Resumen

El sistema glinfático, descrito en la última década, constituye una red funcional de transporte de fluidos en el sistema nervioso central. Su principal función es facilitar el ingreso de líquido cefalorraquídeo (LCR) al parénquima cerebral, promover su intercam- bio con el líquido intersticial y permitir la eliminación de desechos hacia los vasos linfáticos meníngeos y los ganglios cervicales. Este proceso está impulsado por la pulsación arterial, regulado por el sueño y facilitado por la polarización de los canales aquapo- rina-4 (AQP4) en los astrocitos, configurando así una vía complementaria a la absorción aracnoidea clásica del LCR.

La disfunción del sistema glinfático se ha vinculado con la acumulación de b-amiloide y proteína tau en la enfermedad de

Alzheimer, la persistencia del edema tras traumatismos craneoencefálicos, alteraciones en la depuración luego de accidentes cerebrovasculares y trastornos cognitivos asociados a alteraciones del sueño. Además, estudios experimentales sugieren un papel potencial en la distribución de fármacos administrados por vía intratecal, lo que abre nuevas perspectivas para la farma- cología cerebral y la psicofarmacología.

Este artículo revisa los fundamentos anatómicos, fisiológicos y clínicos del sistema glinfático, analiza sus mecanismos de regulación y propone un marco conceptual integrador para su aplicación en neurología, psiquiatría y neurociencias clínicas. Los artículos siguientes de esta serie abordarán su relación con la farmacocinética cerebral y su disfunción en enfermedades neurológicas y psiquiátricas prevalentes.

  Palabras clave    

Sistema glinfático – Líquido cefalorraquídeo – Depuración cerebral – AQP4 – Neuroinflamación – Enfermedad de Alzheimer – Psicofarmacología – Sueño.

Sarubbo L. “Sistema glinfático y psicofarmacología: fundamentos, implicancias clínicas y desafíos abiertos”. Psicofarmacología Uruguay 2025;26:9-14. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

Introducción

Durante gran parte del siglo XX, la fisiología cerebral fue en- tendida bajo el paradigma de un sistema cerrado y protegido, en el cual el líquido cefalorraquídeo (LCR) desempeñaba funciones principalmente mecánicas, nutritivas e inmunológicas. Este modelo, centrado en la producción ventricular del LCR y su ab- sorción pasiva a través de las vellosidades aracnoideas, no solo estructuró la enseñanza de la neurofisiología, sino que también definió el abordaje clínico de patologías como la hidrocefalia,

las infecciones meníngeas y la hipertensión intracraneal.

En la última década, sin embargo, una creciente cantidad de investigaciones ha cuestionado este modelo tradicional, proponiendo una visión más dinámica del sistema nervioso central. En esta nueva perspectiva, el cerebro dispone de un sistema organizado para el intercambio y la eliminación de solutos: el sistema glinfático. Este concepto fue introducido inicialmente en modelos animales por Iliff y Nedergaard en 2012 (1), y consolidado con el descubrimiento de vasos linfáticos meníngeos funcionales en humanos, reportado por Louveau y Kipnis en 2015 (2). Esta nueva visión incorpora estructuras antes consideradas periféricas en la fisiología clásica, como los espacios perivasculares, los canales de agua AQP4 y los astrocitos, ahora reconocidos como reguladores activos del flujo intersticial.

El modelo glinfático no representa únicamente una novedad anatómica, sino que plantea una revisión profunda de conceptos fundamentales en neurociencias: la depuración de proteí- nas neurotóxicas, la regulación del microambiente sináptico, la interacción neuroinmune y, potencialmente, la distribución de fármacos en el sistema nervioso central. Su disfunción se ha vinculado con procesos como el envejecimiento cerebral, la acumulación de b-amiloide en la enfermedad de Alzheimer

(3) y la alteración del sueño profundo.

En este contexto, se vuelve imprescindible revisar críticamente este modelo emergente, comprender su base fisiológica y evaluar su relevancia clínica, en particular en disciplinas como la neurología, la psiquiatría y la farmacología. El presen- te artículo se inscribe en esa línea, como parte de una serie dedicada a explorar el papel del sistema glinfático en la fisiopatología cerebral y su posible impacto en la práctica médica.

