El tabaquismo es una enfermedad adictiva crónica y recurrente. En Argentina afecta al 22 % de la población. El humo de tabaco es una mezcla tóxica y cancerígena que contiene más de 5000 sustancias químicas. De todas ellas la responsable de esta enfermedad es la Nicotina, droga altamente adictiva que, tras una pitada, tarda entre 7 a 10 segundos en unirse a los receptores nicotínicos mesolímbicos del SNC. El tabaquismo no solo implica la dependencia física a la Nicotina, sino que encierra una triple dependencia: química, psicológica y social. Esta característica exige ofrecer tratamiento farmacológico asociado a estrategias psico conductuales. Los fármacos disponibles en Argentina son: Bupropion (comprimidos) y terapia de reemplazo nicotínico (TRN) en formato de: parches, chicles, pastillas y spray nasal. Existen otros dos medicamentos la vareniclina y la citisina que no están actualmente en nuestro país. Todos ellos han demostrado ser seguros y eficaces para tratar la dependencia química a la nicotina.

  Palabras clave      

Tabaquismo – Nicotina – Tratamiento del tabaquismo – Bupropion – Parches de nicotina – Chicles de nicotina – Pastillas de nicotina – Spray Nasal de nicotina – Citisina – Vareniclina.

Pellegrini L. “Tratamiento farmacológico del paciente fumador”. Psicofarmacología 2024;135:4-10. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

El tabaquismo es una enfermedad adictiva, crónica y recu- rrente que afecta al 22% de la población adulta en Argentina (1, 4). Es la primera causa de muerte prematura y evitable en el mundo, responsable de 8 millones de fallecidos a nivel mundial y de 45.000 muertes en nuestro país representando el 14% de estas (2, 4). Es por esto que reducir la prevalencia de tabaquismo es sumamente necesario desde el punto de

vista sanitario, social y económico. Las estrategias del consejo breve antitabaco brindado por todos los profesionales de la salud, la terapia cognitivo conductual y el tratamiento farma- cológico son fundamentales para lograr dicho objetivo (4, 5).

El humo de tabaco es una mezcla tóxica y cancerígena que contiene más de 5000 sustancias químicas como nicotina,

monóxido de carbono, alquitrán, amoníaco, arsénico, butano, cadmio, niquel, naftalina, nitrosamidas etcétera (3). Esa can- tidad de sustancias está presente en cada cigarrillo que el paciente consume. De todas ellas la responsable de esta adic- ción es la Nicotina, droga altamente adictiva. El tabaquismo no solo implica la dependencia física a esta droga, sino que es una patología compleja que encierra una triple dependencia: química, psicológica y social, con el agregado del condiciona- miento gestual. Esta característica exige ofrecer tratamiento farmacológico asociado a estrategias psico conductuales. Este tipo de abordaje duplica y hasta triplica las posibilidades de la cesación tabáquica (4, 5, 6).

La Nicotina, es un alcaloide natural presente en el taba- co. Su poder adictivo está directamente relacionado con su velocidad de acción. Tarda entre 7 a 10 segundos en unirse a sus receptores en el SNC siendo así la única droga que, al inhalarse tras una pitada, se concentra en su sitio de acción más rápidamente que una dosis intravenosa. Por lo tanto, su potencial de abuso es máximo (4, 7). Se han localizado en el cerebro los receptores para la mayoría de las drogas de abuso y los neurotransmisores asociados a ellos, demostrando la importancia del sistema mesolímbico en la adicción. La Nicotina se une de forma selectiva a receptores nicotínicos neuronales mesolímbicos a4b2 (7). Esta unión permite el flujo de iones y la liberación de neurotransmisores como la dopamina, noradrenalina, acetilcolina, serotonina y algunos péptidos opioides.

Esta droga produce sus efectos principalmente a través de dos vías: la vía dopaminérgica y la vía noradrenérgica. A través de la vía dopaminérgica o “vía de la recompensa”, la nicotina activa receptores del área tegmental ventral del mesencéfalo que proyectan sus axones hacia el núcleo accumbens, esti- mulando la liberación inmediata de dopamina y produciendo sensación de placer y de felicidad (7). Esta liberación inme- diata desarrolla el proceso de los refuerzos positivos (R+) que perpetúa la adicción (6). Además, el consumo continuo de nicotina provoca un aumento (up regulation) del número de receptores nicotínicos favoreciendo aún más su consumo (7). La supresión de la droga genera un descenso brusco del nivel de dopamina generando el displacer por no fumar como parte del síndrome de abstinencia.

