Tratamiento farmacológico combinado entre inhibido- res SGLT2 y análogos del receptor de GLP1.Interacciones, beneficios

Resumen

En la última década se han introducido dos grupos de fármacos que modificaron drásticamente el pronóstico de las enfermedades cardio-re- no-metabólicas, los agonistas del receptor de del péptido glucagón simil tipo 1 (ArGLP-1), y los inhibidores del cotransporte sodio glucosa tipo 2 (SGLT2i). A lo largo de esta revisión, se describen los beneficios de cada uno, y los escenarios de posible sinergismo entre ambos grupos de fárma- cos, tanto hipotéticamente como demostrados en ensayos clínicos aleatorizados o estudios del mundo real. Por otro lado, se describen potenciales interacciones de relevancia.

Palabras clave

Agonistas del receptor de del péptido glucagón simil tipo 1 – Inhibidores del cotransporte sodio glucosa tipo 2 – Diabetes mellitus – Insuficiencia cardiaca – Insuficiencia renal.

Las enfermedades cardio-reno-metabólicas se encuentran en constante incremento. La obesidad y la diabetes tipo 2, con sus consecuencias en diferentes órganos y sistemas, ha- cen imperioso el uso de fármacos seguros y efectivos en di- versos aspectos. entre ellos, se destaca la aparición en los últimos años de los SGLT2i y los ArGLP1, los cuales deberían utilizarse en conjunto por su demostrada evidencia científica beneficiosa en diferentes escenarios clínicos. A continuación, se describe el mecanismo de acción, interacciones, y eficacia de estos fármacos.

Desarrollo

Los GLP-1RAs potencian la secreción de insulina e inhiben la liberación de glucagón, disminuyendo la glucemia de forma dependiente de la glucosa. Controlan los niveles de glucosa posprandial mediante la inhibición de la producción hepática de glucosa y el retraso en el vaciamiento gástrico. Por otro lado, los SGLT2i disminuyen los niveles de glucosa plasmáti- ca mediante la inhibición de la reabsorción renal de glucosa en el túbulo proximal, lo que resulta en un aumento de la excreción de glucosa renal. Estas reducciones en la glucosa plasmática generan aumento de la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta. Más recientemente se halló que los SGLT2i presentan efectos en diferentes órganos por acciones sobre SGLT2 o por efectos off-target (1).

Cuando se los combinan generan pérdida de peso al actuar a través de un mecanismo dependiente de la glucosa. Ade- más de retrasar el vaciamiento gástrico, los GLP-1RAs ejercen efectos directos en el sistema nervioso central al suprimir el apetito. Los SGLT2is disminuyen el agua corporal debido a la diuresis osmótica y al aumentar la excreción de calorías en la orina.

En cuanto a sus beneficios cardiovasculares y renales, los SGLT2is mejoran la precarga ventricular (secundaria a la natriuresis y la diuresis osmótica), la poscarga (mediante la reducción de la presión arterial), el metabolismo cardíaco (mediante el cambio de la utilización de glucosa a cetonas), la inhibición del intercambiador Na+/H+ miocárdico, la reducción de la fibrosis cardíaca y la necrosis, la reducción de adipocinas proinflamatorias y la estimulación de la eritropoyesis (que puede facilitar la liberación de oxígeno a los tejidos isquémicos). Los GLP-1RAs presentan propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y anti-ateroscleróticas.

Estos fármacos generalmente son bien tolerados cuando se utilizan de forma individual, con un riesgo mínimo de hipoglu-

cemia, a menos que se combinen con insulina o secretagogos de insulina.