Objetivo del artículo

El presente artículo tiene como objetivo principal revisar, desde una perspectiva clínica y actualizada, los fundamentos fisiológicos y anatómicos del sistema glinfático, así como su integración con la fisiología del líquido cefalorraquídeo (LCR). Este enfoque busca ofrecer un marco comprensivo que complemente el paradigma clásico de circulación del LCR, incorporando hallazgos recientes sobre la dinámica perivascular, el rol de los astrocitos y la existencia de vasos linfáticos meníngeos.

El sistema glinfático, aún en proceso de validación en hu- manos, representa una de las líneas más innovadoras en el campo de las neurociencias traslacionales, con implicancias potenciales en áreas como la depuración de metabolitos, la homeostasis sináptica, el transporte de fármacos y la neuroinmunología. No obstante, su funcionamiento, regulación y relevancia clínica todavía no forman parte del currículo médico habitual, ni están sistemáticamente integrados en la enseñanza de fisiología, farmacología o neurología clínica.

Por este motivo, el artículo se propone:

Describir los fundamentos históricos, anatómicos y funcionales del sistema glinfático, destacando los hitos clave en su descubrimiento y los avances más relevantes en modelos animales y humanos.

Analizar los mecanismos que regulan su actividad, incluyendo la pulsación arterial, el sueño, la postura, la expresión de canales AQP4 y los ritmos circadianos.

Explorar sus funciones fisiológicas, especialmente la eliminación de productos de desecho, el mantenimiento del microambiente cerebral y su papel emergente en la distribución de sustancias exógenas.

Identificar la evidencia clínica que vincula su disfunción con enfermedades neurológicas y psiquiátricas prevalentes, como la enfermedad de Alzheimer, el traumatismo craneoencefálico, el accidente cerebrovascular y los trastornos del sueño.

Exponer las principales controversias científicas en torno al modelo glinfático, incluyendo críticas metodológicas y pro- puestas alternativas.

Asimismo, este artículo se presenta como el primero de una serie dedicada a analizar el sistema glinfático desde una perspectiva clínica. Los próximos trabajos abordarán específicamente:

• Su implicancia en la farmacocinética cerebral y la distribución de psicofármacos,

• Su rol en la fisiopatología de trastornos neuropsiquiátricos, así como su potencial como blanco terapéutico.

De este modo, se busca ofrecer a médicos psiquiatras y residentes una revisión actualizada y aplicable del sistema glinfático, fomentando su integración en la práctica asistencial, la interpretación crítica de nuevas investigaciones y la reflexión sobre estrategias de prevención y tratamiento en neurociencias clínicas.

Fisiología del LCR: del modelo clásico a sus límites

El líquido cefalorraquídeo (LCR) ha sido tradicionalmente considerado un componente pasivo, aunque protector, del sistema nervioso central (SNC). Producido principalmente en los plexos coroideos de los ventrículos laterales, su volumen en adultos oscila entre 120 y 150 mL, con una tasa de producción aproxima- da de 500 mL por día. Esto implica una renovación completa cada 6 a 8 horas. En el modelo clásico, el LCR circula desde los ventrículos hacia el espacio subaracnoideo y es reabsorbido a través de las vellosidades aracnoideas hacia los senos venosos (4). Este paradigma ha sido útil para explicar patologías como la hidrocefalia; sin embargo, presenta limitaciones importantes al intentar abordar fenómenos como la depuración de metabolitos, el intercambio con el parénquima cerebral y la homeostasis del espacio extracelular. La hipótesis de que el LCR penetra efectivamente en el tejido cerebral, y no solo lo rodea, fue durante mucho tiempo difícil de comprobar, debido a la falta de

