

• Desintegración del ego con ansiedad.

• Alteraciones y dificultades perceptuales con ilusiones y alucinaciones visuales.

• Hipersensibilidad al sonido y alucinaciones auditivas.

• Alteraciones del estado vigil.

Las alteraciones son dosis dependientes y se buscan aque- llas que produzcan una agradable pérdida de las limitaciones del ego con “unidad consigo mismo” (oneness) evitando las experiencias más psicóticas como la disolución del ego, el miedo o la ideación delirante.

Mecanismos farmacológicos de los alucinógenos clásicos

Los alucinógenos clásicos comprenden tres clases de com- puestos químicos:

Las triptaminas derivadas de plantas (psilocibina), las fe- netilaminas (mescalina) y las ergolinas (derivados del ergot) y semisintéticas como el LSD. Todos ellos tienen afinidad por receptores 5-HT2, 5-HT6 y 5-HT7. Las ergolinas, además muestran alta afinidad y actividad intrínseca con receptores dopaminérgicos D2 y adrenérgicos a2.

La mayor cantidad de evidencias muestran que la principal causa de efectos en animales (y quizás en humanos) se ejerce sobre receptores 5-HT2A de localización postsináptica en las grandes células piramidales de las capas profundas corticales (V y VI) lo que aumenta los niveles extracelulares de glutama- to (GLU) en la corteza prefrontal (PFC) (17).

Esto conlleva a una activación de receptores AMPA y NMDA en neuronas piramidales corticales sumado a la activación di- recta 5-HT2A de los receptores corticales. Estos mecanismos pueden aumentar la expresión de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) con efectos neuroplásticos (2, 28).

Los agonistas 5-HT2A alucinogénicos y no alucinogénicos regulan de manera diferente la señalización intracelular en las neuronas piramidales corticales que resultan en una expresión diferencial de proteínas río abajo como las proteínas de res- puesta temprana EGR1 y EGR2 y la b-arrestina lo que podría ayudar al desarrollo de ligandos funcionalmente selectivos y con propiedades terapéuticas específicas pero no se han con- seguido ligandos con efectos antidepresivos desprovistos de los efectos alucino génicos (2, 8).

Mecanismo de acción de los principales psicodélicos: meca- nismos serotonérgicos y glutamatérgicos

Se propone un modelo del mecanismo de acción de los psi- codélicos basado en la regulación del flujo de las informa- ciones externas (perceptuales) e internas, procedentes de las cortezas asociativas, que el tálamo ejerce sobre las aferencias a la corteza a través de los circuitos cortico-estriado-tálamo corticales (magistralmente descriptos por Carlsson) de retroa- limentación negativa (2, 18, 19). Los psicodélicos aumentan la conectividad del tálamo con las regiones sensoriales intero y exteroceptivas, disminuyendo la conectividad funcional del tálamo con las áreas de asociación, filtrando de esta manera ciertos tipos de información que, en los depresivos llevan al efecto de rumiación, viendo solo las experiencias negativas de la vida y sus perspectivas futuras (20).

La experiencia psicodélica incrementa el flujo de informa- ción de abajo hacia arriba (bottom-up) y relaja las creencias que se tienen en cuenta (priors) como predictores, lo que re- sulta fundamental para encarar con éxito el curso del trata- miento de base psicoterapéutica (2, 16) El disbalance entre el incremento del procesamiento sensorial por apertura del filtro talámico (gating) no es contrabalanceado por el procesa- miento de integración con regiones asociativas y este sería la base del efecto “psicodélico” (2, 9, 10, 24).

