Dr. Héctor Alejandro Serra

Farmacología básica y clínica de los nitrocompuestos Una revisión narrativa para su uso racional

Dra. Luciana Roperti Deguisa¹, Dr. Héctor Alejandro Serra²

1. Médica Universidad de Buenos Aires (UBA), con orientación en Infectología. Jefe de trabajos prácticos en la Primera Cátedra de Far- macología – Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Buenos Aires (UBA). Evaluadora de Seguridad en Ensayos Clínicos – ANMAT.
2. Médico Especialista en Farmacología, Universidad de Buenos Aires (UBA). Profesor Regular Adjunto – Primera Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Buenos Aires (UBA).

Introducción

Los nitrocompuestos son quimioterápicos sintéticos bacte- ricidas y parasiticidas con una estructura común heterocíclica de cinco átomos a la que se fijan un grupo nitro y otros susti- tuyentes. La acción deletérea sobre bacterias y parásitos de- pende de la reducción o aceptación de electrones por el grupo nitro en condiciones anaerobias o microaerófilas. Aunque el metronidazol es el fármaco representativo por excelencia de los nitrocompuestos (1), esta revisión tiene el propósito de destacar su farmacología básica y clínica, a la vez que señalar la nitrofurantoína (2) como primera línea de tratamiento en ITU baja no complicada.

Los nitrocompuestos corresponden a tres grupos según el heterociclo base, los nitroimidazoles, los nitrotiazoles y los nitrofuranos, a saber:

• Los nitroimidazoles pueden ser 5-o 2-nitroderivados. Los 5-nitroimidazoles, metronidazol, secnidazol, tinidazol, nimo- razol y ornidazol, son útiles como antibacterianos y antipa- rasitarios, El único 2-nitroimidazol es el benznidazol quese emplea como antichagásico. A su vez, ambos nitroderivados pueden potenciar las acciones de las radiaciones sobre tumo- res con centro necrótico por anoxia y exhiben efectos muta- génicos.
• Los nitrotiazoles están representados por la nitazoxamida (desarrollada originalmente para medicina veterinaria) y el ni- ridazol. Por características químicas y farmacodinámicas son similares a los nitroimidazoles, aunque su espectro abarca también helmintos.

4 // EDITORIAL SCIENS

Serra HA, Roperti Deguisa L. “Farmacología básica y clínica de los nitrocom- puestos. Una revisión narrativa para su uso racional”. Update en Ginecología y Obstetricia 2025;3:4-11.

• Los nitrofuranos son isósteros de los anteriores y, por consi- guiente, tienen un mecanismo de acción similar. Los miembros de este grupo son la nitrofurantoína, la nitrofurazona (también llamada nitrofural), la furazolidona y el nifurtimox. Los tres pri- meros son antibacterianos, aunque suelen referirse a ellos como antisépticos, mientras que el nifurtimox es otro antichagásico.

Mecanismo de acción

Los nitrocompuestos son prodrogas pues como se dijo su efecto depende de la reducción del grupo nitro. Por ser lo sufi- cientemente pequeñas y lipofílicas penetran por difusión facili- tada al interior de los organismos invasores y una vez allí, ciertas oxido-reductasas independientes de oxígeno (como ferredoxina o nitro-reductasas NfsA y B) los convierten en metabolitos ines- tables (nitroaniones) citotóxicos (3-6). Para entender la acti- vación y el efecto deletéreo que ejercen deben considerarse ciertas propiedades de los nitrocompuestos y de los medios biológicos bacterianos y parasitarios con o sin oxígeno:

El potencial redox de una sustancia cuantifica la capacidad de ceder o de aceptar electrones; un potencial redox negati- vo indica la tendencia a cederlos, mientras que un potencial positivo indica la tendencia a aceptarlos. En un medio aero-

bio: Sustrato dador de e- ® Ferredoxina ® Nitroanión* ® NAD⁺/NADH ® O ® 2 H O perdiéndose el nitro-radical por reoxidación. En un medio microaerófilo un nitrofurano sigue la siguiente secuencia: Sustrato dador de e- ® NAD⁺/NADH (NfsA y NfsB) ® Nitroanión*; a la que se suman especies reactivas del O2* (ROS) derivados de la intensa actividad de la NADH oxidasa y de la reoxidación parcial de los nitro-radicales furá- nicos. Finalmente, en Trypanosoma cruzi los antichagásicos siguen la siguiente secuencia haya o no O2: Sustrato dador de e- mitocondrial ® FMNH (TcNTR-1) ® Glioxal e Hidroxilamina (radicales muy citotóxicos no reoxidables).

