Psicoterapia asistidacon psilocibina: la esperanza de la integralidad

Revisión narrativa sobre sus potenciales usos clínicos en trastornos mentales

 Resumen

La psilocibina es un psicodélico clásico presente en hongos del género Psilocybe, que ha sido objeto de un creciente interés, ya que se ha reconocido su potencial terapéutico en el marco del renacimiento de la investigación biomédica con psicodélicos.

Desde una perspectiva farmacológica, es administrada por vía oral y se convierte en psilocina en el organismo, influyendo en los sistemas de neurotransmisión para estimular la neuroplasticidad, desencadenando una experiencia que en las condiciones adecua- das puede resultar transformadora, lo que subyace a sus efectos terapéuticos. Su administración en investigación clínica se brinda en un formato de psicoterapia asistida para el tratamiento de diferentes trastornos mentales. La revisión de los ensayos publicados muestra resultados prometedores, especialmente en el tratamiento del trastorno depresivo, y trastornos de ansiedad en pacientes con enfermedad terminal, tras 1 o 2 sesiones se observan resultados de eficacia rápidos y duraderos, con un adecuado margen de seguridad. Sin embargo, aún estas investigaciones están en fase de desarrollo, las condiciones de estudio son estrictas, y no es posible extrapolar estos hallazgos. Además, coexisten con otras modalidades y usos de la sustancia en un campo heterogéneo.

Para incorporar los avances de la psiquiatría moderna en nuestra práctica clínica va a ser indispensable realizar investigación a nivel regional, y esta debe ser acompañada de una vigente actualización en el estado del arte, para cuyos fines ofrecemos el presente documento.

  Palabras clave   

Psilocibina – Revisión – Depresión – Cáncer – Psicodélicos.

1.  Introducción

En la última década, la investigación biomédica en el campo de los psicodélicos ha tenido un desarrollo sustancial. Esta nueva ola de estudios se denomina renacimiento psicodélico,

puede ser un eslabón entre la medicina antigua y la medicina moderna. Los psicodélicos están en el camino de desarrollo de fármacos con potencial uso terapéutico. Las agencias re- guladoras Food and Drugs Administration (FDA) y European Medicines Agency (EMA) le dieron el estatuto de terapia revo-

lucionaria y han permitido su avance en el proceso de aproba- ción hacia estudios de fase más avanzadas II/III. Pero es im- portante destacar que estas sustancias carecen de aprobación para su uso en la terapéutica hasta el momento actual. Su administración implica un proceso integral en el cual conver- gen la voluntad de los sujetos que buscan su administración, el acompañamiento de los agentes de salud y los efectos neu- ronales de la sustancia, en un momento sincrónico en el que sucede una experiencia compleja que atraviesa la conciencia en dimensiones físicas, psíquicas y espirituales.

El objetivo de esta revisión narrativa es brindar un breve estado del arte sobre el uso de psilocibina disponiendo de la mejor evidencia disponible.

2.  Bases psicofarmacológicas

a.  Nosografía

Psicodélico es un neologismo de etimología griega psyche

«mente» y delein «develar» para connotar sustancias con la capacidad de producir un estado alterado de conciencia. Algunos de estos compuestos se consideran potencialmente terapéuticos y, aunque no existe una clasificación estandari- zada, suscribimos a la propuesta de organizarlos en clásicos y atípicos como se ilustra en la tabla 1 (1, 2). En este marco, la psilocibina es un psicodélico clásico del grupo de las trip- taminas, que se encuentra en los hongos del género Psilocybe spp entre otros.

b.  Farmacocinética

La psilocibina es utilizada principalmente por vía oral. Es un profármaco que debe desfosforliarse a psilocina, a PH áci- do a nivel estomacal o mediante la fosfatasa alcalina en otras regiones (intestino, sangre, etc.) (3).