En la “hipótesis entrópica” (entropic brain hypothesis) se postula (hipótesis REBUS, relaxed beleifs under psychede- lics) que junto al principio de la “energía libre”, los psicodé- licos, a través del agonismo 5-HT2A, disminuyen la entropía

al reducir la precisión acerca de las “expectativas o creencias sobre el mundo” (priors) con los cambios concurrentes de los flujos de información: aumento del flujo bottom up y reduc- ción del top down (10). Esto estaría sustentado en datos mag- neto y electro encefalográficos derivados del procesamiento en redes neuronales del cerebro (network brain hypothesis) con sus nodos y enlaces característicos (10, 26). Dentro de las alteraciones en las redes de procesamiento, la que opera en modo default (default mode network, DMN) definida to- pográficamente, por la PFC anteromedial, la corteza cingu- lada posterior y el giro angular, demuestra hiperconectvidad en depresión asociada con pensamientos negativos repetitivos y emociones negativas (21). Los psicodélicos serotonérgicos como el LSD, la psilocibina (que cuenta con aprobación del FDA) y la ayahuasca (dimetiltriptamina, junto con un inhibidor de la MAO intrínseca a la molécula) cambian la conectividad funcional del DMN en el período postagudo, con mejoramien- to del humor, la normalización fue predictiva de la respuesta al tratamiento a las cinco semanas, siendo más prolongadas estas respuestas con los psicodélicos serotonérgicos que con la esketamina (2, 27).

El incremento en la actividad de redes glutamatérgicas re- currentes en las capas profundas de la PFC puede ser abolido por (2):

• Antagonistas específicos 5-HT2A (ketanserina)

• Antagonistas de receptores AMPA

• Agonistas y moduladores alostéricos positivos del receptor MGLUR2 y

• Antagonistas selectivos de la subunidad NR2B del recep- tor NMDA

Efectos adaptativos con repetidas dosis de LSD incluyen:

• Down regulación de receptores corticales 5-HT2A (no se observa en los receptores 5-HT1A)

• En corteza frontomedial y CCA que podrían vincularse con los efectos terapéuticos de alucinógenos en el tratamiento de la depresión, ansiedad y el dolor crónico (14, 22).

• La reducción en la densidad de receptores 5-HT2A tam- bién ocurre en el tratamiento crónico con varios antidepresi- vos lo que coincide con el inicio de la eficacia clínica.

• Los receptores 5-HT2A prefrontales podrían modular la actividad de estructuras subcorticales como la amígdala, el rafe dorsal y la liberación de CRF aumentada en el estrés.

Acciones subjetivas de los compuestos psicodélicos y su rela- ción con sus acciones cerebrales

Las alteraciones inducidas por psicodélicos son dosis de- pendientes por lo que las alucinaciones y la desorientación solo ocurren raramente, con las dosis medias a bajas. En dosis altas pueden ocurrir dos fenómenos: o se experimenta una agra- dable pérdida de los límites del ego con “unidad” (oneness) o bien experiencias más psicóticas (disolución del ego, miedo e ideación delirante). Tanto la psilocibina oral como la keta- mina inducen similares perfiles de alteraciones en el estado de consciencia.

Los estudios imagenológicos que se realizan en el “pico” de la experiencia psicodélica muestran:

Incremento del flujo hacia la corteza frontal, junto con una reducción amplia del flujo cerebral luego de la administración de psilocibina (28).

• Activación metabólica (medida en la tasa metabólica de glucosa) en PFC, regiones límbicas asociadas y estructuras subcorticales que incluyen el tálamo (22).

• Correlación con el grado de la experiencia psicodélica (medida por la escala 5DSAC) con activación en el pico de la experiencia en las redes prefrontales y parietales junto a desactivación de las redes que convergen en la amígdala pro- venientes del estriado y la corteza límbica.

Los efectos de ambos grupos convergen en una activación de la PFC y aumentada liberación de glutamato para ambos, vía efectos agonistas primarios sobre receptores 5-HT2A para los alucinógenos y bloqueo NMDA para los anestésicos di- sociativos (con predominio de activación AMPA) y expresión aumentada del BDNF y efectos neuroplásticos que algunos definen, de manera simplista como una “reconfiguración ce- rebral” (2).

Como vemos, la investigación neurocientífica reciente acla- ra las diferencias y los aspectos comunes que poseen ambos grupos de fármacos.

El efecto antidepresivo aparece como una derivación los efectos iniciales de los fármacos y su sustentabilidad en el tiempo parece involucrar mecanismos adaptativos (segura- mente de tipo epigenético) aún no dilucidados pero promi- sorios para los proyectos experimentales básicos y clínicos en el futuro.