técnicas de imagen adecuadas. No obstante, observaciones experimentales comenzaron a sugerir la existencia de un mecanismo de intercambio activo entre el LCR y el líquido intersticial, especialmente evidente durante el sueño profundo (5, 6). En este contexto surgió el modelo glinfático, que se plan- tea como un complemento —e incluso, en ciertos aspectos, un reemplazo funcional— del paradigma clásico. Este nuevo modelo propone una dinámica de flujo dirigida, mediada por astrocitos y espacios perivasculares, que permite la entrada del LCR al parénquima cerebral, su mezcla con el líquido intersticial y la eliminación activa de solutos hacia los vasos venosos y linfáticos (1, 2). Esta circulación perivascular, facilitada por la expresión polarizada de los canales AQP4 en los astrocitos, se potencia durante el sueño de ondas lentas y se ve alterada en condiciones como el envejecimiento y diversas

enfermedades neurológicas (7).

La identificación de este sistema permite reinterpretar la fisiología del LCR como una función mucho más activa y regulada, con importantes implicancias clínicas. En lugar de un simple amortiguador pasivo, el LCR emerge como parte de una red integrada de limpieza, transporte y señalización, íntimamente relacionada con la neuroglia y el sistema inmunológico.

Historia del descubrimiento del sistema glinfático

Aunque el concepto de depuración cerebral activa es relativamente reciente, sus antecedentes anatómicos se remontan al siglo XIX. Rudolf Virchow y Charles-Philippe Robin describieron por primera vez los espacios perivasculares que más tarde se conocerían como espacios de Virchow-Robin, rutas clave para el movimiento del líquido cefalorraquídeo (LCR) y del líquido intersticial. No obstante, durante gran parte del siglo XX, el cerebro fue considerado un órgano inmunológicamente privilegiado y carente de drenaje linfático estructurado, lo que relegó estas observaciones a un plano anatómico ambiguo y poco explorado. El punto de inflexión se produjo en 2012, con la publicación de Iliff y Nedergaard, quienes describieron en un modelo murino un sistema funcional que facilitaba el ingreso del LCR al parénquima cerebral, su mezcla con el líquido intersticial y la eliminación de desechos metabólicos a través de rutas perivasculares. Este sistema, sustentado en el papel de los astrocitos y los canales AQP4, fue denominado “glinfático” por su analogía

funcional con el sistema linfático y su mediación glial (1).

Tres años más tarde, en 2015, Louveau y Kipnis, desde la Universidad de Virginia, publicaron en Nature un hallazgo fundamental: la existencia de vasos linfáticos funcionales en la duramadre de ratones adultos. Estos vasos expresaban marcadores típicos del sistema linfático periférico y se conectaban con los ganglios linfáticos cervicales profundos (2). Este descubrimiento desafió de forma directa la noción de que el sistema nervioso central carecía de drenaje linfático, marcan- do un giro paradigmático en las neurociencias.

En paralelo, se redescubrieron contribuciones históricas de anatomistas como Paolo Mascagni (siglo XVIII) y Foldi (dé- cada de 1960), quienes ya habían sugerido la existencia de estructuras linfáticas en las meninges, aunque sin el respaldo metodológico que permitiría su validación. La irrupción de nuevas tecnologías de imagen en tiempo real —como la microscopía de dos fotones, la resonancia magnética con con- traste paramagnético y el rastreo molecular— permitió confirmar y expandir estas observaciones iniciales.

Desde entonces, el interés científico por el sistema glinfático ha crecido de manera exponencial, impulsado por sus posibles implicancias clínicas en enfermedades neurodegenerativas, trastornos del sueño y farmacología del sistema nervioso central. Sin embargo, persisten desafíos significativos, tanto en la validación directa del sistema glinfático en humanos como en la estandarización de los métodos utilizados para su estudio. Esto convierte al campo en una zona de frontera activa y dinámica dentro de la investigación neuromédica.

Anatomía y estructura funcional del sistema glinfático

El sistema glinfático constituye una red funcional de trans- porte de fluidos en el sistema nervioso central, cuya función principal es permitir la entrada del líquido cefalorraquídeo (LCR) al parénquima cerebral, facilitar su intercambio con el líquido intersticial y promover la eliminación de desechos metabólicos. Esta vía está estructuralmente conformada por espacios perivasculares, astrocitos con canales de agua tipo AQP4 y vasos linfáticos meníngeos (1, 2, 8).