La psilocina se distribuye difusamente y atraviesa la barrera hematoencefálica. En condiciones experimentales con 2 a 4 horas de ayuno previo, esta distribución se da relativamente rápido, siendo detectable en el plasma sanguíneo en unos 30 minutos. Su semivida de eliminación (t½) es de aproximada- mente 108 minutos (rango 66-132 min) (4). En la figura 1 se grafica la curva de concentraciones plasmáticas de psilocina versus tiempo tras la administración oral de una dosis de 25 mg de psilocibina. La concentración máxima (Cmáx) que va- ría entre 18,7 a 20 ng/mL, se alcanza a un tiempo máximo (Tmáx) de 120 min. El inicio de acción aparece a los 20-40 min, los efectos psicodélicos alcanzan su punto máximo al- rededor de 60-90 minutos después de la administración y la duración de la experiencia suele ser de 4-6 horas (3–5). Apro- ximadamente el 80% de la psilocina circulante se metaboliza mediante glucuronidación hepática de fase II por las enzimas UGT1A10 y UGT1A9 en psilocina-O-glucurónido un metabo- lito inactivo que se elimina a través de los riñones, el restante 20% se excreta en las heces a través de la bilis. La elimina- ción completa generalmente ocurre dentro de las primeras 24 horas, principalmente en las primeras 8 horas (3, 6).

c.  Farmacodinamia

Estudios en modelos animales y humanos han evidenciado que la psilocibina comparte con los otros psicodélicos típi- cos y ketamina el mecanismo de aumentar la transmisión en los sistemas cerebrales de serotonina y glutamato e indirec- tamente la plasticidad neuronal siendo la base de sus benefi- cios terapéuticos.

En el sistema serotoninérgico, la psilocina actúa principal- mente mediante un agonismo parcial sobre el receptor 5-HT2A

y se extiende a otros receptores como el 5-HT2C y 5-HT1A pero

su papel parece ser menos relevante (7, 8). El bloqueo experi- mental de este receptor con el antagonista ketanserina ha de- mostrado abolir sus efectos perceptivos en humanos. Al igual que para otros psicodélicos clásicos el efecto sobre el receptor 5HT2A promueve la despolarización generando corrientes ex-

citadoras postsinápticas en las neuronas piramidales de las

capas profundas de la corteza, lo cual libera glutamato hacia los receptores postsinápticos de glutamato (NMDA y AMPA). Se postula que en especial la activación de los receptores AMPA podría promover la activación de la vía de señalización BDNF-mTOR, concretando un incremento de sinapto y espi- nogénesis (9, 10). De forma alternativa un estudio reciente muestra que la psilocina se une de forma directa al receptor del BDNF denominado TrkB, pudiendo inducir directamente los procesos de plasticidad mencionados. Dicho mecanismo sería compartido por otros fármacos como inhibidores de la recaptación de serotonina y ketamina, aunque con una menor afinidad por el receptor (11).

Por otra parte, hay evidencia de que la psilocina genera un incremento en la concentración de dopamina en el estriado, pero este sistema contribuye poco a sus efectos. Se ha refe- renciado que el haloperidol reduce sólo en un 30% los sín- tomas que genera y no demuestra afinidad por los receptores

Tabla 1

El receptor 5HT2A se ubica predominantemente en el neo- córtex, por lo cual se plantea que los efectos subjetivos de

psilocibina se podrían explicar por una modulación sobre los mecanismos cognitivos que regulan el procesamiento senso- rial de los estímulos generando una experiencia de sobrecarga que irrumpe en los bucles neuronales (13). A partir de estu- dios de neuroimagen se especula que ciertos patrones com- portamientos maladaptativos subyacen precisamente en los bucles de la red por defecto del cerebro (DMN por sus siglas en inglés), la ingesta de dosis altas de psilocibina ha demos- trado que induce en esta red una desactivación temporal, se- guida de una eventual reorganización, lo que podría resultar en un estado mental pivote a partir del cual se genere un cambio en la conducta (14). Este es un modelo explicativo, pero aún no existe una teoría definitiva.

d.  Efectos fisiológicos

El rango de los efectos farmacológicos de la psilocibina en humanos se explica a partir de la medición de constantes vita- les y medidas psicométricas. Sus efectos físicos son producto de la activación simpática de leve a moderada intensidad, des- tacando incremento de la vigilancia, midriasis, hiperreflexia, aumento de frecuencia respiratoria, cardíaca, presión arterial y temperatura corporal. En criterios psíquicos genera altera- ciones en la cognición, afectividad y percepción mediadas por una reestructuración del procesamiento visual con ilusiones y/o

alucinaciones predominantemente visuales y auditivas.