Salvo en el caso de la esketamina, aprobada para uso ins- titucional, el aprovechamiento terapéutico es por ahora solo potencial y no se han desarrollado fármacos con propiedades de tipo antidepresivas que carezcan de los efectos alucinóge- nos y que podrían ser efectivos a corto plazo con utilización en la ansiedad-depresión refractaria con ideación suicida. Todo indica que la experiencia psicodélica es indispensable para el logro terapéutico en ansiedad y depresión, en el marco de la “psicoterapia asistida con sustancias”.

Se buscan alternativas a las terapias electroconvulsivas que incluyen también la estimulación magnética transcraneal y la estimulación cerebral profunda de las regiones subcallosas, aprobadas ambas en 2008 por la autoridad regulatoria FDA, en el tratamiento de la depresión refractaria sin respuesta a cuatro tratamientos antidepresivos, con ideación y/o intento suicida.

La relación cerebro-mente en la terapia con sustancias psico- délicas. Los diferentes sentidos del sí mismo

Freud (1923), afirmo que el yo (no resulta equivalente al sí mismo, pero esta diferenciación se encuentra fuera de alcan- ce de los objetivos de este artículo) era ante todo un “yo cor- poral”, cuyo origen se debía a la interacción de los instintos con el mundo exterior y los afectos (mundo interno represen- tacional) (29). En un trabajo anterior, Freud, consideró al yo como un “cumulo neuronal”, como tal resulta pasible de ser afectado por todo tipo de sustancias de acción central entre ellas las drogas psicodélicas (30).

Damasio (2010) propone un modelo evolutivo del self que puede resultar útil para comprender como actúan las drogas psicodélicas para producir cambios no permanentes en el self. Damasio, considera que el individuo y sus sentimientos se de- sarrollan por etapas, comenzando mediante formas primitivas de integración de las emociones primarias. En ese sentido el sí mismo evoluciona de la siguiente manera: 1) sí mismo pri- mordial: conjunto integrado de interacciones neuronales que monitorean continuamente el estado corporal, creando los pri- meros mapas del cuerpo en el cerebro, tanto de la represen- tación corporal como de los estados emocionales asociados. Debido a la amplia acción de las drogas psicodélicas, cuyos efectos agudos producen “una marcada alteración de todas las funciones mentales” (2), dichos mapas, emociones y re- presentaciones corporales pueden cambiar transitoriamente. Los mapas prototípicos, se forman mediante la integración de señales interoceptivas procedentes del medio interno y las vísceras. Resulta importante considerar, debido al tema que trata este artículo que las señales pueden ser múltiples, sin embargo, son especialmente importantes las señales hedóni- cas y las nociceptivas. El LSD por lo general, la psilocibina y otras drogas con efectos psicodélicos ya mencionadas, pro- mueven percepciones que pueden llegar a ser placenteras, modificando en forma aguda experiencias subjetivas (32) dis- minuyendo la ansiedad y la depresión, 2) sí mismo central: es el eje principal de la subjetividad. Resulta de un proceso evolutivo intermedio entre el sí mismo inicial y el autobiográ- fico. El primero, tiene como objetivo la búsqueda de objetos (todo aquello que no es sí mismo ya sean personas o cosas del mundo exterior). Esto sucede por la integración de la relación vincular primaria con los otros y la generación de los corres- pondientes mapas cerebrales de dichas experiencias.

Los primeros cambios consisten en las transformaciones de

las emociones primarias que dan como resultado “conocer al otro” y diferenciar cada uno de los objetos del mundo externo. Hipotéticamente, este mecanismo se distorsiona frente a la

acción de drogas alucinógenas durante el cual se produce una disminución de la diferenciación self/otros o bien un acerca- miento a los otros (2). El segundo proceso es que estas inte- racciones originan saliencias (aquello que me parece impor- tante y le presto especial atención) hacia las que se dirigen los procesos atencionales y mnémicos de la interacción con los objetos. Resulta muy importante señalar que el contacto con el objeto y las superficies corporales permite cambiar la repre- sentación del propio cuerpo. Se genera entonces a la manera de lo que ocurre en una representación teatral un protagonista al que le ocurren sucesos, dicho protagonista es el sí mismo material (neuronal) que puede percibir experiencias negativas o positivas de la autoconciencia y de los límites del self.