Por otra parte, la nicotina, a través de la vía noradrenérgica en el Locus Ceruleus, estimula la liberación de noradrenalina, que interviene en el control de la ansiedad y en los procesos de memorización de estímulos asociados al consumo de tabaco

(7). En esta vía noradrenérgica del Locus Ceruleus, es donde se originan los refuerzos negativos (R-) (6, 7). La administra- ción crónica de la droga hace que la actividad noradrenérgica

de estas neuronas se estabilice, mientras que la supresión brusca de las mismas hace que la actividad neuronal noradre- nérgica aumente considerablemente, con lo que se explican los signos y síntomas del Síndrome de abstinencia (6).

En síntesis, ambos refuerzos positivos y negativos potencian la necesidad de consumo dando lugar a la conducta de bús- queda de droga, dejando a la víctima de la adicción atrapada entre el placer que le proporciona la sustancia (R+) y el “cas- tigo” que implica la abstinencia (R-) (6).

El síndrome de abstinencia (R-) es la principal causa de la recaída en los primeros días del abandono del tabaco. Los signos y síntomas son diversos: deseo compulsivo por fumar, cambios en el humor, irritabilidad, alteración del sueño, su- doración, cefalea, alteración en la frecuencia cardíaca, ansie- dad, ira, angustia, dificultad en la concentración entre otros. Algunos de estos síntomas suelen ser muy intensos alterando significativamente la calidad de vida del paciente, el cual, de no mediar intervención profesional alguna, vuelve al consu- mo compulsivo de la droga para calmar ese padecimiento. Un ejemplo claro, recurrente y desafortunado de esta situación es el de aquel paciente fumador que, al egreso de una hospitali- zación por un evento cardiovascular agudo, reinicia en forma inmediata el consumo de cigarrillos por no poder afrontar por sí solo los síntomas de la abstinencia.

Fármacos para el tratamiento de la cesación tabáquica

Los fármacos de primera línea para tratar la dependencia química a la nicotina han demostrado ser seguros y eficaces (4, 5, 6, 7). Actualmente en nuestro país tenemos disponi- bilidad de bupropion y de Terapia de Reemplazo Nicotínico (TRN) en formato de parches, chicles, pastillas y spray de nicotina.

Existen otros dos medicamentos la vareniclina y la citisina que no están actualmente en Argentina. La vareniclina se co- mercializó hasta el año 2021 y luego fue retirada del mercado por aspectos relacionados con el nivel de nitrosamidas conte- nido en sus comprimidos (4). La citisina se comercializa en Europa, pero aún no está disponible en nuestro país. De todos modos haré referencia a su mecanismo de acción e indicacio- nes más adelante.

Bupropion (Cuadro 1)

El bupropion es el primer fármaco no nicotínico aproba- do para el abandono del tabaco. Es un fármaco considerado como antidepresivo atípico que actúa como inhibidor de la recaptación de Dopamina y Noradrenalina, con un papel an-

tagonista no competitivo del receptor de nicotina, mejorando los síntomas de abstinencia (8). Además de su efecto anti- tabáquico, se ha demostrado que disminuye la ganancia de peso (4, 8). Su utilización en pacientes con antecedentes de sobrepeso u obesidad o, donde la posibilidad del aumento de peso es una preocupación, es una indicación adecuada.

Se metaboliza en el hígado por lo que se deben observar las posibles interacciones con otros fármacos que presenten metabolismo a través del citocromo P450 (8).