2                     2

Mediante estos metabolitos reactivos, los nitrocompuestos inducen la degradación del DNA (ruptura de la doble cadena, lesiones en las bases, sustituciones y otras mutaciones), de los RNAs cualquiera sea su papel, de las proteínas y de los polifosfatos. Los nitrofuranos pueden además inhibir la cade- na respiratoria, la función ribosomal y la respuesta estricta de supervivencia ante estrés o falta de nutrientes mediada por polifosfatos como el ppGpp o guanosil tetrafosfato (7), a la vez que generan abundantes ROS que contribuyen o disparan la autólisis (sobre todo en los patógenos que carecen de sis- temas scavenger para neutralizarlos). Es interesante destacar que el daño del DNA activa el fenómeno de recombinación

bio el O2

es el aceptor final de electrones, ya que presenta

y reparación, pues las mutaciones en el gen recA potencian

un potencial redox muy alto como para recibir electrones de cualquier compuesto de bajo potencial presente en el medio celular; sin embargo, es el NADH (NAD reducido) quien se los provee por su abundancia. El movimiento de electrones en

notablemente el daño por los nitrocompuestos (6).

En suma, los nitroimidazoles y nitrotiazoles actúan selec- tivamente sobre microorganismos anaerobios, microaerófilos o células hipóxicas, debido a que su grupo nitro se activa

eucariotes y procariotes aerobios desde NADH al O2

saltando

preferentemente en anaerobiosis; mientras que los nitrofura-

por los componentes de la cadena respiratoria desprende una enorme cantidad de energía que es aprovechada para la sín- tesis de ATP. En un medio microaerófilo propio de parásitos unicelulares también el O2 es el aceptor de electrones, pero

como en él hay baja presión parcial del gas puesto que se

consume por la intensa actividad de la NADH oxidasa (aquí hay un único salto de electrones desde el NADH al O2 sin ningún aprovechamiento energético), esto determina que en microaerofilia las sustancias reducidas no serán reoxidadas fácilmente por O2. Finalmente, en un medio anaerobio son sustancias distintas del O2 las que aceptan electrones, pues el gas no está presente; estas suelen ser sustratos de fermenta- ción como piruvato, acetato, acetoacetato o metales, azufre, nitroderivados e incluso protones.

Los nitroimidazoles y nitrotiazoles poseen un potencial re- dox inferior que el NADH. Ello implica, que sólo aceptarane- lectrones en un medio anaerobio, puesto que en un medio aerobio los ceden inmediatamente al NAD+ (NAD oxidado) yel NADH formadose los pasa al O2 para dar agua, entrando el nitrocompuestoen un ciclofútil de reducción-reoxidación. En cambio, los nitrofuranos tiene un potencial redox superior al NADH por lo que pueden aceptar electrones en medios mi- coaerófilos e incluso aerobios.

Entonces, en un medio anaerobio un nitroimidazol sigue la siguiente secuencia: Sustrato dador de e- ® Ferredoxina

® Nitroanión*; secuencia que se altera en un medio aero-

nos y los antichagásicos pueden ser activados en presencia de O2 y, por lo tanto, pueden actuar también en condiciones

aeróbicas.

Espectro

Los nitrocompuestos son quimioterápicos de amplio es- pectro. Los nitroimidazoles y nitrotiazoles son bactericidas y parasiticidas, mientras que los nitrofuranos son biostáticos sobre la mayoría de los patógenos sobre los que actúan con excepciónde la furazolidona y el nifurtimox que son respecti- vamente, giardicida y tripanocida. El espectro de los nitroimi- dazoles (1, 4, 8, 9) incluye bacterias anaerobias Gram positi- vas (Clostridium, Peptococcus y Peptoestreptococcus) y Gram negativas (Bacillus, Bacteroides y Fusobacterium), incluso las resistentes a otros quimioantibióticos (como C difficile y B fragilis), bacterias Gram negativas microaerófilas (Helicobac- ter pylori, Gardnerella vaginalis y Campylobacter spp) y proto- zoarios (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis, Blastocystis hominis y Balantiduim coli). El metro- nidazol tiene actividad sobre algunas filarias. El espectro de los nitrotiazoles (10) incluye los protozoos antes menciona- dos más Isospora belli y Cryptosporidium parvum, y helmin- tos como Enterobius vermicularis, Trichuris trichura, Ascaris lumbricoides, Necator americanus, Strongyloides stercolaris, Ancylostoma duodenale, Taenia spp y Fasciola hepática. El

espectro de la nitrofurantoína (7, 11) es más limitado e inclu- ye E coli y algunas cepas de Enterobacter y Klebsiella. El de la nitrofurazona incluye S aureus, estreptococos, E coli, C per- fringens, Aerobacter aerogenes y Proteus spp; mientras que el de la furazolidona (8) abarca, fundamentalmente, G lamblia, bacterias intestinales (E coli, A aerogenes, Vibrio cholerae, H pylori, y Salmonella, Shigella y Proteus spp) y algunos es- tafilococos. El nifurtimox y el benznidazol son tripanocidas activos en la forma aguda del mal de Chagas, actúan sobre las formas tripomastigote y amastigote de T cruzi (5).

