Modulación del ARN en la farmacología cardiovascular Parte 2: Usos actuales y futuros en enfermedades cardiometabólicas

(hereditaria) y recientemente una terapia dirigida al angiotensinógeno con potencial uso a futuro en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial así como en otras patologías cardiometabólicas.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota: Mipomersen

Resumen

En este artículo se revisa la farmacología aplicada de las terapias dirigidas al ARN útiles para el tratamiento de diversas enfermedades cardio- metabólicas, entre ellas las dislipidemias, la hipertensión y la amiloidosis. Se describe la farmacología básica y el resultado de los ensayos clínicos.

Palabras clave

Enfermedad cardiovascular – Ácido ribonucleico – Oligonucleótidos antisentido – ARN pequeño de interferencia – Terapia génica – N-acetilgalac- tosamina – Amiloidosis – Dislipidemia – Hipertensión arterial.

Introducción

En la primera parte de esta serie de artículos de fármacos dirigidos al ARN se describió en extenso el mecanismo de acción general, eventos adversos y cuestiones farmacocinéticas comunes a todas las terapias dirigidas al ARN, tanto los oligonucleótidos antisentido (ASO) y los ARN pequeños interferentes (siRNA).

Es difícil establecer una lista completa y actualizada de los oligonucleótidos aprobados, en desarrollo y en vías de aprobación para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ya que día a día aparecen nuevas propuestas, estudios y resultados. En la Tabla 1 se describen los fármacos que se evaluarán en este artículo. Se trata de fármacos útiles para las dislipidemias frecuentes, así como las raras, para la amiloido- sis con compromiso neurológico y cardíaco tipo aTTR-variante

El mecanismo más frecuente que determina la elevación de las LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homo- cigota (enfermedad poco frecuente, 1:250.000) consiste en mutaciones en el gen que codifica para el receptor de las LDL (gen LDLR).

Mipomersen fue una de las primeras terapias dirigidas al ARN en ser aprobada por la FDA, en enero de 2013. Es un ASO de segunda generación, desarrollado para el tratamien- to de la hipercolesterolemia familiar homocigota y su diana terapéutica es el ARNm que codifica para la ApoB-100. Ac- tualmente se encuentra aprobado por la FDA pero la EMA ha rechazado su aprobación. Es un oligonucleótido antisentido de 20 nucleótidos de longitud, cuya secuencia es comple- mentaria al ARNm que codifica para la Apo-B100. Induce la degradación de este ARNm por la RNasa-H1 disminuyendo así la producción de Apo-B y finalmente el ensamblaje de las LDL y VLDL. Sus efectos son tiempo y concentración depen- diente, y luego de una monodosis se observó disminución de LDL plasmáticas por más de 30 días.

Se administran 200 mg de forma subcutánea semanal. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen a las 4 hs, la droga circula unida un 90% a proteínas plasmáticas y su concentración alcanza un estado estacionario luego de 6 meses de dosificación semanal. Tiende a concentrarse en el hígado en una relación con el plasma de 1:6000. El metabolismo no involucra al CYP450 ni modifica su actividad, y es degradado por nucleasas. La excreción es predominantemente urinaria, tanto de la droga intacta como de metabolitos inactivos. Su vida media se ubica entre 1 y 2 meses luego de la administración subcutánea. No se han descrito interacciones de relevancia, particularmente con simvastatina, ezetimibe ni warfarina. Sí se ha observado una sinergia con ellas en lo que respecta a la disminución de la LDL en plasma. Dado que no utilizan el metabolismo CYP, las RTDs presentan menos oportunidades para generar interacciones a nivel metabólico.

Los efectos adversos más frecuentemente notificados fue- ron inflamación en el sitio de inyección (la mayoría de los par- ticipantes presentaron inflamación, dolor y prurito) y síntomas pseudogripales (la mitad de los participantes presentaron un cuadro pseudogripal autolimitado y de rápida resolución)

Dentro de los EA poco frecuentes pero graves encontramos: elevación de las transaminasas hepáticas, esteatosis hepática y fenómenos trombóticos, con una baja incidencia reportada en los estudios disponibles. Aunque poco frecuentes, estos efec- tos adversos limitan el tratamiento con esta droga, y se debe continuar con su estudio para establecer el riesgo a largo plazo. Para concluir, si bien esta droga ha demostrado disminuir los niveles de ApoB y de LDL circulantes, su lugar en el trata- miento de la HoHF todavía no está claro. Los efectos adversos, el precio del tratamiento (aproximadamente 150.000 dóla- res al año), la inconveniencia de la formulación subcutánea semanal y las variaciones interpersonales en la respuesta a

Mipomersen representan barreras para su utilización.