Las experiencias de despersonalización y desrealización, junto con los cambios en el sentido del tiempo y las expe- riencias místicas, pueden producir una disolución positiva y transitoria del sí mismo (2). Los sucesos y las saliencias pue- den ir cambiando por la acción de las drogas psicodélicas. A un proceso mental, se le agregan imágenes bajo la forma de repre- sentaciones visuales del objeto en interacción con el sí mismo, desde estos procesos se genera una mente consciente (31).

Un aspecto central de las funciones del sí mismo es la atri- bución de relevancia personal a las experiencias que ocurren en la vida diaria, dichas experiencias deben ser consideradas como “saliencias”, es decir información importante para el individuo y seleccionadas del mundo exterior.

El componente central de coordinación de las vivencias y recuerdos puede ser desempeñado por los núcleos del tálamo como compuerta de filtro de percepciones del mundo externo e interno (el cuerpo y su estado en un determinado momento) estos procesos a su vez parecen generan la consciencia y las memorias, por lo tanto, la capacidad reflexiva de la mente

(31). Ya fue mencionada la acción de las drogas psicodélicas a nivel talámico: reducción de la actividad de filtro frente a estí- mulos externos e internos, deberíamos poder investigar si este mecanismo permite la emergencia de estímulos placenteros.

Cambios en el procesamiento emocional

Durante las décadas de 1950 y 1960, las drogas piscodé- licas, fueron utilizadas junto con la psicoterapia para facilitar la liberación de emociones y aliviar las memorias negativas con alta carga emocional, Recientemente el uso de drogas psicodélicas en voluntarios sanos y pacientes con condicio- nes psiquiátricas, demostró la emergencia de emociones tanto positivas como negativas, excitación emocional, junto con la posibilidad de conducir a la superación de dichos procesos emocionales y cognitivos facilitando cierta descarga y alivio emocional, en condiciones de tratamientos psicoterapéuticos de apoyo y estructurados. Por otra parte, la psilocibina ha de- mostrado en participantes sanos, un aumento de las respues- tas subjetivas frente a estímulos que desencadenaban me- morias autobiográficas (2). Las sustancias psicodélicas han evidenciado una disminución de la respuesta frente a estímu- los negativos en un contexto dado, estos efectos parecen de- pender de una reducción de la actividad de la amígdala frente

a estímulos negativos, por ejemplo, la intensidad de respuesta frente a expresiones faciales de miedo, situación que contri- buye al predominio de emociones positivas inducidas por LSD y psilocibina. Por otra parte, micro dosis de LSD fueron co- rrelacionadas con incremento del estado funcional de reposo y la conectividad entre la amígdala y la corteza frontal. En la depresión ocurren sesgos cognitivos y emocionales de orden negativo, se podría considerar que las drogas psicodélicas in- crementan el humor positivo actuando como moduladores de los centros de conexión (hubs) a nivel de la amígdala, esto conduce a disminuir el procesamiento en forma aguda de los pensamientos y emociones negativas. Esto permitiría que en la depresión el paciente experimente sus propias emociones y memorias com o menos juzgadoras y no tan autocentradas. Resulta importante considerar si estas acciones pueden ser perdurables o si se requiere una administración constante.

En individuos con depresión resistente, el reconocimiento emocional continuó 1 mes después de la administración de psilocibina. Estos resultados prueban que las drogas psico- délicas pueden tener una acción prolongada en los estados depresivos graves, reduciendo los pensamientos negativos y el humor displacentero.

En síntesis, la psilocibina mejora la depresión mediante la reducción de los pensamientos negativos, actuando sobre la acción moduladora en los núcleos de la amígdala.