Resistencia

La resistencia a los nitrocompuestos entre microorganismos anaerobios es poco frecuente y, cuando se presenta, suele manifestarse con baja intensidad. Este fenómeno ha sido atri- buido principalmente a polimorfismos en genes que codifican oxidorreductasas, enzimas responsables de la activación de estos fármacos. Puesto que tanto las nitro-reductasas como las ferredoxinas dadoras de electrones son esenciales para el metabolismo energético anaerobio, su pérdida funcional no genera un fenotipo de resistencia estable, sino que compro- mete la viabilidad del microorganismo (4).

En el caso de los nitrofuranos, y especialmente la nitrofu- rantoína, su uso clínico limitado y el compromiso para con la viabilidad celular de sus enzimas activantes ha contribuido a preservar su eficacia (6, 7, 11). No obstante, en E coli y otras enterobacterias surge resistencia asociada a exposiciones sucesivas. Esto puede deberse alteraciones en las nitro-re- ductasas independientes de O2nfsA y nfsB, al déficit en la

producción de riboflavina (cofactor necesario) por las enzimas

codificadas por los genes rib o a la sobreexpresión del gen de una reductasa/peroxidasa dependiente de O2aphF. También se ha descripto una forma de resistencia plasmídica que co- difica transporte extrusivo tipo MDR (OqxAB) que reduce los niveles intracelulares de droga.

Finalmente, la resistencia al metronidazol en cepas de H pylori representa un gran desafío terapéutico; este agente se utiliza comúnmente en esquemas combinados para la erradi- cación del patógeno, cuya prevalencia global supera el 50% de la población humana, con al menos tres variantes genéticas principales (12). La resistencia observada varía ampliamente entre regiones, con tasas que oscilan entre el 10% y el 90% de los aislamientos clínicos (13). Esto no solo compromete la eficacia del tratamiento de la enfermedad ulcerosa, sino también la mayor persistencia bacteriana, factor asociado a un mayor riesgo de carcinogénesis gástrica (14). Además, el carácter mutagénico del fármaco podría contribuir a la selec- ción de cepas resistentes, creando un círculo peligroso.

Farmacocinética

La farmacocinética de los nitrocompuestos es revisada en varias publicaciones (15-19), aquí se resumen algunos rasgos fundamentales. Los nitrocompuestos se administran predo-

minantemente por vía oral, aunque algunos nitroimidazoles como el metronidazol y el secnidazol, y nitrofuranos como la nitrofurantoína, pueden aplicarse además por vías vaginal, rectal o IV. Su liposolubilidad favorece una alta biodisponibi- lidad oral, con excepción del nifurtimox y la nitazoxanida, que presentan metabolismo presistémico significativo; esta última se desacetila rápidamente en el tubo digestivo e hígado, ge- nerando tiazoxanida, su metabolito activo. Cuando se admi- nistran por vía vaginal o rectal, si bien se persigue un efecto local, los nitroimidazoles se absorben en grado importante, aunque con menor velocidad que por vía oral, dando niveles plasmáticos aceptables.

La distribución tisular de estos compuestos es rápida, al- canzando concentraciones elevadas incluso en abscesos piógenos y diversos fluidos corporales. La concentración en líquido cefalorraquídeo se aproxima a la plasmática y todos atraviesan la placenta. Los Vd de los nitrocompuestos sugie- ren una distribución por el agua corporal, salvo el nifurtimox, que exhibe acumulación tisular. Los nitroimidazoles muestran baja unión proteica, mientras que los nitrofuranos y nitrotia- zoles exhiben unión alta.

Los 5-nitroimidazoles, excepto el tinidazol, se metabolizan extensamente en hígado por oxidación vía CYP3A4 y 2E1. Los principales metabolitos son los 2-hidroxi-5-nitroimidazo- les, que conservan actividad, aunque menor, pues también se reducen en medios anaerobios. Otros metabolitos como los N-óxidos, ceto y acetilderivados son inactivos. Todos se conjugan finalmente con ácido glucurónico. En el caso de la nitrofurantoína, el principal metabolito es la aminofurantoína, formada también en tejidos periféricos. La tiazoxanida se con- juga principalmente con ácido glucurónico, aunque una frac- ción menor se transforma en aminonitrotiazol. Los metaboli- tos del nifurtimox y benznidazol son productos de reducción microsomal potencialmente tóxicos y, por ende, conjugables con glutatión o ácido glucurónico.

La excreción de los nitrocompuestos y sus metabolitos es predominantemente renal; pero la única que se concentra sig- nificativamente en orina es la nitrofurantoína, lo que justifica su uso preferente en infecciones urinarias. El secnidazol y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía biliar y tanto la nitrofurantoína como la tiazoxanida también lo hacen en grado variable por lo que presentan circulación enterohepática.