Sus efectos a nivel psíquico se manifiestan en un extre- mo como sentimientos de trascendencia, unidad, cualidad noética, sacralidad, inefabilidad, en lo que se denomina una experiencia mística, y en el otro como un mal viaje, carac- terizado por la disolución ansiosa del ego, sentimientos de despersonalización, desrealización, ansiedad intensa y pérdi- da del control cognitivo (15, 16). En el marco terapéutico con psicodélicos, y sin importar la valencia de la experiencia, se ha encontrado una correlación entre la intensidad de esta y los beneficios reportados (17).

3.  Evidencia Clínica

Diferentes tipos de hongos han tenido un lugar destacado en varias culturas desde tiempos remotos. Así lo sugiere, por ejemplo, la presencia de efigies de hongos antropomórficos en el arte cerámico de la civilización moche de Perú (400 A.C. al 500 D.C.). Las crónicas del siglo XVI de Bernardino de Sahagún describen el uso del famoso Teonanacatl (carne de los dioses) en México. El Teonanacatl fue identificado poste- riormente como probable especie del género psilocybe (18). La relevancia cultural del uso de hongos que contienen psilo- cibina fue redescubierta por la cultura occidental entre 1930 a 1950 por los estudiosos de la micología Richard Schultes y Robert G. Wasson, siendo este último quien proveería al químico Albert Hofmann de las muestras de hongos Psilocy- be mexicana. A partir de las mismas, Hofmann identificó sus compuestos psicoactivos y sintetizó la molécula de psilocibina

en 1958, comercializada bajo el nombre de Indocybin por la farmacéutica Sandoz. En estas décadas tuvo lugar la primera ola de investigaciones psicodélicas, que incluso alcanzó Lati- noamérica, pero la molécula debió ser retirada por la política prohibicionista hacia 1970 y así también se canceló la expe- rimentación formal (9, 19, 20). Dos décadas después, tras un período quiescente, resistido por la contracultura, se retomó la investigación preclínica que fue la base para una nueva ola de investigación en el actual renacimiento psicodélico (21).

A la fecha (septiembre, 2023) se encuentran registrados 85 ensayos clínicos con psilocibina en la base de datos estadou- nidense ClinicalTrials.gov de la National Library of Medicine. La mayoría de ellos se encuentran en curso, evaluando su po- tencial para el tratamiento de trastorno depresivo, distrés exis- tencial relacionados con cáncer, trastorno obsesivo compul- sivo, trastornos por consumo de sustancias (alcohol, tabaco, cocaína), anorexia nerviosa, trastorno de estrés postraumático y cefalea en racimos.

a.  Generalidades

La intervención con psicodélicos se propicia acompañada de psicoterapia con un enfoque de sujeto y ambiente (set y setting), en el cual se reconocen el contexto físico, interper- sonal, social y cultural (22). No existe un estándar, pero se cumple un proceso que exige un mínimo de cuatro etapas: evaluación, preparación, experiencia e integración, a cargo de un equipo interdisciplinario (23). Asimismo, coexisten diver- sos modelos para el uso de psicoterapia asistida con psico- délicos que varían en objetivos y temporalidad. Destacan el modelo psicolítico, bajo el cual se utilizan dosis moderadas de manera reiterada en el marco de una sesión de psicoterapia concomitante, buscando reducir defensas caracterológicas (24), y el emergente modelo psicoplastógeno, en el que se utilizan dosis sostenidas durante un período evitando activa- mente el estado alterado de conciencia e interviniendo tera- péuticamente luego de la toma (25, 26).

La psicoterapia asistida con psilocibina (PAP) se utilizó en la primera ola de investigaciones en un modelo principalmen- te psicolítico que no ha sido retomado en el actual resurgi- miento (24). Por otro lado, estudios observacionales actuales demuestran que está en auge su uso en microdosis (27), pero los únicos dos ensayos clínicos publicados hasta la fecha no demuestran una eficacia mayor al placebo (28, 29). A pesar de esto, en la actualidad se utilizan, sin sustento experimental, microdosis en el marco de ciertas psicoterapias empíricas en un diseño de uso compatible con el modelo psicoplastógeno.