Los efectos a largo plazo de la psilocibina parecen lograr- se cuando existe integración terapéutica. El LSD en dosis de 100 µg. también disminuyó la reactividad de la amígdala y de la CPF medial. El LSD incremento la conectividad con el giro angular derecho, giro frontal medio derecho y el cerebelo y disminuyó la conexión de la amígdala con el giro post cen- tral derecho, izquierdo y el giro temporal superior. De acuerdo con los autores los efectos en el humor de esta dosis fueron variables y débiles, pero los efectos en el humor positivo se correlacionaron con un incremento de la conectividad entre la amígdala y el giro frontal medio. En síntesis, se observa que la acción de LSD abarca circuitos corticales y límbicos. Las acciones alucinógenas de las drogas psicodélicas como una especie de tobogán en el cual intervienen procesos de reducción e incremento de la conectividad. Las estructuras anatómicas que intervienen están relacionadas con el talá- mo, las áreas sensoriales primarias y las cortezas asociativas correspondientes, en la medida que disminuya la función del filtro talámico, se genera un incremento de la conectividad entre las áreas sensoriales primarias y el resto del cerebro, que conduce a un incremento del procesamiento sensorial, una reducción de la capacidad de filtro del talámo respecto de los estímulos exteroceptivos e interoceptivos, conduce a la disminución de la conectividad hacia áreas de la corteza de asociación respecto del resto del cerebro, es compatible con la hipótesis de la hiperconectividad bottom-up y la relajación de los priors como se describe en el modelo REBUS (ver más arriba), y explicaría la actividad psicodélica, que comprende- ría un decremento de los procesos de integración cerebrales, este desbalance de integración de áreas primarias y desinte-

gración de la información en áreas de asociación, constituyen la base de la experiencia alucinatoria (2).

Procesamiento alterado del sí mismo

Las drogas psicodélicas conducen a una disolución transi- toria de los límites del sí mismo, la unidad de la personalidad (también conocida como experiencia mística). Las acciones que median la pérdida de la unidad del self corresponden a acciones de las sustancias psicodélicas a nivel de estructuras de la línea media del cerebro. La alteración del autoprocesa- miento inducida por LSD puede relacionarse con una altera- ción global de la conectividad a nivel de la red somatomotora, al igual que en el giro angular y la ínsula, la disolución sub- jetiva del sí mismo inducida por LSD, se correlaciono con la disminución de la conectividad entre el parahipocampo, la corteza retroesplenial y el DMN evaluado mediante fMRI. La disolución del ego o sí mismo también se correlacionó con la disminución de la actividad alfa y delta evaluada por magneto encefalografía. En otro estudio, la psilocibina, provocó senti- mientos de desintegración del yo, se correlacionó con dismi- nución de la actividad alfa en la corteza cíngulada posterior, también se observó una desintegración del circuito de salien- cia (en el cual la neurotransmisión dopaminérgica resulta im- portante) y disminución de la conectividad inter hemisferica. Las manifestaciones de disolución del yo se correlacionaron con buena respuesta al tratamiento en adicciones, depresión y ansiedad en el caso de cuidados paliativos.

Resulta importante (respecto de la depresión) que la di-

solución transitoria del ego (self) conduzca a un descentra- miento respecto de las emociones y las ideas que puede ser útil en pacientes con predominio de rumiación depresiva. Las alteraciones en el procesamiento del sí mismo se encontraron relacionadas en la cognición social especialmente en el in- cremento de la empatía y la disminución del sentimiento de rechazo frente a los otros significativos.

Procesamiento social alterado

Como se ha mencionado tanto el LSD como la psilocibina se encuentran asociadas a la generación de procesos de mayor empatía emocional (la capacidad de sentir lo que el otro sien- te), pero no se observó efecto con el componente cognitivo de la empatía es decir con tener en cuenta la perspectiva de los otros y la comprensión del estado mental correspondiente. Como hemos señalado párrafos más arriba, la psilocibina disminuye el rechazo percibido de los otros junto con sen- timientos de exclusión social, por sus efectos en la corteza cingulada, estos efectos pueden conducir a reducción de ais- lamiento social y una mejor relación con el terapeuta durante el tratamiento asistido, estos cambios parecen ser duraderos y correlacionables con cambios en la conectividad entre la PFC y la PCC luego de dos días de la administración de psilocibina, este psicodélico ha demostrado eficacia como antitabáquico, participantes en un estudio reportaron sentimientos de amor inducidos por psilocibina, de reconexión con su ambiente y del reconocimiento que las otras personas resultaron impor-

tantes para lograr el éxito del tratamiento. Esto sugiere que el tratamiento con psilocibina puede restaurar procesos de recompensa social. En otro estudio acerca de depresión, los participantes reconocieron sentirse más conectados e iden- tificaron esta conexión social como uno de los efectos más importante del psicodélico.