La vida media de eliminación (t½) se prolonga en pacientes con insuficiencia hepática, razón por la cual se recomienda ajustar la dosis en esta condición. En pacientes con insufi- ciencia renal cuyo clearance de creatinina (ClCr) es mayor a 10 mL/min no se requiere ajustar la dosis, pero con un ClCr menor se recomienda reducir la dosis para evitar acumulación de metabolitos potencialmente tóxicos. Los nitrocompuestos y sus metabolitos principales son eliminados por hemodiálisis. En particular, la insuficiencia renal anula el efecto urinario de la nitrofurantoína y favorece su metabolismo hepático, lo que podría estar relacionado con una mayor incidencia de efectos adversos. La tabla 1 muestra las variables farmacocinéticas de interés de estas drogas.

Efectos adversos – toxicidad

Los nitrocompuestos en general son drogas bien toleradas y aun incluyendo su potencial mutagénico y embriotóxico, la toxicidad general es baja. Los principales efectos adversos se revisan a continuación (3, 10, 20-26):

Gastrointestinales: Estos son los más frecuentes pues se observan en casi el 5% de los pacientes tratados con nitroi- midazoles, en el 15% de los tratados con nifurtimox y benzni- dazol y en el 2 al 23% (frecuencia dosis dependiente) de los que reciben nitrofurantoína; asimismo son los únicos efectos adversos de la furazolidona. Las manifestaciones gastrointes- tinales consisten en anorexia, náuseas, vómitos y molestias y/o distensión abdominal; a veces suelen ocasionar diarreas por disbacteriosis y los nitroimidazoles, sabor metálico y se- quedad de boca. Estos cuadros pueden atenuarse, aunque no siempre, con la ingesta concomitante de alimentos.

Inmunoalérgicos: Estos le siguen en frecuencia (4% al 2%). En general, suelen ser reacciones dérmicas como urticaria, rash y enrojecimiento en cuello y tronco (más con nitroimida- zoles) aunque también puede verse fiebre, eosinofilia y der- matitis de contacto (más con nitrofurazona). Manifestaciones más severas como shock anafiláctico y edema de glotis son

rarísimas. Es de destacar que estas reacciones ceden al sus- pender el tratamiento. En pacientes que recibieron nitrofu- rantoína se ha descripto, neumonitis alérgica de bases pulmo- nares con derrame pleural e infiltrado eosinofílico que puede derivar en fibrosis.

Neurológicos: Si bien son muy infrecuentes, se observan con todos nitrocompuestos y el mecanismo es poco claro. Tienen como antecedentes la exposición prolongada de dosis altas en poblaciones jóvenes, o la administración en pacientes con in- suficiencia renal. La forma habitual es la neuropatía periférica que se manifiesta con parestesias, dolores, calambres, hipo- rreflexia y atrofia muscular (debe tenerse especial precaución porque con nitroimidazoles puede pasar inadvertida hasta que presenta signos de menoscabo funcional).La neuropatía pe- riférica suele ser reversible al suspender el tratamiento, pero con nitrofurantoína empleada en pacientes con insuficiencia renal puede no serlo. Las manifestaciones centrales como ma- reos, cefaleas, excitación, astenia, insomnio y en raras oca- siones convulsiones, incoordinación y ataxia son propias del nifurtimox aunque pueden apreciarse con otros nitrocompues- tos usados a altas dosis. Por lo mencionado, estos fármacos deben ser administrados con suma precaución en pacientes que padecen alteraciones neurológicas.

Hematológicos: Los nitroimidazoles pueden causar leucope-

nia o leucocitosis, y trombocitopenia reversible. La leucopenia

Tabla 1

Característica	s farmaco	cinéticas	de varios	nitrocom	puestos
Droga	Vía	Bd (%)	Tmax (h)	Vd (L/kg)	Unión protei- ca (%)	t½ (h)	Metabolismo hepático (%)	Droga activa en orina (%)†
Benznidazol	Oral	92	3-4	ND	44	10-13	80	20
Metronidazol	IV Oral Rectal Vaginal	— 100* 60-94 2-60	— 1-2 3 8-12	0,2-0,9	20	6-14	>80 (con metaboli- toactivo)	6-18
Nifurtimox	Oral	<20**	1,5-3	7	ND	3-3,5	>90	1
Nimorazol	Oral Vaginal	100 >60	1-2 8	ND	ND	3	ND	ND
Nitazoxanida	Oral	***	2-6	ND	98	1-1,6	>95	<5
Nitrofurantoína	Oral	90*	0,5	0,5	60-90	0,3-1	60	35-50††
Ornidazol	IV Oral Vaginal	— >90 >90	0,25 1-2 12	0,9	15	11-14	>95	<5
Secnidazol	Oral	100	1,5-3	0,9	15	17-29	80	10-20
Tinidazol	IV Oral Rectal Vaginal	— 100 39 10	0,2 2 3 9	0,9	12	11-15	~60 (con metabolito activo)	20-25