Los ensayos clínicos actuales sobre PAP se realizan con do- sis altas, buscando una experiencia trascendente para el suje- to, lo que se entiende como modelo psicodélico. En principio un psiquiatra evalúa a los participantes mediante un análisis de riesgo por el cual determina la exclusión de personas con antecedentes personales o familiares hasta el primer grado de psicosis o trastorno bipolar y en algunos casos trastorno grave de la personalidad de tipo límite. También una evalua- ción médica general descarta a personas con enfermedades

descompensadas neurológicas o cardiovasculares, y a mujeres embarazadas o en lactancia. Se evita el uso concomitante de otros psicofármacos y se evalúa activamente el riesgo suicida (23, 30). El sujeto elegido establece un vínculo en la prepara- ción con al menos un terapeuta habitualmente habilitado en psicología, psiquiatría, enfermería o asistencia social, el cual además sirve como guía durante la experiencia mediante un soporte no directivo. La sesión tiene lugar en un sitio cómodo y seguro, acompañado de música seleccionada. En instancias posteriores se llevan a cabo entrevistas de integración indivi- duales o grupales para describir los aspectos vivenciados. La intervención se da en una a tres sesiones, en las semanas que dura el seguimiento, y se cuenta con medidas para reducción o prevención de daños, como equipos de soporte vital o fárma- cos en caso de ser necesario (antihipertensivos, benzodiacepi- nas y antipsicóticos) (23, 30, 31).

b.  Especificaciones

El conocimiento terapéutico que tenemos sobre la PAP se basa principalmente en 17 ensayos clínicos de fase I y II publicados, cuyas características se resumen en la tabla 2. Todos se llevan a cabo en un modelo psicodélico que ha ido ma- durando en centros de investigación de vanguardia, tras 17 años de la primera publicación. La dosificación ha variado en distin- tos esquemas, más la tendencia es hacia definir que el perfil farmacológico, la conveniencia y el menor costo de administrar psilocibina a una dosis fija supera cualquier ventaja potencial de la dosificación ajustada al peso (32). Para profundizar en su análisis los agruparemos a continuación según la patología:

Trastorno obsesivo compulsivo:

En 2006 el estudio pionero de Moreno et al. abrió la puerta. Se utilizaron dosis crecientes en un formato cuidado con un número bajo de participantes, pero en el cual aún no se había definido el tipo de psicoterapia. Obtuvieron respuesta favora- ble dada por una disminución media del 50% en los puntajes de la escala objetiva utilizada y un 11% de pacientes sostuvo mejoría a largo plazo. El único efecto adverso reportado fue aumento de la presión arterial leve y transitoria (33). Pese a estos hallazgos no han habido nuevas publicaciones en esta línea, pero hay estudios en curso.

Trastornos relacionados con enfermedad terminal:

El distrés existencial generado por una enfermedad terminal puede desencadenar un síndrome de ansiedad y depresión con escasa respuesta a la intervención convencional (34). Esto junto con la experiencia acumulada desde la primera ola de investigación probablemente motivó a Grob et al., 2011 (35) a realizar un primer ensayo clínico aleatorio de PAP justamente en una población con diagnóstico de cáncer terminal. Después se sumaron en 2016 los centros de investigación de la Universidad de Nueva York (36) y Johns Hopkins (37) respectivamente, los cuales coinciden en que tras la administración de 1 o 2 sesiones de PAP en esta población se obtiene

una respuesta inicial significativa frente al grupo control dada por disminución de ansiedad, mejoría en estado de ánimo

(35) e inclusive remisión sostenida de la patología mental, con efectos perdurables en el seguimiento entre 6 a 12 meses y evidencia de aumento en la calidad de vida y bienestar espi- ritual, sin eventos adversos serios o efectos graves inmediatos. Estos resultados están aparentemente correlacionados con la intensidad de la experiencia mística (36, 37).