El ingreso del LCR ocurre a través de los espacios perivasculares que rodean las arterias penetrantes corticales, impulsado principalmente por la pulsación arterial. A medida que el fluido avanza por estas vías, alcanza el parénquima cerebral, donde se mezcla con el líquido intersticial. Este intercambio es facilitado por los canales AQP4, altamente expresados en los pies terminales de los astrocitos que envuelven los vasos sanguíneos. La localización perivascular de los AQP4 es crítica para la eficien- cia del sistema, ya que permite un flujo convectivo que favore- ce la depuración de solutos del espacio extracelular (11, 12).

Posteriormente, los solutos transportados en esta mezcla de LCR e intersticial son dirigidos hacia los espacios perivenosos. Desde allí, acceden a los vasos linfáticos meníngeos, recientemente redescubiertos en la duramadre (2, 9). Estos vasos desembocan en los ganglios linfáticos cervicales profundos, completando así un circuito de depuración cerebral que integra componentes gliales, vasculares e inmunológicos.

La organización anatómica del sistema glinfático refleja una interdependencia precisa entre elementos neuronales, gliales y vasculares. Alteraciones en cualquiera de estos componen- tes —como ocurre en el envejecimiento, la neuroinflamación o enfermedades neurodegenerativas— pueden comprometer su funcionamiento. En modelos animales, por ejemplo, la des-

polarización de los canales AQP4 se ha asociado con una reducción significativa del flujo perivascular y una disminución en la eficiencia de depuración cerebral (7, 13).

Regulación del flujo glinfático

A diferencia del sistema linfático periférico, el sistema glinfático depende de una combinación compleja de factores fi- siológicos y mecánicos que modulan su eficacia funcional.

Entre los principales impulsores se encuentra la pulsación arterial, que facilita el desplazamiento del líquido cefalorraquí- deo (LCR) a través de los espacios perivasculares. Asimismo, la respiración influye directamente en la presión intracraneal y en el drenaje meníngeo, generando oscilaciones que favore- cen el movimiento de fluidos (1, 11, 14). La posición corporal también desempeña un papel relevante: el decúbito lateral ha demostrado ser más eficaz para el drenaje glinfático en compa- ración con la posición supina o en decúbito prono (15).

Uno de los reguladores más importantes del flujo glinfático es el sueño, en particular durante la fase de ondas lentas (sue- ño NREM). En esta etapa, se produce una expansión del es- pacio intersticial y una reducción del volumen celular, condi- ciones que optimizan el intercambio convectivo entre el LCR y el líquido intersticial (5). Este proceso está mediado por la polarización perivascular de los canales AQP4, cuya localiza- ción y funcionalidad varían a lo largo del ciclo circadiano (16). Estudios en modelos animales han evidenciado que el sis- tema glinfático sigue un ritmo circadiano endógeno, con mayor actividad durante la fase de descanso. La despolarización de AQP4, inducida por factores como el envejecimiento o el estrés oxidativo, disminuye significativamente la eficiencia del siste- ma glinfático, afectando su capacidad de depuración (13, 16). A nivel molecular, el gen reloj Bmal1, esencial para la re- gulación circadiana, ha sido identificado como un modulador clave de la expresión de AQP4 y, por ende, de la homeosta- sis hídrica cerebral. En modelos animales con disrupción de Bmal1 se ha observado una mayor acumulación de agua cere- bral y la pérdida del ritmo de expresión de AQP4 (17), lo que refuerza la hipótesis de una regulación circadiana del sistema

glinfático a nivel genético y funcional.

Funciones del sistema glinfático

La función principal del sistema glinfático es la depuración de desechos metabólicos y proteínas neurotóxicas acumula- das en el parénquima cerebral, en particular b-amiloide y tau, asociadas al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y otras taupatías. Estudios en modelos murinos han demostrado que la eficiencia del sistema se ve comprometida en animales con deleción del gen Aqp4, Este gen codifica una proteína de membrana la Acuaporina – 4 que actúa como canal de agua formando agrupaciones ortogonales una disposición úni- ca que optimiza el transporte de agua facilitando su trans- porte a traves de las células. Es la principal aquaporina del SNC y se expresa fundamentalmente en los pies astrocitarios

y en los ependimocitos. células que revisten los ventrículos cerebrales. Esta alteración se asocia con una mayor retención cerebral de trazadores y acumulación de proteínas patológicas (13, 18, 19).