Referencias: † Cualquier diferencia porcentual entre lo metabolizado y excretado en orina corresponde a eliminación bilio-fecal. ND, datos no disponibles. * Los alimentos reducen la Bd oral. ** La baja Bd se debería a un importante efecto de primer paso. *** Los datos de la tabla corresponden a tizoxanida, como la conversión es muy rápida (t½ 6 min) no permite medir con exactitud la Bd oral de nitazoxanida y su meta- bolito; la alta excreción fecal de tizoxanida-glucurónido establece un circuito entero-hepático que determina la permanencia de la droga en el organismo un tiempo equivalente a otros nitroimidazoles, aun cuando su t½ de eliminación sea 10 a 15 veces menor. ††La nitrofurantoína se concentra en orina producto de secreción tubular activa.

puede apreciarse en cerca del 2% de los pacientes tratados. Los nitrofuranos (especialmente nitrofurantoína y furazolido- na) pueden ocasionar anemia hemolítica en pacientes con dé- ficit de glucosa 6P deshidrogenasa.

Locales: El uso IV de nitroimidazoles puede ocasionar fle- bitis y el uso vaginal, trastornos como cervicitis, vaginitis o vulvitis, prurito e irritación y un aumento en la incidencia de candidiasis vaginal.

Otros: Bajo tratamiento con nitroimidazoles suele observar- se, disuria, cistitis, sensación de tensión pelviana, palpitacio- nes, dolor precordial y sequedad de piel, y con nitrofuranos, raramente hepatotoxicidad que cursa con aumento de las transaminasas, fiebre e ictericia (aunque también esta podría deberse a la anemia hemolítica por déficit de glucosa 6P des- hidrogenasa).

Efectos mutagénicos, carcinogénicos y embriotóxicos: El daño del material genético bacteriano ocasionado por los ni- trocompuestos explica que sean mutagénicos y que resulten positivas las pruebas de mutagénesis utilizadas para detectar sustancias carcinogénicas; además, se ha observado un efecto inductor tumoral de las dosis altas de metronidazol adminis- tradas por períodos prolongados en animales de experimen- tación. Por ello, se advierte sobre una incierta potencialidad carcinogénica en humanos. También estas dosis altas de me- tronidazol produjeron teratogenicidad en animales de expe- rimentación. Sin embargo, no hay reportes de daño fetal en humanos tras su uso y las regulaciones oficiales de diversos países son contradictorias, unas consideran al metronidazol un fármaco de riesgo fetal relativamente alto, otras lo ubican entre las categorías de menor riesgo. Ante esta información controvertida, es recomendable no administrarlo en mujeres embarazadas, en especial durante el primer trimestre del em- barazo. Debido a que no hay suficiente información sobre los otros nitrocompuestos, su uso en el embarazo está directa- mente contraindicado (27).

Interacciones medicamentosas farmaco- dinámicas

A nivel del efecto antibiótico: El uso combinado de nitroimida- zoles con b-lactámicos para el tratamiento de infecciones por anaerobios y H pylori potencia el efecto de estas drogas (12).

Efecto disulfirámico: Los nitrocompuestosson inhibidores del CYP2E1. Tal inhibición podría causar en algunos individuos ante la ingesta concomitante de etanol un efecto disulfirá- mico (Cuadro 1 y sus referencias). Las evidencias sobre este efecto provienen de reportes de casos aislados ante el uso de metronidazol y otros nitroimidazoles, pero no se conoce fehacientemente su frecuencia. Estos reportes señalan en su mayoría que las manifestaciones carecen de riesgo y no

van más allá de una sensación física desagradable. Debido a que, como antibacteriano los nitroimidazoles se utilizan ge- neralmente por vía IV y en medio hospitalario, los reportes de síndrome disulfirámico surgen cuando se los utilizan como antiparasitarios en forma ambulatoria por vías oral y vaginal. Por lo tanto, aun cuando exista la posibilidad de que el sín- drome no ocurra, se debe advertir al paciente que evite el consumo de bebidas alcohólicas y medicamentos en forma de elixires (por su contenido de etanol) durante el tratamiento con cualquier nitrocompuesto y aún hasta 48 horas después de finalizado (aunque si se usa secnidazol el período debe extenderse a 4 días).

Inhibición de la monoamino oxidasa: Si bien la furazolidona se absorbe poco, es capaz de inhibir la MAO, interacción se aprecia luego de 4-5 días de iniciado el tratamiento con dosis usuales. Por ello, si se administra furazolidona deben supri- mirse los alimentos ricos en tiramina y evitar su empleo en pa- cientes que reciben fármacos potenciados por los IMAO como triptanes, antidepresivos o medicación serotoninérgica (28).

Interacciones medicamentosas farmaco- cinéticas

Drogas que reducen la biodisponibilidad oral de nitrocompues- tos: Hidróxido de aluminio.