Los efectos adversos más comunes de los GLP-1RAs son trastornos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, estre- ñimiento y diarrea. Sin embargo, estos efectos suelen ser de intensidad leve a moderada y se resuelven espontáneamente dentro de las primeras semanas de tratamiento. Se encuentra descrito un riesgo levemente incrementado de presentar en- fermedades de la vesícula biliar o biliares atribuido al efecto sobre la pérdida de peso que producen. Se debe tener precau- ción en individuos con antecedente de pancreatitis y cáncer medular de tiroides al utilizar esta terapia. Se ha vinculado el cáncer medular de tiroides a los GLP-1RAs en estudios con roedores. Sin embargo, no aumentaron el riesgo de cáncer de tiroides, hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis, nódulos y bocio en ninguno de los estudios realizados en humanos hasta el momento.

Por su parte, los efectos adversos más comunes de los SGLT2is son infecciones micóticas genitales. También se ha observado diuresis osmótica y la hipotensión relacionada con la depleción de volumen, siendo esta última más común en adultos mayores, personas con un eGFR de 30-60 mL/ min/1.73 m2 y aquellos que toman diuréticos de asa. La cetoacidosis diabética euglucémica durante la terapia con SGL-

T2is es muy poco frecuente.

Ambos grupos de fármacos se usan para pacientes con dia- betes tipo II como terapias para disminuir la glucemia, pero además se han demostrado otros beneficios adicionales como la pérdida de peso y la reducción de la presión sanguínea. Según la evidencia científica actual, estos fármacos confieren protección contra la enfermedad cardiovascular en pacientes con aterosclerosis, disminuyen el riesgo de admisión al hos- pital por insuficiencia cardíaca y reducen la mortalidad (2).

Las SGLT2i deberían evitarse en pacientes con riesgo de cetoacidosis diabética. Los agonistas de GLP1 están contra- indicados en aquellos pacientes con antecedente de cáncer medular de tiroides y deben ser utilizados con precaución en pacientes con antecedente de pancreatitis.

Los agonistas de GLP1 deberían considerarse en pacientes con alto riesgo o con enfermedad cardiovascular establecida y los inhibidores de SGLT2 deberían utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica con o sin enfermedad cardiovascular establecida.

Además, se puede utilizar agonistas de GLP1 para pacien- tes con obesidad y sobrepeso y comorbilidades asociadas a la misma.

La mejor estrategia para alcanzar los objetivos de tratamien- to de los pacientes con diabetes tipo 2 es la combinación de ambos fármacos. El mismo produce control de la glucemia y cardio renoprotección (3). Además, se ha demostrado una reducción de la morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo CV. Por otro lado, los SGLT2i también reducen el riesgo de admisión en el hospital por in- suficiencia cardiaca. Reducen la progresión de la enfermedad renal diabética. El mecanismo cardioprotector de los SGLT2ii es principalmente hemodinámico y muestra un inicio tempra- no. Mientras tanto, con GLP1 es antiaterosclerótico con pro- gresión lenta (4).

Son seguras y mejoran el perfil glucémico comparadas al placebo. En particular, los inhibidores de SGLT-2 han de- mostrado resultados impresionantes tanto en los resultados cardíacos como renales (5). Los GLP-1RAs, especialmente liraglutida y semaglutida, ofrecen mayores beneficios meta- bólicos al promover la pérdida de peso (con reducciones en

tejido adiposo visceral y truncal), haciéndolos medicamentos adecuados en personas con obesidad. Al considerar grandes ensayos del mundo real, como CVD-REAL y CVD-REAL 2, que confirman los resultados positivos de los CVOT discutidos aquí y la magnitud de los eventos adversos.

Los agonistas de GLP-1 de acción prolongada mostraron su- perioridad en la reducción de los niveles de HbA1c, el peso corporal y la circunferencia de la cintura. Los SGLT-2i mostra- ron reducciones en los niveles de presión arterial (6).