Más adelante tuvieron lugar 2 ensayos abiertos para evaluar la intervención con PAP grupal, el primero en 2020 por An- derson et al. (38) en personas con desmoralización portadoras de VIH sobrevivientes a SIDA (OLTAS por sus siglas en inglés)

y otro en 2023 por Shnayder et al. (39) en pacientes con diag- nóstico de cáncer y depresión. Ambos obtuvieron respuesta en sus medidas de eficacia primaria con disminución de la des- moralización y aumento del bienestar psicoespiritual respecti- vamente. Reportaron efectos adversos tales como reacción an- siosa, euforia, llanto, soliloquios, aumento de presión arterial, náuseas o cefalea únicamente leves y transitorios (38, 39). Estos resultados se encuentran resumidos en una reciente re- visión sistemática que confirma estos hallazgos (40).

Trastornos por consumo:

Se ha estudiado para el trastorno por consumo de tabaco

(TxTC) y alcohol (TxOH), con resultados de eficacia rápidos y sostenidos, correlacionados con la intensidad de la expe- riencia, sin eventos adversos serios, ni el desarrollo de nuevas conductas adictivas (41–43). El equipo de Ross et al en 2016 aplicaron PAP para TxTC en un ensayo abierto para mejorar la cesación tabáquica, obteniendo una abstinencia en 80% de los participantes que se sostuvo hasta los 6 meses en 60% de ellos y una disminución en la magnitud del consumo incluso en los que recayeron (41).

Mientras que Bogenschutz et al. en 2015 hicieron un primer ensayo abierto piloto de PAP para Tx OH en el cual obtuvieron luego de 2 sesiones una disminución en el consumo explicada por un menor porcentaje de días de consumo excesivo y pe- sado (42). Con su experiencia en 2022 el grupo dirigido por este mismo investigador llevó a cabo un ensayo clínico alea- torio obteniendo también una disminución significativa del porcentaje de días de consumo excesivo y la cantidad diaria de consumo de alcohol en comparación con el placebo activo

durante el seguimiento de hasta 36 semanas. En este ensayo sí hubo eventos adversos serios, pero en el grupo control con 2 hospitalizaciones por causas relacionadas al consumo (43). Esto denota la necesidad de tratamientos efectivos en una patología grave y persistente.

Trastorno depresivo:

Los estudios de fase III avanzan en esta línea y probable- mente sea la primera en ser aprobada para la PAP. Se utili- za con relativa seguridad en vista de que en la mayoría de estos ensayos reportan únicamente eventos adversos leves y transitorios esperables tales como ansiedad, cefalea, mareo, náuseas y aumento de la presión arterial (44–49), excepto en el estudio multicéntrico de Goodwin et al. en el cual hubo un aumento de la conducta e ideación suicida, sin diferencia entre los grupos de tratamiento y control activo, que derivó en una hospitalización en el grupo de 10 mg (50).

El primer estudio fue un ensayo clínico piloto de 2016 en

población con trastorno depresivo resistente (TRD por sus si- glas en inglés), por el grupo del Imperial College de Londres que determinó un aumento significativo de la respuesta a do- sis alta (20 mg) a las 5 semanas, con efectos sostenidos hasta los 6 meses (44). Luego Davis et al en 2020 demostraron que sus efectos son significativos contra placebo mediante un ensayo aleatorio en el que obtuvieron respuesta en el 71% y remisión en el 58% de pacientes desde la semana 1 a la 4. Estos resultados fueron confirmados por Von Rotz et al. en Suiza en un ensayo aleatorio con una dosis intermedia única, tras la cual obtuvieron respuesta significativa a corto plazo y remisión en el 54% de casos contra el 11% de control en el seguimiento. También Sloshower et al. en 2023, quienes in- cluyeron para su modelo la orientación teórica de psicoterapia de aceptación y compromiso (ACT), obtuvieron aumento de respuesta frente a placebo de 66,7% vs 33,3% y remisión de 46,7% vs 20% respectivamente (48).