Inhibición del metabolismo hepático de drogas: Los nitroi- midazoles, por su estructura imidazólica, pueden inhibir el metabolismo citocrómico de varias drogas y aumentar su toxi- cidad. Este efecto parece ser de significancia clínica para los anticoagulantes orales (CYP2C9), carbamazepina (CYP2C8 y 3A4) y fenitoína (CYP2C), por ello se recomienda ajustar la dosis de los mismos según controles clínicos y de laboratorio a fin de mantener concentraciones plasmáticas adecuadas. Los nitroimidazoles inhiben también el metabolismo de otras drogas como el fluoruracilo (dihidropirimidin deshidrogenasa) y como se dijo, el del etanol (CYP2E1), en estos casos deberá evitarse la administración conjunta (29).

Drogas que aceleran el catabolismo de los nitrocompuestos: Se aplica a los inductores fenobarbital, prednisona y rifampicina.

Por mecanismos desconocidos: Durante el tratamiento con- junto litio y metronidazol puede aumentar la litemia; en la mayoría de los casosesto no tiene consecuencias importantes (30).

Contraindicaciones

Los nitrocompuestos están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad conocida a estas sustancias, en pacien- tes con insuficiencia hepática, en pacientes con enferme- dades neurológicas severas o con antecedentes convulsivos.

Cuadro 1

Antibióticos y alcohol

Existe una creencia bastante arraigada en la sociedad sobre no consumir bebidas alcohólicas durante un tratamiento quimioantibiótico. Esto en parte es cierto y en parte no. De acuerdo a una revisión narrativa esta creencia no está avalada sino para unos pocos antibióticos (a). Qué determina este preconcepto: durante el tratamiento antibiótico se interfiere con el metabolismo del etanol de tal forma que se acumula acetal- dehído, una sustancia tóxica y mutagénica. Esta condición provoca en forma aguda (dentro de la hora y media post ingesta) una sintomatología penosa (enrojecimiento facial, mareos-vértigo, cefalea, náuseas, vómitos, visión borrosa, debilidad, disnea, hipotensión, taquicardia, incluso episodios sincopales) conocida como efecto disulfirámico o Antabus (b).

El disulfiram (hoy en desuso y uno de cuyos nombres comerciales es Antabus) fue desarrollado en la década del 50 del siglo pasado como un disuasivo de la ingesta de alcohol bajo la idea del aprendizaje condicionado por miedo (fear-conditioning). En efecto, al consumir la droga conjuntamente con etanol se provocaba la sintomatología descripta (mayor en intensidad cuanto más alcohol se ingería) y ello tenía como propósito provocar aversión a la bebida (c). Tras la introducción terapéutica de los nitrocompuestos, en especial metronidazol, comenzaron a reportarse casos de efecto disulfirámico (d,e) y lo mismo ocurrió tras el uso de ciertas cefalosporinas de tercera generación (f), aunque estudios posteriores resultaron controvertidos (b,d).

Cómo se metaboliza el etanol y cómo es su cinética de eliminación: Ya a partir de los 15 minutos de ser ingerido, el alcohol empieza a ser metabolizado por todas las células del organismo, excepto eritrocitos y plaquetas, aunque el sitio principal es el hígado. Mediante la vía clásica el etanol se oxida por las isoenzimas alcohol deshidrogenasa (ADH) en acetaldehído y este mediante las isoenzimas aldehído deshidrogenasa (ALDH) en acetato, usando NAD⁺ como cofactor (g). Existen 7 genes ADH (h) ubicados en un grupo o cluster sobre el brazo largo del cromosoma 4; de los cuales solo 4 son importantes (ADH1A, ADH1B, ADH1C y ADH4) por la actividad catalítica desplegada y existencia de polimorfismos. Estos codifican las subunidades a, b, g y p que forman entre sí homo o heterodímeros citosólicos activos. En cambio, existen solo 2 genes ALDH (ALDH1A1 ubicado en el cromosoma 9 y ALDH2 en el cromosoma 12, ref. h). Estos codifican la ALDH1 citosólica y la ALDH2 mitocondrial, siendo esta última la más importante por actividad y por la existencia de polimorfismos dominantes de menor actividad o nulos, característicos en poblaciones asiáticas. Un par de vías secundarias dan cuenta también del etanol, una propia microsomal hepática y otra peroxisomal, no específica pero relativamente importante en el SNC. La vía microsomal utiliza el CYP2E1 y oxida tanto el etanol como el acetaldehído, pero a expensas de NADPH y O2, con lo cual se producen radicales libres del oxígeno (ROS) que gastan glutatión para su detoxificación (g,i).