Ensayos clínicos

Según los resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME, la mortalidad cardiovascular disminuye en un 38% cuando la empagliflozina es el tratamiento elegido para los pacientes con diabetes tipo II con alto riesgo de enfermedad cardiovas- cular. Debido a esta razón se sugiere la empagliflozina como el tratamiento adecuado, sobre cualquier otro inhibidor de SGLT2. Se ha demostrado que la empagliflozina es respon- sable de la reducción del riesgo de muerte cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes tipo 2. La empagliflozina mejoró sistemáticamente los resultados de insuficiencia cardíaca tanto en pacientes con bajo como alto riesgo de IC (7).

Es un ensayo controlado prospectivo aleatorizado en pa-

cientes con diabetes tipo II y enfermedad cardiovascular ate- rosclerótica establecida, se han demostrado resultados en un corto período de seguimiento. Los mecanismos de estos bene- ficios aún no están claros, aunque no fueron atribuibles a la reducción de glucosa, dada la diferencia muy pequeña en los niveles de HbA1C entre los pacientes tratados con empagli- flozina y placebo (8).

Por otro lado, el estudio CVD-REAL representa datos del mundo real y muestra un efecto de clase de los inhibidores de SGLT2 en las enfermedades cardiovasculares. Demostró que los inhibidores de SGLT2 muestran mejores efectos en la pre- vención de enfermedades cardiovasculares, en comparación con otros medicamentos para reducir la glucosa, y especial- mente la ertuglifozina y la combinación de empagliflozina y linagliptina son beneficiosas para los pacientes. Según sus hallazgos, los inhibidores de SGLT-2 no se caracterizan como un efecto de clase porque la empagliflozina parece mostrar significativamente más efectos positivos que los demás inhi- bidores de SGLT-2.

Según el ensayo VERTIS, el tratamiento con ertugliflozina de 5 y 15 mg durante 26 semanas muestra efectos positi- vos en el control glucémico y la reducción del peso corporal, factores que afectan las enfermedades cardiovasculares. En comparación con otros ensayos recientes de resultados car- diovasculares con inhibidores de SGLT2 en pacientes con

diabetes tipo II, la población de VERTIS CV incluyó la mayor proporción de pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca, un 23.7% del total de la población del ensayo, simi- lar a la proporción encontrada en la práctica clínica típica de la diabetes (20%-30%). VERTIS CV también tuvo el conjunto más grande de datos sobre la FE pre-ensayo disponible, para el 60.7% de los pacientes en el ensayo, facilitando análisis adicionales de los resultados cardiovasculares basados en la presencia o ausencia de antecedentes de insuficiencia cardía- ca, y los valores de la FE, también.

El grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca y FE redu- cida (FE ≤45%) tenía una proporción más alta de hombres y una proporción más alta de pacientes con estado funcional de la clase III de la New York Heart Association. Hasta la fecha, aunque los ensayos de resultados cardiovasculares con inhi- bidores de SGLT2 en pacientes con T2DM han mostrado re- sultados heterogéneos en cuanto a los efectos sobre la muerte cardiovascular (HR que varían de 0.62 a 0.98), ha habido una notable consistencia en la reducción observada del riesgo para el primer evento de HHF en estos ensayos, con HR que varían de 0.61 a 0.73 (9).

Ertugliflozina redujo el riesgo del primer evento de insufi- ciencia cardíaca hospitalaria, de eventos totales de IC hos- pitalaria, y de eventos totales de IC hospitalaria/muerte car- diovascular en pacientes con T2DM en el ensayo VERTIS CV, hallazgos consistentes con los informados para otros miem- bros de la clase de inhibidores de SGLT2, y proporcionan evidencia adicional para el uso de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con T2DM para prevenir patologías relacionadas con la insuficiencia cardíaca.

Beneficios clínicos

Ambos grupos mejoran el control glucémico, la presión arterial sistólica (PAS), el peso corporal y la dislipidemia. En comparación con los GLP-1RAs, los SGLT2is están asociados con una pérdida de peso media global de 2–3 kg, mientras algunos GLP1RAs logran reducciones mucho mayores, inclu- so de hasta el 10 al 20 % del peso corporal con Semagluti- da en dosis altas. Los GLP-1RAs también brindan un control glucémico superior que los SGLT2is, con una reducción de HbA1c de hasta 1.4% para los GLP-1RAs y hasta 0.9% para los SGLT2is (9).