Además, en PAP 2 sesiones de 25 mg no difieren significa- tivamente del tratamiento estándar con escitalopram, según lo demostraron Carhart-Harris et al. en 2021 en el primer ECA frente a tratamiento activo (45). Es destacable que se han pu- blicado dos ensayos multicéntricos, el primero Goodwin et al. en 2022 en el cual se encontró que una dosis única de 25mg, pero no de 10mg, redujo significativamente las puntuacio- nes de depresión frente al control en TRD (50). El segundo de Raison et al. en 2023 coincide con estos beneficios para trastorno depresivo mayor reportando un aumento significati- vo de la respuesta hasta los 43 días de seguimiento, pero sin diferencia significativa en remisión (4).

1.  Seguridad

Algunos aspectos marcan la forma de estos estudios que debe ser analizados críticamente durante su lectura: los de- terminantes económicos de la salud, la dificultad en cumplir en cegamiento por sus efectos psíquicos, las posibilidades de replicabilidad en nuestra región, el desconocimiento de los profesionales, y las expectativas de los pacientes por acceder a tratamientos integrales de calidad. Su discusión excede la presente revisión, por lo cual nos centraremos en los efectos adversos reportados en la investigación formal.

a.  Riesgos empíricos

Una preocupación latente de los clínicos experimentados son los peligros observados del uso recreacional. Como hemos revisado en los diseños experimentales sus efectos adversos im- presionan ser leves, reducidos por el enfoque cuidado de sujeto y ambiente (31). Pero vamos a reportar los riesgos empíricos

identificados en estudios observacionales, en contexto no te- rapéutico y escenarios donde las variables son indeterminadas. Los riesgos agudos psiquiátricos se describen adecuada- mente en el estudio descriptivo de Carbonaro et al. en 2016 quienes realizaron una encuesta a 1993 usuarios de psilo- cibina en el último año que tuvieron una experiencia nega- tiva, dentro de los cuales identificaron 3 casos de episodios psicóticos y 3 de conducta suicida (15). Así también existe un reporte forense de caso en el que el uso aislado de psiloci- bina se asoció con suicidio consumado en una persona adulta

joven sin aparentes antecedentes psiquiátricos previos (51). Respecto de los efectos crónicos, destaca el trastorno per-

ceptivo persistente inducido por alucinógenos (HPPD por sus siglas en inglés) un cuadro clínico debido probablemente a una alteración del influjo inhibitorio en el sistema cortical vi- sual que genera alteraciones persistentes de la visión de larga duración inclusive por años, se estima que ocurre en 1 de cada

50.000 usuarios regulares de psicodélicos (52). Basados en un estudio sobre la encuesta nacional de salud y uso de drogas estadounidense de 2013 que incluyó a más de 130.000 per- sonas, no se identificó asociación entre el uso de psicodélicos clásicos (LSD, peyote o psilocibina) y el HPPD (53).

La psilocibina se encuentra en la parte más baja del potencial de consumo nocivo cuando se la compara con otras sustancias de riesgo ya que genera taquifilaxia, puede producir experiencias dis- placenteras, no se asocia con un síndrome de abstinencia reco- nocido ni con un comportamiento compulsivo de búsqueda (54).

2.  Conclusiones

La PAP en un modelo psicodélico es una intervención integral que cuenta con evidencia clínica de eficacia y seguridad para el distrés existencial y la ansiedad vinculada con enfermedad terminal, el trastorno por consumo de alcohol y el trastorno depresivo (para esta última indicación se encuentra en proceso de aprobación). Además, se ha utilizado con un buen desempeño en trastorno por consumo de tabaco, trastorno obsesivo compulsivo, y sobrevivientes a VIH con desmoralización, pero aún estas líneas de investigación están en desarrollo. En la figura 2 se resume la síntesis presentada a manera de un mapa sobre el conocimiento actual basado en sus diferentes usos y modelos.

Atravesamos un proceso habitual en el desarrollo de una nueva tecnología, y sobre la PAP nos encontramos en el pico de las expectativas, pero la burbuja estallará posiblemente dejando desilusión (55). Una vez superadas las urgencias de la época confiamos en que el rigor científico sirva para sostener un conocimiento estable que nos habilite a utilizar esta herramienta.

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