El etanol es uno de los pocos compuestos cuya eliminación sigue una cinética de orden 0, es decir su velocidad es constante e indepen-

diente de la concentración del mismo en el organismo pues el proceso se halla saturado (j). La velocidad de depuración se calcula a razón de una medida estándar, esto es aproximadamente 330 mL de cerveza, 150 mL de vino o 45 mL de vodka, por hora; sin embargo, esta puede variar entre 3 y 10 veces más según los polimorfismos de las ADH1 que exhiban los consumidores (h). En el hígado, el 70% de todo el alcohol ingerido es metabolizado por las ADH1, un 25% por la ADH4 y el 5% restante por el CYP2E1 (h); en cambio el 60% del acetaldehído formado es metabolizado por la ALDH2, un 20% por la ALDH1A1 y el otro 20% por el CYP2E1 (h), porcentaje que puede ser aún mayor en grandes bebedores por inducción de este citocromo. Esto podría crear un desequilibrio que predispone, sobre todo en los polimorfismos con ganancia de función de las ADH más aquellos con menoscabo de función que afectan a la ALDH2, a que el CYP2E1 cobre importancia como vía de desintoxicación aldehídica.

El problema del etanol reside no solo en su capacidad depresora del SNC y adictiva, sino en el daño tisular inducido por el estado metabólico o las carencias alimentario-vitamínicas que desencadena su consumo, o bien por el daño directo que causan sus metabolitos o a través de las vías de detoxificación que siguen (k). Esto se patentiza principalmente bajo consumo crónico en el hígado bajo la forma de esteatosis deevolu- ción cirrótica, y en el SNC como encefalopatía.

El mecanismo molecular y como los fármacos afectan el metabolismo del etanol: La ALDH2 tiene un mecanismo catalítico particular, pues su centro activo es un grupo tiólico que forma un hemiacetal lábil con el sustrato y propende a su oxidación vía NAD⁺. Este mecanismo ofrece dos características interesantes, puede liberar NO desde la nitroglicerina participando de un efecto terapéutico (l) y puede ser inhibida irrever- siblemente por tiocarbamatos, como el metabolito activo del disulfiram, o isocianatos, subproductos del metabolismo de las sulfonilureas de primera generación (c,m). Por otra parte, el CYP2E1 es inhibido por grupos azólicos como el metiltiotetrazol, presente en algunas cefalosporinas de tercera generación, o por el metronidazol y otros compuestos afines (a,f,n). Así, tomando en cuenta estos datos, podría sugerirse que en aquellos individuos con menoscabo funcional ALDH2 o grandes bebedores, los quimioantibióticos mencionados usados concomitantemente pueden causar síndrome disulfirámico por inhibir el CYP2E1 ya que se convierte en la vía principal de oxidación de acetaldehído; mientras que en aquellos con funcionalismo normal de ALDH2 o bajo consumo de alcohol, estos antibióticos no producen consecuencias.

Referencias bibliográficas

1. Mergenhagen KA, Wattengel BA, Skelly MK, Clark CM, Russo TA. Fact versus fiction: A review of the evidence behind alcohol and antibiotic interactions. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64(3): e02167-19. doi: 10.1128/AAC.02167-19.
2. Kitson TM. The disulfiram–ethanol reaction: A review. J Stud Alcohol 1977 Jan;38(1):96-113. doi: 10.15288/jsa.1977.38.96.
3. Stokes M, Patel P, Abdijadid S. Disulfiram. [Updated 2024 Sep 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459340/.
4. Williams CS, Woodcock KR. Do ethanol and metronidazole interact to produce a disulfiram-like reaction? Ann Pharmacother 2000; 34(2): 255-7. doi: 10.1345/aph.19118.
5. Alonzo MM, Lewis TV, Miller JL. Disulfiram-like reaction with metronidazole: An unsuspected culprit. J Pediatr Pharmacol Ther 2019; 24(5):445-9. doi: 10.5863/1551-6776- 24.5.445.
6. Uri JV, Parks DB. Disulfiram-like reaction to certain cephalosporins. Ther Drug Monit 1983; 5(2): 219-24. doi: 10.1097/00007691-198306000-00013.
7. Zakhari S. Overview: How is alcohol metabolized by the body? Alcohol Res Health 2006; 29(4): 245-54.
8. Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: Role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health 2007; 30(1):5-13.
9. Deitrich R, Zimatkin S, Pronko S. Oxidation of ethanol in the brain and its consequences. Alcohol Res Health2006; 29(4): 266-73.
10. Lundquist F, Wolthers H. The kinetics of alcohol elimination in man. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1958; 14(3): 265-89. doi: 10.1111/j.1600-0773.1958.tb01164.x.
11. Quertemont E, Didone V. Role of acetaldehyde in mediating the pharmacological and behavioral effects of alcohol. Alcohol Res Health 2006; 29(4): 258-65.
12. Opelt M, Eroglu E, Waldeck-Weiermair M, Russwurm M, Koesling D, Malli R, Graier WF, Fassett JT, Schrammel A, Mayer B. Formation of nitric oxide by aldehyde dehydrogena- se-2 is necessary and sufficient for vascular bioactivation of nitroglycerin. J Biol Chem 2016; 291(46): 24076-84. doi: 10.1074/jbc.M116.752071.
13. Lee MJ, Elberling JA, Nagasawa HT. N1-hydroxylated derivatives of chlorpropamide and its analogs as inhibitors of aldehyde dehydrogenase in vivo. J Med Chem 1992; 35(20):3641-7. doi: 10.1021/jm00098a007.
14. Karamanakos PN, Pappas P, Boumba VA, Thomas C, Malamas M, Vougiouklakis T, Marselos M. Pharmaceutical agents known to produce disulfiram-like reaction: Effects on hepatic ethanol metabolism and brain monoamines. Int J Toxicol. 2007 Sep-Oct;26(5):423-32. doi: 10.1080/10915810701583010.