Tratamiento de la hipercolesterolemia fa- miliar heterocigota con incremento de los niveles de lipoproteína a Lp(a): Pelacarsen y Olpasiran

Pelacarsen es un ASO cuya diana es el ARN mensajero que codifica para la apolipoproteína (a) conocida también como Apo(a). Se están llevando a cabo estudios de fase 3. Olpasi- ran es un siRNA que también se encuentra dirigido hacia el ARNm de Apo(a), comenzando su fase 3. Apo(a) junto con

ApoB forman la lipoproteína Lp(a) que es altamente atero- génica y se encuentra elevada en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular. Apo(a) se encuentra codificada por el gen LPA y se expresa fundamentalmente en el hígado y en el riñón. Los niveles de Apo(a) expresados se encuentran mayormente determinados de forma genética.

Si bien la vida media plasmática de pelacarsen es menor a las 4 horas, la tisular se encuentra cercana a las 3 semanas. La duración de acción ronda los 3 meses, en donde se puede ver descenso de Lp(a) y pasado este tiempo, una vuelta a sus concentraciones pretratamiento. Además, algunos estudios describen un cambio en el perfil de los monocitos luego de su administración, lo que podría disminuir la inflamación a nivel de las placas de ateroma.

Pelacarsen difiere de su antecesor, IONIS APO(a)Rx en que presenta algunos cambios en los nucleótidos y se encuentra conjugado con GalNac por lo que permite obtener excelentes respuestas utilizando dosis mucho menores de fármaco en com- paración a formulaciones sin GalNac. Se evidenció la disminu- ción de Lp(a), lípidos oxidados como OxPL-apoB y OxPL-apo(a); y sorpresivamente en LDL-C y apoB. En lo que respecta a efec- tos adversos sistémicos, no se han notificado casos de síndrome pseudogripal, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad ni alteraciones en el recuento plaquetario. Por otro lado, los efectos adversos loca- les consistieron en inflamación en el sitio de inyección.

Olpasiran es un siRNA conjugado con GalNac que se admi- nistra de forma subcutánea cada 3 a 6 meses. En un estudio de fase 1, logró disminuir un 90% la concentración de Lp(a) en adultos sanos, sin efectos adversos de relevancia.

Tratamiento de la hiperquilomicronemia familiar y la hipertrigliceridemia: Volane- sorsen y Olezarsen

El Síndrome de Quilomicronemia Familiar (FCS, familial chylomicronemia syndrome) es una enfermedad con una pre-

Tabla 1

Terapias antisentido para las dislipidemias aprobadas y en investigación.

Nombre	Categoría	Estado	Diana de ARNm	Indicación principal propuesta
Mipomersen	ASO	Aprobado FDA 2013*	ApoB-100	Hipercolesterolemia Familiar
Volanesorsen	ASO	Aprobado FDA/EMA 2019	ApoCIII	Sme. de Hiperquilomicronemia Familiar
Inclisiran	siRNA	Aprobado FDA/EMA 2021*	PCSK9	Hipercolesterolemia/Aterosclerosis
Pelacarsen	ASO	Estudios Fase III	Apo (a)	Disminución de Lp(a)
Olpasiran	siRNA	Estudios Fase III	Apo (a)	Disminución de Lp(a)
Vupanorsen	ASO	Estudios Fase II	ANGPTL3	Hipertrigliceridemia
Olezarsen	ASO	Estudios Fase III**	ApoCIII	Sme. de Hiperquilomicronemia Familiar
AROANG3	siRNA	Estudios Fase II	ANGPTL3	Hipercolesterolemia Familiar
Zilebesiran	siRNA	Estudio Fase II	Angiotensinógeno	Hipertensión arterial
Patisirán	SiRNA	Aprobado FDA/EMA 2018	ARNm de TTR	Amiloidosis aTTR-v
Revusirán	SiRNA	Suspendido en Fase III	ARNm TTR	Amiloidosis aTTR-v
Vutrisirán	SiRNA	Aprobado FDA 2022	ARNm hATTR y aTTRwt	Amiloidosis aTTR-v
Inotersen	ASO	Aprobado EMA 2018	Transtiretina	Amiloidosis aTTR-v
Eplontersen	ASO	Estudios fase III	ARNm hepático de TTR	Amiloidosis aTTR-v