En humanos, investigaciones con trazadores y biomarcadores han evidenciado que la actividad glinfática durante el sueño se correlaciona con una disminución matutina en los niveles plasmáticos de b-amiloide y tau, lo que sugiere que el sistema contribuye activamente al proceso de “lavado ce- rebral” nocturno (20). Esta función depende en parte de la correcta polarización y localización de los canales AQP4, cuya desorganización se ha vinculado con una mayor carga proteica en cerebros con enfermedad de Alzheimer (21).

Además de su rol en la depuración, el sistema glinfático interviene en el mantenimiento de la homeostasis del espacio extracelular, el equilibrio iónico, la regulación del volumen intersticial y, potencialmente, en la distribución de neuromoduladores y fármacos. Su deterioro, ya sea inducido por enveje- cimiento, lesión o alteraciones estructurales en los astrocitos, puede impactar directamente en la eficacia de los tratamientos administrados por vía intratecal y, más ampliamente, en la neurofarmacología clínica.

Finalmente, se ha propuesto que una disminución en la eficiencia del sistema glinfático podría contribuir al desarrollo de un estado de neuroinflamación crónica, al dificultar la eliminación de citocinas, residuos celulares y metabolitos neurotóxicos. Esta acumulación favorecería un microambiente cerebral proinflamatorio, con potencial impacto en la progresión de diversas patologías neurológicas.

Relevancia clínica del sistema glinfático

El creciente cuerpo de evidencia sugiere que la disfunción del sistema glinfático participa activamente en la fisiopatología de diversas enfermedades neurológicas, en particular las de tipo neurodegenerativo. Esta alteración compromete la depuración de proteínas neurotóxicas como b-amiloide, TAU y a-sinucleína, favoreciendo su acumulación patológica y con- tribuyendo al desarrollo de enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson (18, 22, 23).

En estudios en humanos, la utilización de técnicas de imagen basadas en tensor de difusión, específicamente el método DTI-ALPS (Diffusion Tensor Image Analysis along the Perivas- cular Space), ha permitido observar una reducción de la acti- vidad glinfática en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson. Esta disminución se correlaciona con un mayor deterioro cog- nitivo y funcional (24, 25). En el caso de la enfermedad de Parkinson, un índice DTI-ALPS más bajo ha demostrado valor pronóstico, asociado con eventos clínicos como caídas recu- rrentes, pérdida de autonomía y progresión a demencia (26). Desde una perspectiva clínica, también se ha evidenciado una relación bidireccional entre la disfunción glinfática y las alteraciones del sueño, las cuales exacerban la acumulación de proteínas neurotóxicas y fomentan un entorno de neuro-

inflamación crónica. En este sentido, la calidad del sueño y la preservación de la arquitectura circadiana emergen como dianas terapéuticas indirectas del sistema glinfático (16, 27). Actualmente se explora el potencial terapéutico de la modulación glinfática en humanos, a través de estrategias farmacológicas y no farmacológicas. Entre ellas se incluyen fármacos dirigidos a la regulación de la expresión de AQP4, terapias cronobiológicas, estimulación respiratoria, drenaje postural y optimización del sueño profundo. Si bien los en- sayos clínicos en esta área aún se encuentran en fases pre- liminares, estos enfoques representan una vía prometedora de intervención en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas (28).

Preguntas abiertas y controversias actuales

A pesar de los avances significativos en la comprensión del sistema glinfático, persisten controversias relevantes y numerosas preguntas sin resolver, tanto en el ámbito experimental como en el clínico.