Respecto del procesamiento sensorial los efectos de las sustancias psicodélicas no están del todo claro, pero se su- pone que la imaginería mental que producen estas sustancias se encuentra relacionada con memorias autobiográficas junto con la activación de emociones relacionadas. Estas memorias inducidas artificialmente tienen una semblanza con aquellas que ocurren en forma normal durante el ciclo sueño-vigilia y pueden tener beneficios a largo plazo en el funcionamiento psicosocial. La acción de las sustancias psicodélicas como agonistas del receptor 5-HT2A explican gran parte de sus efectos en el autocentrado patológico de la depresión, lo- grando que el individuo depresivo salga de su propio foco y escena, en cambio, los antagonistas 5-HT2A producirían en la esquizofrenia el efecto contrario en el sentido de mayor integración al disminuir las experiencias de incoherencia del self. La reducción en los sentimientos negativos y de rechazo percibido en los otros relacionados con el agonismo 5-HT2A puede ser otro efecto que concurrentemente disminuya la de- presión y en un enfoque transdiagnóstico, las adicciones y el trastorno límite de la personalidad.

Conclusiones

En las últimas décadas se ha observado un renovado interés en los efectos cerebrales de las sustancias psicodélicas, con- duciendo a mayor comprensión de las emociones, cognición, los diferentes estados sueño-vigilia y las características del sí mismo, emergentes del agonismo 5-HT2A que facilitarían el tratamiento duradero de la depresión y las condiciones ya mencionadas.

El incremento de varias medidas de entropía y complejidad de las señales han sido reportadas luego de la administración de LSD, psilocibina y DMT.

El estudio de la acción de estas sustancias en voluntarios sanos demostró que algunas drogas psicodélicas modulan el foco en el sí mismo, reduce las emociones negativas y mejora el funcionamiento social, estas experiencias pueden represen- tar mecanismos transdiagnóstico para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos en el marco del abordaje de psicote-

rapia, estaríamos si así fuera confirmado, en una verdadera potenciación de los tratamientos de psicoterapia con aquellos que comprenden una dimensión neurobiológica. Los estudios en la población afectada por los trastornos ya mencionadas, principalmente depresión, representan un nuevo paradigma para la psiquiatría: tratamientos combinados que actúan rápi- do y que tienen un efecto duradero luego de unas pocas dosis. Sin embargo, quedan respuestas abiertas por ahora sin contestar: los mecanismos exactos en los cuales se basan los efectos terapéuticos todavía no están bien comprendidos y los resultados clínicos deben ser estudiados en mayor número de población, no queda claro todavía si los efectos de estas sustancias son debido a efectos directos en la conectividad y actividad cerebral o consecuencia de la experiencia cognitiva y psicológica de un estado distinto de alteración de la con-

ciencia (2).

La psicoterapia acompañante resulta de importancia crítica, si los mecanismos neuroplásticos de las sustancias psicodéli- cas contribuyen ciertamente a la eficacia clínica.

Apéndice I efectos del LSD en voluntarios sanos (33).

• En un ambiente controlado: felicidad, dicha, alegría, si- nestesia audiovisual, significado alterado de las percepciones.

• Incremento del sentimiento de compañía con los otros, apertura, confianza y sugestibilidad.

• Alteración del reconocimiento de las expresiones faciales de temor y tristeza.

• Incremento de la empatía.

• Leve aumento de prolactina, cortisol y oxicitocina.

• Incremento de la conectividad en redes neuronales débil- mente conectadas

• Incremento funcional de la conectividad tálamo cortical y de la conectividad de la corteza visual primaria con otras áreas cerebrales (este último efecto se correlaciona con la ac- tividad alucinatoria.

• Incremento de la entropía cerebral asociado a mayor aper- tura de rasgos 14 días después.

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