Los SGLT2i producen un pequeño incremento en el colesterol LDL (~3.5%, pero reducción de los niveles de LDL pequeñas y densas pro-aterogénicas) y leves disminuciones en los triglicéridos plasmáticos (5-10%). Los GLP-1 RAs por su parte reducen la síntesis y la secreción de quilomicrones intestinales y se asocian con una disminución de los triglicéridos posprandiales y apo B48, así como con niveles reducidos de triglicéridos plasmáticos en ayunas. No se observaron diferencias significativas con el tratamiento combinado (10).

En pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardio- vascular aterosclerótica establecida, el tratamiento conjunto con ambas clases de fármacos redujo el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular de un 10% a un 14%.

Los metaanálisis de los ensayos clínicos con resultados car- diovasculares de GLP-1RAs y SGLT2is también encontraron que los GLP-1RAs reducen el riesgo de accidente cerebrovas- cular en hasta un 17%, mientras que los SGLT2is no tienen un efecto apreciable. Por otro lado, tanto los GLP-1RAs como los SGLT2is reducen significativamente la macroalbuminuria, el deterioro de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) o creatinina sérica, y la progresión de la enfermedad renal en etapa terminal en hasta un 21% y un 38%, respectivamente.

En un metaanálisis de 5 ensayos clínicos que incluyeron a 21,947 participantes, los SGLT2is redujeron significativa- mente el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HHF) (HR, 0.72; IC del 95%, 0.67–0.78; p < 0.0001) en

pacientes con insuficiencia cardíaca. Además, los SGLT2is tienen un efecto más marcado en la prevención de HHF y la progresión de la enfermedad renal crónica, mientras que los GLP-1RAs pueden reducir el riesgo de accidente cerebrovas- cular y eventos coronarios en mayor medida.

Se recomienda la adopción de la terapia combinada GLP- 1RA más SGLT2i en pacientes con T2DM y ASCVD establecida (enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica) o múltiples factores de riesgo para ASCVD (es decir, edad ≥ 55 años, obesidad, dislipidemia, hipertensión, tabaquismo actual, hipertrofia ventricular izquierda y/o proteinuria) cuyo valor de HbA1c permanezca subóptimo a pesar del tratamiento inicial con solo uno de estos agentes o con otros antidiabéticos como metformina o sulfonilureas o insulinas.

En pacientes con enfermedad renal crónica y eGFR ≥ 20 mL/min/1.73 m2, se prefiere el uso de SGLT2is para detener la progresión de la enfermedad renal, aunque la asociación con ArGLP1 es segura y potencialmente beneficiosa para des- enlaces renales.

En el contexto de la insuficiencia cardíaca, los SGLT2is redujeron el riesgo de HHF, independientemente de la fracción de eyección o el estado de la diabetes. Por lo tanto, en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca, se recomienda la administración de SGLT2is. Más recientemente se presentaron resultados del agregado de ArGLP1 a pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad, y se demostró un beneficio clínico marcado asociado a la reducción del peso corporal, en un escenario de uso basal de SGLT2i (estudio STEP-HF).

Existen otros escenarios de potencial beneficio con esta asociación de fármacos, como el síndrome de apnea-hipop- nea obstructiva del sueño, y la enfermedad de hígado graso no alcohólico metabólica (MAFLD), donde diversos ensayos clínicos brindarán datos exactos del beneficio clínico.

Conclusión

Hemos comprobado que la asociación de estos dos grupos de fármacos es segura y potencialmente puede asociarse con un beneficio clínico incremental. En la mayoría de los escena- rios, esta combinación es eficaz y debería implementarse para reducir la carga de enfermedad cardiovascular global.

Bibliografía sugerida

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