Una de las principales controversias radica en la extrapolación de datos desde modelos animales a humanos. La mayor parte de las descripciones funcionales provienen de estudios en roedores, que presentan diferencias anatómicas, fisiológicas y de escala con respecto al cerebro humano. Si bien la anatomía del sistema glinfático ha sido parcialmente confirmada mediante resonancia magnética en humanos, los mecanismos de flujo, la velocidad de transporte y el papel específico de los canales AQP4 aún están sujetos a debate (2, 13, 29, 30).

Otro punto de discusión es la validez del modelo convectivo propuesto por Iliff et al. (1), el cual postula un flujo dirigido del LCR facilitado por la pulsación arterial. Este modelo ha sido desafiado por análisis físicos y simulaciones computacionales. Investigadores como Verkman y Smith han argumenta- do que la presión generada por las pulsaciones arteriales sería insuficiente para sostener un flujo convectivo significativo, y que el transporte de solutos podría explicarse mejor por mecanismos de difusión o gradientes osmóticos (31).

Asimismo, persiste una falta de consenso sobre los métodos no invasivos para evaluar la función glinfática en humanos. Técnicas como el índice DTI-ALPS o el uso de gadolinio intratecal han mostrado resultados promisorios, pero aún carecen de estandarización y validación formal. Además, presentan una alta variabilidad intercentros, lo que limita su aplicabilidad clínica generalizada (24, 32, 33).

El rol específico de AQP4 también sigue siendo motivo de discusión. Aunque se reconoce su importancia en la dinámica

glinfática, no está completamente establecido si su despolarización es una causa primaria o una consecuencia secundaria de enfermedades neurodegenerativas. Estudios recientes han propuesto una posible interacción entre variantes genéticas de AQP4, la calidad del sueño y la acumulación cerebral de

b-amiloide en humanos (34).

Por último, se han planteado controversias clínicas emergentes respecto al papel del sistema glinfático en trastornos psiquiátricos, como la depresión. Modelos preclínicos y estudios correlacionales en humanos sugieren que la disfunción glinfática podría contribuir al acúmulo de citocinas proinfla- matorias y residuos metabólicos en regiones límbicas. No obstante, esta hipótesis aún se encuentra en una etapa incipiente y requiere validación a través de estudios longitudinales con mayor robustez metodológica (35, 36).

Conclusión

El sistema glinfático representa una vía funcional emergente fundamental para el mantenimiento de la homeostasis cerebral, particularmente en lo que respecta a la eliminación de desechos metabólicos y proteínas neurotóxicas. Su descubrimiento ha re- configurado de manera profunda la comprensión de la fisiología cerebral, aportando nuevas perspectivas sobre los mecanismos de limpieza intersticial, la regulación del sueño y los procesos neuroinflamatorios. Asimismo, su disfunción se ha vinculado con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, así como con alteraciones psiquiátricas y del ciclo sueño-vigilia.

No obstante, persisten múltiples interrogantes relevantes: los mecanismos exactos de flujo glinfático en humanos, el rol causal de su disfunción en la patogenia de trastornos neuro- lógicos y la posibilidad real de intervenir terapéuticamente sobre este sistema aún se encuentran en fase de exploración. La validación de marcadores funcionales no invasivos y la estandarización de métodos diagnósticos serán determinantes para su futura aplicación clínica.

Desde una perspectiva psicofarmacológica, comprender las dinámicas del sistema glinfático podría tener implicancias significativas en la farmacocinética cerebral, la eficacia terapéutica y la toxicidad de los psicofármacos, especialmente aquellos administrados por vías que interactúan con el LCR. En este marco, el sistema glinfático se perfila como un posible blanco terapéutico y biomarcador de interés clínico, aunque su inte- gración efectiva en la práctica médica requerirá evidencia sólida, validación técnica y estudios clínicos longitudinales.

Referencias bibliográficas

• 1. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain pa- renchyma and the clearance of interstitial solutes. Sci Transl Med. 2012;4(147):147ra111. https://

doi.org/10.1126/scitranslmed.3003748.

• 2. Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, et al. Structu- ral and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015;523(7560):337–

41. https://doi.org/10.1038/nature14432.