*aprobados también por ANMAT / ** actualmente en fast-track para aprobación por FDA.

valencia de 1:1.000.000 en su variante homocigota, y 1:500 para su variante heterocigota. Los pacientes que padecen de FCS poseen generalmente mutaciones de pérdida de función a nivel de la lipoproteinlipasa (LPL), principalmente encarga- da de la hidrólisis de los triacilglicéridos (TAG). Es por ello que cursan con quilomicronemia e hipertrigliceridemia seve- ra, con el consiguiente aumento marcado del riesgo cardio- vascular y el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda por TAG. La apo-CIII es una apolipoproteina que contribuye a aumentar los TAG ya que inhibe la actividad de la LPL, disminuye la captación hepática de lipoproteínas ricas en TAG y aumenta la secreción hepática de TAG.

Volanesorsen es un oligonucleótido antisentido de segunda generación cuya diana es el ARNm que codifica para la apoCI-

II. Luego de unirse al ARNm induce su degradación mediada por RNasa H1, lo que determina una disminución de la ex- presión de apoCIII, particularmente en los hepatocitos. Esta droga es administrada por vía subcutánea de forma semanal durante tres meses y luego cada dos semanas.

En el estudio de Fase 3 “APPROACH”, Volanesorsen fue administrado a pacientes con FCS junto con el tratamiento convencional, logrando reducir en tres meses los TAG en ayu- no en un 72%, el colesterol total (39%), la concentración de apoCIII y apo B48 (84% y 75%), y los TAG de los quilomi- crones (77%). El tratamiento se debe interrumpir cuando en caso de no lograr disminución significativa de triglicéridos en los primeros tres meses.

Luego de la administración subcutánea esta droga presenta una Cmax entre las 2 y 4 hs, y luego se distribuye rápida- mente a los tejidos. Circula en plasma con una alta unión a proteínas plasmáticas y su volumen de distribución es de aproximadamente 330 litros (lo que indica concentración a nivel tisular). Volanesorsen se acumula a nivel del tejido hepá- tico, donde se encuentra su principal sitio de acción. El me- tabolismo se realiza mediante endonucleasas y exonucleasas, formando metabolitos inactivos excretados luego por orina. No utiliza el metabolismo CYP.

Los EAs locales son eritema, dolor, prurito e inflamación del sitio de inyección, pero en pocos pacientes llevaron a la sus- pensión de la administración. Los efectos adversos sistémicos frecuentes consistieron en rinofaringitis, mialgias, artralgias, cefalea, fatiga, dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos, y en menor medida, trombocitopenia. Los EAs severos fue- ron trombocitopenia grado 4, enfermedad del suero, artritis idiopática juvenil y proteinuria.

En resumen, Volanesorsen es útil en el tratamiento de la hiperquilomicronemia familiar, reduce el riesgo de pancrea- titis, y la principal alerta es la posible trombocitopenia (se recomienda monitoreo frecuente). Actualmente se encuentra aprobado por la EMA y la FDA.

Olezarsen es un oligonucleótido N-acetil-galactosami- na-conjugado que se dirige al hígado a través de la APOC3 mRNA para inhibir la producción de la apolipoproteina C-III (apoC-III), lo que hace es disminuir los niveles de triglicéridos en pacientes con alto riesgo o con enfermedad cardiovascular establecida. Tardiff y cols. realizaron un ensayo clínico en fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en don- de se seleccionaron 114 pacientes con niveles de triglicéridos de 200-500 mg/dL (2.26-5.65 mmol/L). Los pacientes reci-

bieron olezarsen: 10 o 50 mg cada 4 semanas, 15 mg cada 2 semanas o 10 mg por semana, o placebo. El tratamiento con olezarsen resultó en una reducción del 23% con 10 mg cada 4 semanas, 56% con 15 mg cada 2 semanas, 60% con 10 mg por semana, 60% con 50 mg cada 4 semanas. También se produjo un descenso en apoC-III, colesterol LDL, y HDL y apolipoproteína B. El efecto adverso más común fue eritema en el sitio de inyección. Como primer resultado, este fárma- co disminuyó de forma significativa la apoC-III, triglicéridos, y lipoproteínas aterogénicas en pacientes con moderada hi- pertrigliceridemia y alto riesgo o enfermedad cardiovascular establecida.

Tratamiento de las hipercolesterolemias en pacientes con enfermedad cardiovascular asociados o no a estatinas: Vupanorsen, Inclisirán.