Se comercializa bajo receta archivada en comprimidos de 150 mg. Se indica comenzar el tratamiento con un compri- mido diario pre cesación unos 7 a 10 días antes del día D. La duración del tratamiento es entre 8 a 12 semanas. Si se elige la utilización de 300 mg/día, se debe indicar una toma a la mañana y la siguiente a las 8 horas de esta, evitando la ingesta nocturna para disminuir las posibilidades de altera- ción en el sueño. La evidencia ha demostrado tasas de cesa- ción similares con el uso de 150 mg/día o 300 mg/día. Sin embargo, el uso de 300 mg/día se ha asociado a la aparición más frecuente de efectos adversos (4). Los efectos adversos descriptos son: insomnio, ansiedad, convulsiones (1:1000) cefalea, boca seca, rush cutáneo, hipersensibilidad. Está con- traindicado su uso en paciente con epilepsia, antecedentes de convulsiones, bulimia, anorexia, uso de IMAO. Se debe tener precauciones en patologías que puedan disminuir el umbral convulsivo como TEC, tumor cerebral, alcoholismo o su abstinencia posterior al consumo crónico, uso de fármacos

como antidepresivos o antipsicóticos (4, 6). En pacientes con patología psiquiátrica se aconseja utilizarlo en seguimiento y acuerdo conjunto con el psiquiatra de cabecera. El estudio EAGLES no mostró un aumento significativo en los eventos adversos neuropsiquiátricos moderados o graves atribuibles al bupropion en comparación con el parche de nicotina o el placebo y fue bien tolerado y eficaz en adultos con trastornos psicóticos, de ansiedad y del estado de ánimo (9). Requie- re ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática y renal. La suspensión del medicamento puede realizarse en forma gradual o brusca, aunque el descenso gradual es mejor tolerado y aceptado por los pacientes en cesación.

Terapia de reemplazo nicotínico (TRN)

La TRN consiste en la administración de nicotina a través de diferentes vías para proporcionar una cantidad suficiente que permita disminuir el síndrome de abstinencia sin causar dependencia (6, 7). No presenta contraindicaciones ni pre- cauciones en pacientes con patología psiquiátrica. El tiempo de utilización sugerido por los estudios para cualquiera de estas terapias es de 8 a 12 semanas (4, 5).

Parches de nicotina (Cuadro 2)

Los parches transdérmicos suelen tener gran adherencia por parte de los pacientes. Son de venta libre, fácil utilización y muy bien tolerados. Se presentan en distintas superficies 30, 20 y 10 cm2, conteniendo 52,5, 35 y 17,5 mg de nicotina respectivamente. La dosis de nicotina liberada por cada uno es de 21, 14 y 7 mg. (4, 6). Los niveles séricos de nicotina se

Cuadro 1

Fármaco	Semana previa día D	Día D hasta semana 12
Bupropion	1 comprimido 150 mg/día en ayunas	2 comprimidos 150 mg/día 8 horas entre tomas

Cuadro 2

Dependencia según test Fagerström reducido	Parches 24 horas
1° cig > 30 min < 20 cig/día (baja dependencia)	21 mg/4 semanas o 21 días (también se puede inciar con los de 14mg y continuar con los de 7mg)
	14 mg/ 2 semanas
	7 mg/2 semanas
1° cig <30 min >20 cig/día (alta dependencia)	21 mg/4 u 8 semanas
	14 mg/4 semanas o 21 días
	7 mg/4 semanas o 21 días

elevan lentamente, alcanzando la meseta entre las 4 y 8 horas de su aplicación, logrando una concentración relativamente estable y baja durante todo su uso (6).

Se utilizan durante 24 horas y la duración del tratamiento varía entre 8 y 12 semanas. Pueden indicarse a partir del día D (día fijado para dejar) o pre-cesación es decir mientras el paciente está fumando. La utilización de parches de nicotina pre-abandono ha mostrado ser eficaz y segura e incrementa significativamente las posibilidades de éxito en comparación con su tradicional forma de uso, principalmente en pacientes con alta dependencia a la nicotina (7, 8). La dosis estándar y más efectiva en los estudios es de 21 mg/día (30 cm2). El esquema terapéutico puede iniciarse con los parches de 21 mg y continuar con los mismos durante todo el tratamiento

(4) o establecer un descenso gradual (8) según lo decida el profesional en base a la evolución del paciente. Un esquema de administración recomendado es: indicar parches de 30 cm2 durante 4 semanas, continuar con los de 20 cm2 otras 4 semanas y finalizar con los de 10 cm2 las últimas 4 sema- nas, o iniciar con los de 30 cm2 por 4 semanas, continuar 2 semanas con los de 20 cm2 y las últimas 2 semanas con los de 10 cm2 (6). En nuestro país se venden en envases de 21 unidades, por lo que podemos indicar el uso de a 21 días para evitar el encarecimiento del tratamiento.