• 3. Da Mesquita S, Louveau A, Vaccari A, et al. Functional aspects of meningeal lympha- tics in ageing and Alzheimer’s disease. Na- ture. 2018;560(7717):185–91. https://doi. org/10.1038/s41586-018-0368-8.

• 4. Spector R, Keep RF, Snodgrass SR, Smi- th QR, Johanson CE. A balanced view of choroid plexus structure and function: focus on adult hu- mans. Exp Neurol. 2015;267:78–86. https://doi. org/10.1016/j.expneurol.2014.11.014.
  • 5. Xie L, Kang H, Xu Q, et al. Sleep drives me- tabolite clearance from the adult brain. Scien- ce. 2013;342(6156):373–377. https://doi. org/10.1126/science.1241224.
  • 6. Hladky SB, Barrand MA. Metabolite clea- rance during wakefulness and sleep. Handb Exp Pharmacol. 2017;240:227–249. https://doi. org/10.1007/164_2017_37.
  • 7. Kress BT, Iliff JJ, Xia M, et al. Impairment of paravascular clearance pathways in the aging bra- in. Ann Neurol. 2014;76(6):845–861. https://doi. org/10.1002/ana.24271.
  • 8. Jessen NA, Munk ASF, Lundgaard I, Neder- gaard M. The glymphatic system: A beginner’s gui- de. Neurochem Res. 2015;40(12):2583–2599. https://doi.org/10.1007/s11064-015-1581-6.
  • 9. Foldi M, Csillik B, Zoltán OT. Lymphatic ca- pillaries in the central nervous system of the rat. Acta Anat (Basel). 1966;63(2):168–176. https:// doi.org/10.1159/000142840.
  • 10. Silva J, Ferreira R, Trigo D. Glymphatic sys- tem, AQP4, and their implications in Alzheimer’s disease. Neurol Res Pract. 2021;3:35. https://doi. org/10.1186/s42466-021-00102-7.
  • 11. Peng S, Liu J, Liang C, Yang L, Wang G. Aqua- porin-4 in glymphatic system, and its implication for central nervous system disorders. Neurobiol Dis. 2023;179:106035. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2023.106035.
  • 12. Wang Y, Huang C, Guo Q, Chu H. Aquaporin-4 and cognitive disorders. Aging Dis. 2022;13(1):61–

72. https://doi.org/10.14336/AD.2021.0731.

• 13. Mestre H, Hablitz L, Xavier ALR, et al. Aqua- porin-4-dependent glymphatic solute transport in the rodent brain. eLife. 2018;7:e40070. https:// doi.org/10.7554/eLife.40070.
• 14. Astara K, Pournara C, de Natale ER, et al. A novel conceptual framework for the functionality of the glymphatic system. J Neurophysiol. 2023. ht- tps://doi.org/10.1152/jn.00360.2022.
• 15. Lee H, Xie L, Yu M, et al. The effect of body posture on brain glymphatic transport. J Neu- rosci. 2015;35(31):11034–11044. https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.1625-15.2015.

• 16. Hablitz LM, Plá V, Giannetto MJ, et al. Cir- cadian control of brain glymphatic and lymphatic fluid flow. Nat Commun. 2020;11:4411. https:// doi.org/10.1038/s41467-020-18115-2.
• 17. Grady CM, Khanna S, Becker BK. Increased brain water in the clock gene Bmal1 knockout rat. Physiology. 2023. https://doi.org/10.1152/phy- siol.2023.38.s1.5731689.
• 18. Iliff JJ, Chen MJ, Plog BA, et al. Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pa- thology after traumatic brain injury. J Neurosci. 2014;34(49):16180–93. https://doi.org/10.1523/ JNEUROSCI.3020-14.2014.
• 19. Iliff JJ, Elbert DL, Giovangrandi L, et al. The glymphatic system clears amyloid beta and tau from brain to plasma in humans. bioRxiv. 2024. https:// doi.org/10.1101/2024.07.30.24311248.
• 20. Simon M, Wang M, Murchison C, et al. Transcriptional network analysis of human astro- cytic endfoot genes reveals region-specific asso- ciations with dementia and tau pathology. Sci Rep. 2018;8:12389. https://doi.org/10.1038/s41598-

018-30779-x.