Vupanorsen es un oligonucleótido antisentido conjugado con N-acetil galactosamina de segunda generación que se di- rige al ARNm de ANGPTL3 en el hígado e inhibe su síntesis. La proteína similar a la angiopoyetina 3 (ANGPTL3), secre- tada por el hígado, es un inhibidor de la lipoproteína lipasa (LPL) y la lipasa endotelial (LE), dos enzimas clave involu- cradas en el metabolismo de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de alta densidad (HDL), respectivamente. Las variantes de pérdida de función en el ANGPTL3 están asociadas con niveles reducidos de triglicéridos plasmáticos, LDL-C y colesterol HDL (HDL-C); riesgo reducido de enfer- medad arterial coronaria (CAD), y otros efectos metabólicos beneficiosos, incluido el aumento de la sensibilidad a la in- sulina y la reducción de los niveles de ácidos grasos libres (FFA) circulantes. En el estudio en “TRANSLATETIMI 70” se analizaron pacientes tratados con estatinas con colesterol no- HDL con valores mayores a 100 mg/dl, y triglicéridos con valores entre 150-500 mg/dl, quienes fueron aleatorizados a recibir Vuparnosen vs placebo: A 24 semanas el Vuparnosen administrado en dosis equivalentes mensuales de 80 a 320 mg, redujo significativamente el colesterol no-HDL y otros parámetros lipídicos adicionales. Se observaron leves efectos locales y elevación de transaminasas.

Inclisirán es un ARN de interferencia pequeño (siRNA) aprobado en el 2020 por la EMA y en el 2021 por la FDA y EMA para el tratamiento de la hipercolesterolemia (familiar y no familiar) y la dislipidemia mixta. Es un siRNA conju- gado con GalNac en su hebra sentido (la que actúa como carrier) que presenta como diana al ARNm que codifica para la PCSK9. Luego de administrado por vía subcutánea, se di- rige hacia el hepatocito en donde ingresa gracias al receptor específico para GalNac (ASGPR-3). Luego de su llegada a la célula, forma junto con la enzima Ago2 el complejo RISC el cual es capaz de buscar la secuencia de ARNm de la PCSK9 y degradarlo. De esta forma, se logra disminuir la expresión de la PCSK9 y consecuentemente aumentar el reciclado de los receptores para LDL.

Su posología recomendada consiste en la administración de una dosis de 284 mg en el día 1, el día 90 y a continuación, cada 6 meses. Luego de administrado, esta droga se distribuye unida a las proteínas y se acumula a nivel hepático, con- siguiendo un volumen de distribución mayor al agua corporal total. Siguiendo las características de los RTDs, carece de interacciones/metabolismo a nivel del CYP450. Inclisirán es hidrolizado por nucleasas, y los fragmentos inactivos son eliminados por orina, con un leve aumento de su vida media en caso de enfermedad renal crónica sin impacto clínico.

Se describe en el sitio de inyección: induración, dolor, eritema, prurito y erupción cutánea. No se ha documentado a la fecha toxicidad a nivel hepático, muscular, renal ni plaquetario. Inclisirán ha demostrado disminuir de forma significativa los valores de c-LDL en pacientes en los que no se logra alcanzar las metas esperadas con fármacos convencionales o que no toleran el tratamiento usual. Se ha evaluado el uso del Inclisiran en pacientes con dislipidemias secundarias, enfermedad cardiovascular aterosclerótica o con factores de riesgo de ECV, hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota. Los estudios clínicos (ORION-10, ORION-9, ORION-2) han demostrado en las distintas patologías mencionadas significancia estadística para sus endpoints primario y secundario. El estudio ORION-3 demostró un aparente beneficio del siRNA por sobre el Evolocumab en cuanto al número de dosis a recibir anualmente. Si bien Inclisirán redujo los va- lores de c-LDL en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, y se ha visto en un análisis preespecificado una reducción de eventos cardiovasculares comparado con placebo, estos desenlaces clínicos se terminarán de valorar en

el estudio ORION-4.

Tratamiento de la hipertensión arterial: Zi- lebesiran

El zilebesiran es un ARN de interferencia pequeño (siRNA) en fase de investigación que inhibe la síntesis hepática de an- giotensinógeno y posee una duración de acción prolongada.

Existe una gran cantidad de pacientes hipertensos que con- tinúan sin alcanzar los objetivos de presión arterial recomen- dados por las guías, (lo que les expone a mayor riesgo eventos cardiovasculares), y dado que una de las principales causas es la falta de adhesión al tratamiento, este fármaco constituye una propuesta novedosa por su acción a largo plazo.