Los efectos adversos más frecuentes son prurito o eritema en el sitio de aplicación que suele desaparecer a los minutos y se minimizan rotando el sitio de colocación del parche cada 24 hs. Algunos pacientes pueden manifestar trastornos del sueño como pesadillas, sueños vívidos y/o insomnio (4, 6). Estos síntomas se disminuyen retirando el parche antes de ir a dormir y colocando uno nuevo al levantarse.

Las contraindicaciones para tener en cuenta son: eventos cardiovasculares en período agudo y/o inestable (IAM, arrit- mias, ACV, angina de pecho) (4). El embarazo y la lactancia son contraindicaciones relativas y en estos casos especiales está indicado en primer lugar el tratamiento cognitivo conduc- tual y eventualmente la TRN de acción rápida como chicles y pastillas (4, 7).

Chicles de nicotina (Cuadro 3)

Los chicles se presentan en dosis de 2 y de 4 mg. Son de venta libre. Están indicados para el tratamiento del craving o urgencia por fumar a partir del día D (4, 6), ya que el comien- zo de acción a nivel de los Rc de nicotina es rápido, entre 2 y 3 minutos. La dosis dependerá de la cantidad de cigarrillos que fumaba el paciente, los de 2 mg para los consumidores de menos de 20 cig/día y los de 4 para más de 20 cig/día. Una indicación aprobada es que el paciente utilice 1 chicle reem- plazando dos cigarrillos, por ejemplo, si fuma 20 cig/día, uti- lizar hasta 10 chicles de 2 mg. Máximo 1 por hora durante las 12 hs. del día. En la práctica, el paciente suele utilizarlos a demanda y en menor cantidad que la sugerida ya que además se implementan estrategias conductuales de evitación. Antes de su indicación es importante considerar el estado dentario y de la articulación temporomandibular. La técnica de mascado debe ser lenta, una vez que aparezca el sabor picante se debe dejar descansar en el carrillo unos minutos. Al desaparecer el sabor se continúa mascando en forma intermitente repitien- do la técnica de masticación-descanso. No se debe consumir bebidas ácidas minutos antes y durante su uso. Los efectos adversos pueden ser hipo, acidez, dispepsia, irritación loca, síntomas que disminuyen o desaparecen mejorando la técnica del mascado y/o bajando la dosis (4, 6).

Cuadro 3

Dependencia según test de Fagerström reducido	Chicles	Pastillas		Spray nasal
				1-2 aplicaciones ante el craving (máx. 16 dosis día) Semana 1-6
<de 20 cig/año 1° cig > 30 min	2 mg/ máx.1 hora 8-12 semanas	1 mg/ máx.1-2 hora 8-12 semanas
				Reducir al 50% Semana 7-9
>de 20 cig/año 1° cig < 30 min	4 mg/ máx.1 hora 8-12 semanas	2 mg/máx.1-2 hora 8-12 semanas
				Reducir hasta 4 aplicaciones Semana 10-12

Pastillas de nicotina (Cuadro 3)

Las pastillas se presentan en dosis de 1 y 2 mg. Son de venta libre. Están indicadas para el tratamiento del craving o urgencia por fumar a partir del día D (4, 6). Las pastillas de 1 mg equivalen a los chicles de 2 mg y las de 2 mg. equivalen a los de 4 mg. La indicación es similar a la de los chicles en cuanto a cantidad, uso y efectos adversos. Deben disolverse en la boca sin tragar ni masticar.