• 21. Buccellato FR, D’Anca M, Serpente M, Arighi A, Galimberti D. The role of glymphatic system in Alzheimer’s and Parkinson’s disease pathogene- sis. Biomedicines. 2022;10(9):2261. https://doi. org/10.3390/biomedicines10092261.
• 22. Sun YR, Lv QK, Liu JY, Wang F, Liu CF. New perspectives on the glymphatic system and the relationship between glymphatic system and neurodegenerative diseases. Neurobiol Dis. 2025;205:106791. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2025.106791.
• 23. Liaskovik A, Fedotova E, Konovalov RN, et al. Assessing of the glymphatic system using DTI- ALPS MRI in patients with neurodegenerative di- seases. Alzheimer’s Dement. 2024. https://doi. org/10.1002/alz.086358.
• 24. Prasuhn J, Xu J, Hua J, van Zijl P, Knutsson L. Exploring neurodegenerative disorders using advan- ced magnetic resonance imaging of the glymphatic system. Front Psychiatry. 2024;15:1368489. ht- tps://doi.org/10.3389/fpsyt.2024.1368489.
• 25. Zhou C, Jiang X, Guan X, et al. Glympha- tic system dysfunction and risk of clinical miles- tones in patients with Parkinson disease. Eur J Neurol. 2024;e16521. https://doi.org/10.1111/ ene.16521.

• 26. Scott-Massey A, Boag M, Magnier A, et al. Glymphatic system dysfunction and sleep dis- turbance may contribute to the pathogenesis and progression of Parkinson’s disease. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12928. https://doi.org/10.3390/ ijms232112928.
• 27. Beschorner N, Nedergaard M. Glymphatic system dysfunction in neurodegenerative diseases. Curr Opin Neurol. 2024;37(2):182–188. https:// doi.org/10.1097/WCO.0000000000001252.
• 28. Verghese JP, Terry A, de Natale ER, Politis

M. Research evidence of the role of the glymphatic system and its potential pharmacological modu- lation in neurodegenerative diseases. J Clin Med. 2022;11(23):6964.    https://doi.org/10.3390/ jcm11236964.

• 29. Rasmussen MK, Mestre H, Nedergaard M. The glymphatic pathway in neurological disorders. Lan- cet Neurol. 2018;17(11):1016–1024. https://doi. org/10.1016/S1474-4422(18)30318-1.
• 30. Smith AJ, Jin BJ, Verkman AS. Mudd- ying the water in brain edema? Trends Neurosci. 2015;38(6):331–332. https://doi.org/10.1016/j. tins.2015.04.006
• 31. Kamagata K, Saito Y, Andica C, et al. No- ninvasive magnetic resonance imaging measures of glymphatic system activity. J Magn Reson Imaging. 2023. https://doi.org/10.1002/jmri.28977.
• 32. Taoka T, Masutani Y, Kawai H, et al. Evalua- tion of glymphatic system activity with the diffusion MR technique: DTI-ALPS in Alzheimer’s disease. Jpn J Radiol. 2017;35(3):172–178. https://doi. org/10.1007/s11604-017-0617-z.
• 33. Porter T, Milligan Armstrong A, Doré V, et al. Basic science and pathogenesis: interaction of AQP4 genetic variants and sleep on Ab accu- mulation. Alzheimers Dement. 2024;20(Suppl 1):e092408. https://doi.org/10.1002/alz.092408.
• 34. Yan T, Qiu Y, Yu X, Yang L. Glymphatic dysfunc- tion: a bridge between sleep disturbance and mood disorders. Front Psychiatry. 2021;12:658340. ht- tps://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.658340.
• 35. Xia M, Yang L, Sun G, Qi S, Li B. Mecha- nism of depression as a risk factor in the develo- pment of Alzheimer’s disease: function of AQP4 and glymphatic system. Psychopharmacology. 2017;234(3):365–379. https://doi.org/10.1007/ s00213-016-4473-9.