Este siRNA, conjugado con N-acetilgalactosamina (Gal- NAc), se dirige específicamente a la síntesis del angiotensi- nógeno en los hepatocitos, inhibiendo la producción de an- giotensina I y II. De esta forma, el aumento compensatorio de renina producido ante la inhibición prolongada de la enzima convertidora de angiotensina o al bloqueo de los receptores de angiotensina que permite que se restablezcan los niveles de angiotensina II (escape del sistema reninaangiotensina) sería impedido, lo que permitiría una inhibición más eficaz del sis- tema reninaangiotensina y un mayor control de los valores de presión arterial.

Se administra en forma subcutánea y, gracias a su unión con GalNac, una vez unido al ARNm se encuentra protegido de la degradación por nucleasas. Esto, sumado a la estabili- dad intrínseca de estos complejos en compartimentos intra- celulares ácidos (como es el endosoma hepático), permite su acción prolongada. Dentro de los efectos adversos que se han podido observar tenemos la presencia de reacciones leves y

transitorias en el sitio de colocación de la inyección. No se han hallado casos de hipotensión, hiperpotasemia o disfun- ción renal que requieran tratamiento.

Uno de los principales trabajos, actualmente en fase I, ha sido publicado en la revista New England Journal of Medicine y ha comprobado la efectividad del zilebesiran para disminuir los valores del angiotensinógeno hasta un 90% a seis meses en forma dosisdependiente, lo cual conduce a la disminución de los valores de presión arterial más de 10 mmHg con ausen- cia de efectos adversos graves. A raíz de este trabajo es que se encuentran en curso ensayos clínicos en fase II que evalúan su eficacia y seguridad en monoterapia (KARDIA-1) o combi- nado con el tratamiento establecido para hipertensión arterial (KAR-DIA-2) en pacientes con hipertensión leve y moderada.

Tratamiento de la amiloidosis por transtire- tina hereditaria

Existen diferentes tipos de amiloidosis. La amiloidosis por transtiretina hereditaria (variante, aTTR-v) puede provocar neuropatía y cardiopatía. Se han desarrollado diversos ASO y SiRNA.

Patisirán es un ARN de interferencia (ARNi) que se dirige al ARNm de TTR, lo que reduce la expresión de todas las formas de la proteína TTR. En varios estudios en fase II/III demostró una fuerte reducción de dicha proteína, de la polineuropatía y la calidad de vida después de 18 meses de tratamiento. Se logró una reducción sostenida de TTR en promedio de más de 80 % con dos dosis consecutivas de patisirán 0,3 mg/kg ad- ministradas cada 3-4 semanas. Se valoró la variación de la le- sión nerviosa de los pacientes, observando una ligera mejoría del estado de los pacientes. Estudios recientes de Marianna Fontanta y cols comprobaron en el seguimiento a largo plazo mejoría en péptidos natriuréticos, capacidad del ejercicio, y estudios de imagen cardíaca (Resonancia con medición del volumen extracelular).

Revusirán fue evaluado en un estudio en fase III, aleatori- zado doble ciego, controlado con placebo en pacientes con miocardiopatía. Los pacientes con amiloidosis hATTR fueron aleatorizados 2:1 para recibir 500 mg diarios de revusiran por vía subcutánea (n = 140) o placebo (n = 66) durante 5 días durante una semana, seguido de dosis semanales. Los puntos de evaluación fueron la distancia de la prueba de marcha de 6 minutos y la reducción de la TTR sérica. Lamentablemente este estudio debió ser suspendido por aumento de mortalidad en el brazo de revusirán. Dieciocho (12,9%) pacientes con revusiran y 2 (3,0%) con placebo murieron durante el período de tratamiento. La mayoría de las muertes en ambos brazos de tratamiento se adjudicaron como cardiovasculares debido a insuficiencia cardíaca.