Spray de nicotina (Cuadro 4)

El spray nasal de nicotina es un medicamento de acción más rápida que los otros sustitutos de nicotina. No es de venta libre y se utiliza como rescate ante el craving o urgencia por fumar a partir del día D al igual que los chicles y pastillas. Es recomendado su uso principalmente en aquellos pacientes con dependencia severa a la nicotina. Cada dosis aporta 0,5 mg de nicotina. Los pacientes no deben inspirar ni deglutir al momento de la aplicación. El efecto adverso más frecuente y molesto es la irritación nasal acompañado en algunos casos de lagrimeo y estornudos por lo que la técnica de aplicación debe ser adecuada. Al tener una velocidad de acción muy rá- pida similar a la pitada de cigarrillo, es importante monitorear su uso y eventual abuso (4, 6).

Vareniclina (Cuadro 5)

Como mencioné anteriormente, este medicamente no está disponible actualmente en el mercado. Fue creado específi- camente para el tratamiento del tabaquismo. Es un agonis- ta parcial de los receptores de acetilcolina, uniéndose a las unidades a4b2 de dicho receptor, modulando la liberación de dopamina en el núcleo accumbens o centro del placer ju- gando un papel fundamental en la generación de recompensa. Ejerce a la vez una acción antagonista competitiva disminu- yendo el efecto gratificante por fumar (8). El esquema de tra- tamiento debe iniciarse 7 a 10 antes del día D. Se comienza con comprimidos de 0,5 mg/día durante los primeros 3 días. Luego 0,5 mg/ dos veces por día del 4to al 7mo. Día. A partir del 8vo día la dosis es de 1 mg dos veces por día completan- do un total de 8 a 12 semanas (4, 5). Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, epigastralgia, insomnio, cefalea, disgeusia, mareos (4). El estudio EAGLES ha demostrado que la vareniclina es segura y eficaz en pacientes con patología cardiovascular y/o patología neuropsiquiátrica teniendo en cuenta que debe ser utilizada en pacientes estables (7, 9).

Citisina (Cuadro 6)

La citisina es un alcaloide natural del árbol Cytisus Labur-

Cuadro 5

Fármaco	Semana previa día D		Día D hasta semana 12
Vareniclina	Días 1 – 3	Días 4 – 7	2 comprimidos 1 mg/día 8 horas entre tomas
	1 comprimido 0,5 mg/día por la mañana	2 comprimidos 0,5 mg/día 8 horas entre tomas

Cuadro 6

Fármaco	Días de tratamiento	Dosis recomendada	Dosis diaria máxima
Citisina	Del 1° al 3° día Del 4° al 12° día Del 13° al 16° día Del 17° al 20° día Del 21° al 25° día	1 comprimido cada 2 horas 1 comprimido cada 2,5 horas 1 comprimido cada 3 horas 1 comprimido cada 5 horas 1-2 comprimidos al día	6 comprimidos 5 comprimidos 4 comprimidos 3 comprimidos Hasta 2 comprimidos

num que actúa como agonista parcial de los receptores nicotí- nicos a4b2 del SNC. Este medicamento no está disponible en nuestro país hasta el momento. Comenzó a comercializarse en Europa del Este en 1964 para el tratamiento del tabaquismo pero debieron pasar décadas para que se retomara el interés por esta droga en el resto de Europa donde actualmente se comercializa en comprimidos de 1.5 mg para un esquema de tratamiento de 25 días. La pauta actual es un tanto compleja de implementar. El paciente debe iniciar el tratamiento con la ingesta de 1 comprimido cada 2 horas, un total 6 comprimi- dos del 1° al 3° día. Del 4º al 12º día 1 comprimido cada 2,5 horas, total 5 comprimidos. Del 13º al 16º 1 comprimido cada 3 horas, total 4 comprimidos día. Del 17º al 20º 1 compri- mido cada 5 horas, total 3 comprimidos y del 21º al 25º 1-2 comprimidos por día, debiendo dejar de fumar al 5° día de iniciado el tratamiento. Debe ingerirse con alimentos. Según los estudios y revisiones actuales la citisina ha demostrado ser segura y eficaz para la cesación tabáquica con un reporte de efectos adversos en general de leves a moderados como alteraciones gastrointestinales, insomnio, cefalea, diarrea, ta- quicardia, sequedad de boca (7, 8).

Indicaciones y utilización práctica de los fármacos

El tratamiento farmacológico para la cesación tabáquica es uno de los pilares del abordaje del paciente fumador. Está in- dicado en todo paciente que esté preparado para dejar y desee recibirlo. Se puede utilizar la monoterapia o la combinación de fármacos. En ambas situaciones los estudios y las guías respaldan su seguridad y eficacia (4, 5, 6, 9).

La elección del tratamiento debe realizarse de forma indivi- dualizada, teniendo en cuenta las características del fumador, contraindicaciones, interacciones y perfil de efectos adversos de los fármacos, experiencias previas y preferencias del fu- mador (8).

Se ha demostrado que, indicar fármacos y brindar trata- miento cognitivo conductual, es más eficaz que cada una de estas intervenciones por separado (2, 3). Ofrecerle trata- miento a un paciente fumador es una medida altamente costo efectiva y aumenta las chances de éxito. Solo el 3% al 5% de los fumadores que dejan solos, logran mantenerse sin fumar al año (6).

Para determinar el grado de dependencia física y poder orientarnos en la elección del tratamiento, utilizamos el Test de Fagerström. La versión abreviada de este test nos permite, con sólo dos preguntas, separar a los fumadores entre los de alta y baja dependencia física (6, 8):

• 1. ¿Cuánto tiempo pasa entre que se levanta y enciende su primer cigarrillo? ¿Más de media hora o menos de media hora?

• 2. ¿Cuántos cigarrillos fuma por día? ¿Más de 20 o menos de 20?

Si la respuesta es que fuma antes de la media hora y más de 20 cigarrillos, estamos frente a un paciente con alta de- pendencia química a la nicotina, por lo que, seguramente, sufrirá un síndrome de abstinencia más intenso al dejar. En estos casos se recomienda la combinación de fármacos y/o la utilización de dosis altas de TRN (4, 5, 6).

Tomemos como ejemplo el siguiente caso clínico: paciente de 62 años, mujer, fumadora de 30 cig./d desde hace 40 años, con antecedentes de EPOC, varios intentos previos fallidos sin tratamiento, con un test de Fagerström de alta dependencia, sin comorbilidad psiquiátrica ni eventos cardio- vasculares agudos, decidida a dejar de fumar y dispuesta a recibir tratamiento farmacológico. En este caso en particular un esquema terapéutico a instaurar podría ser: bupropion 150 mg/día 7 a 10 días antes de fijar el día D más TRN (parches de 30 cm2) 72 hs. antes del día D y uso de Chicles de nico- tina de 4 mg. o pastillas de nicotina de 2 mg. para el craving a partir del día D. Indicar tratamiento entre 8 a 12 semanas y acompañamiento psico conductual.

Otra opción sería (de tener disponible) vareniclina 7 a 10 días antes del día D más uso de chicles de 4 mg o pastillas de 2 mg para el craving a partir del día D. Indicar tratamiento entre 8 a 12 semanas y acompañamiento psico-conductual.

El tratamiento puede modificarse, tanto en la combinación de fármacos como en la duración según la tolerancia y la evo- lución del paciente.

Es fundamental el seguimiento semanal principalmente al ini- cio del tratamiento como para considerar esos ajustes y acom- pañar al paciente cercanamente. Dejar de fumar es un proceso complejo que requiere tanto el compromiso del paciente como del profesional actuante para aumentar las chances de éxito.

A modo de conclusión

• El tabaquismo es una enfermedad adictiva, crónica y re- currente.

• El 22% de la población adulta en Argentina fuma.
• Más de 44.000 personas fallecen al año a causa de enfer- medades relacionadas con el tabaquismo.

• Ofrecer tratamiento para dejar de fumar es una medida altamente costo efectiva.

• El tratamiento farmacológico asociado a estrategias psi- conductuales ha demostrado ser más eficaz que cada una de estas intervenciones por separado.

• Existen fármacos seguros y eficaces para la cesación ta- báquica.

• En Argentina actualmente disponemos de: bupropion, TRN como parches, chicles, pastillas y spray de nicotina.

• Estudios clínicos y guías nacionales e internacionales ava- lan su uso en esquemas de monoterapia o combinación de fármacos.

• Los médicos debemos averiguar sobre el estatus de fuma- dor de nuestros pacientes y ofrecerles algún tipo de tratamiento para dejar de fumar.

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