Vutrisirán es un SiRNA que se encuentra unido de forma covalente a un ligando con tres residuos de N-acetilgalacto- samina (GalNAc) que produce la degradación del ARNm de transtiretina mutante y de tipo salvaje a través de la interfe- rencia del ARN, dando como resultado final una disminución de la proteína TTR sérica y depósitos de proteína TTR en los tejidos. En 2022, fue aprobada por un solo estudio de fase III abierto y multicéntrico para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina y con polineuropatía. El

estudio HELIOS-A evaluó eficacia y seguridad de vutrisiran fren- te a patisirán y a un grupo placebo externo (estudio APOLLO, NCT01960348). Se aplicó 25 mg de vutrisiran de forma tri- mestral durante 18 meses y luego una fase de extensión abierta con infusiones más espaciadas. El comparador fue patisirán en- dovenoso. Se incluyeron 164 pacientes. Vutrisirán produjo una reducción estadísticamente significativa frente al grupo placebo externo para la escala mNIS+7 (deterioro neurológico modifica- da +7) [-17,00 (IC 95%: -21,78 a -12,22, p<0,001)] a los 9 y

a los 18 meses de seguimiento. También mejoró las pruebas de caminata. Se observó reducción de niveles de vitamina A, y se sugiere la suplementación durante el tratamiento.

Inotersen es un oligonucleótido antisentido (ASO) inhibidor de la transtiretina. Su formulación subcutánea (SC) fue apro- bada en 2018 por la Unión Europea para el tratamiento de la polineuropatía en etapa 1 o 2 en pacientes adultos con hATTR, y se encuentra en proceso de revisión regulatoria en los Estados Unidos y Canadá. La dosis recomendada es de 284 mg SC una vez a la semana. La reducción promedio porcentual desde el valor inicial en los niveles séricos de TTR durante las sema- nas 13-65 del tratamiento fue del 68-74%. Como otros de la misma familia, la reducción de los niveles de TTR en plasma provoca reducción en los niveles sanguíneos de retinol.

La farmacocinética de inotersen por vía subcutánea (SC) es dependiente de la dosis. Se metaboliza en los tejidos por en- donucleasas, formando oligonucleótidos inactivos más cortos que luego son metabolizados por exonucleasas. La vida media de eliminación de inotersen después de la administración SC es de aproximadamente 1 mes.

El tratamiento con inotersen SC una vez a la semana du- rante 15 meses mejoró significativamente los síntomas de neuropatía y la calidad de vida en comparación con el placebo en pacientes adultos con hATTR-PN y enfermedad en etapa 1 (ambulante) o etapa 2 (ambulante con asistencia) en el ensa- yo de fase III NEURO-TTR. En un estudio de fase II en pacien- tes con hATTR o ATTR tipo salvaje (ATTRwt) y miocardiopatía, el tratamiento con Inotersen una vez a la semana por 3 años estabilizó los parámetros funcionales (marcha de 6 minutos,

fracción de eyección del ventrículo izquierdo, presión arterial) en la mayoría de los pacientes. La masa ventricular izquierda, evaluada mediante la resonancia magnética cardíaca anual, no progresó durante el tratamiento (y había disminuido en ocho de diez pacientes después de 2 años).

Los eventos adversos más comunes fueron: reacciones en el sitio de inyección (51%), náuseas (31,3%), anemia (27,7%), dolor de cabeza (23,2%), fiebre (19,6%), edema periférico (18,8%), escalofríos (17,9%), vómitos (15,2%), trombocitope- nia (13,4%) y disminución del recuento de plaquetas (10,7%). Eplontersen es un oligonucleótido antisentido (ASO) inves- tigacional conjugado con N-acetil galactosamina (GalNAc) que tiene como objetivo preferencial el ARNm hepático de TTR. En un estudio de fase 1 en voluntarios sanos, la adminis- tración de eplontersen 45 mg SC cada 4 semanas durante un total de 4 dosis (n = 10) logró una reducción media del 86% en los niveles séricos de TTR en comparación con el valor inicial; hubo una reducción media del 6% en los participantes del estudio que recibieron placebo (n = 6). Posteriormente, se inició un estudio de fase 3 llamado NEURO-TTRansform para evaluar la eficacia y seguridad de eplontersen en adultos con ATTRv-PN, todos ellos con una variante patogénica documen- tada en la secuencia de TTR. El estudio Cardio-TTRasnform

evaluará los desenlaces cardíacos.

Conclusión

Hemos revisado las diferentes terapias dirigidas al ARN disponibles actualmente, así como las potencialmente útiles a corto plazo. Tanto los ASO como los siRNA son fármacos con un buen perfil farmacocinético, prácticamente nulas interacciones, y cuyos principales efectos adversos están relaciona- dos con la administración de estos. Comprobamos su utilidad y eficacia en diferentes tipos de dislipidemias, su potencial uso a futuro en hipertensión arterial, y con respecto a la amiloidosis aTTR-v son la piedra angular del tratamiento, interrumpiendo la progresión de dicha enfermedad devastadora.

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