También están contraindicados durante el embarazo y la lac- tancia (ver controversia en efectos adversos). La nitrofurantoí- na está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal severa y en neonatos.

Indicaciones, dosis y vías de adminis- tración

Los nitroimidazoles están indicados para el tratamiento de la tricomoniasis, giardiasis y amebiasis (tanto las formas in- testinales como tisulares). Asimismo, se utilizan en las in- fecciones severas por gérmenes anaerobios cualquiera sea su ubicación (siempre y cuando los microorganismos sean sen- sibles), abscesos piógenos, angina de Vincent, colitis pseu- domembranosa, vaginitis bacteriana, profilaxis de la cirugía colorrectal y pélvica, enfermedad de Crohn y la radiosensi- bilización de ciertos tumores (3, 8, 9, 31). Algunos nitroimi-

dazoles se encuentran asociados con otros quimioterápicos antibacterianos y antifúngicos en preparados de uso tópico vaginal y con benzimidazoles como antihelmínticos. El metro- nidazol también se usa como parte del esquema triple contra la enfermedad ulcerosa recidivante por H pylori (12), La nita- zoxanida se indica no sólo como antiprotozoario, sino también como antihelmíntico contra nematodos y tenias (10). El nifur- timox y benznidazol se usan como antichagásicos (25). Los nitrofuranos se usan como antisépticos locales en procesos infecciosos de piel y mucosas, y quemaduras; por ejemplo, la nitrofurazona se expende en soluciones y pomadas al 0,2% para aplicar entre 1 y 3 veces por día en la zona afectada y la furazolidona forma parte de la composición de carame- los antisépticos orofaríngeos. Sin embargo, esta última tiene como indicación principal el tratamiento de la giardiasis. Fi- nalmente, la nitrofurantoína se usa en infecciones urinarias a gérmenes sensibles (2, 7). La tabla 2 muestra los esquemas posológicos habituales de estos fármacos; esquemas que solo

Tabla 2

Esquemas posológicos sugeridos de os nitrocompuestos

Nitrocompuesto	Vía	Dosis en adultos	Dosis en niños	Duración
Como antibacterianos:
Metronidazol	Oral   IV	500 mg c/8-12 h   Carga: 1 g en 60 min; Mantenimiento: 500 mgc/6-8 h en 60 min	20-30 mg/kg/día c/8 h Ídem oral en 60 min	5-14 días*   7-10 días
Nimorazol	Oral	1g c/24 h	—	6 días
Nitrofurantoína	Oral	100 mg c/6 h	5-7 mg/kg/día c/6 h	5-7 días
Ornidazol	IV	1g c/12-24 h en 60 min	20 mg/kg/día c/12 h en 60 min	5-10 días
Tinidazol	Oral	Carga: 2g; Mantenimiento: 1g c/24 h	50-75 mg/kg/día c/24 h	5-6 días
Como antiparasitarios:
Benznidazol	Oral	5-7 mg/kg/día c/12 h	Primeros 20 días: 10 mg/kg/día c/12 h, luego ídem adultos	60 días
Metronidazol	Oral Vaginal†	500 mg c/8-12 h 500 mg c/24 h	30-40 mg/kg/día c/8 h Ídem adultos	5-7 días* 7-10 días
Furazolidona	Oral	100 mg c/6 h	10 mg/kg/día	**
Nifurtimox	Oral	8-10 mg/kg/día c/12 h	0-1 año: 15 mg/kg/día 1-10 años: 20 mg/kg/día 10-17 años: 12,5 mg/kg/día c/12 h	60 días
Nimorazol	Oral	2 g c/24 h	—	1 día
Nitazoxanida	Oral	500 mg c/12 h	7,5 mg/kg/día c/12 h	3 días
Secnidazol	Oral Vaginal†	2 g c/24 h 250 mg c/12 h	30 mg/kg/día c/24 h —	1-5 días 5 días
Tinidazol	Oral Vaginal†	2 g c/24 h 150 mg c/24 h	50-75 mg/kg/día c/24 h —	1-3 días 7 días

Referencias: * El tratamiento en infecciones por H pylori puede extenderse hasta 4 semanas.** La furazolidona se administra en 2 ciclos de 7 días separados por 1 semana. † El tratamiento de las infecciones vaginales puede hacerse en forma combinada, oral y vaginal.

son orientativos, se hallan en constante revisión y no pretenden reemplazar las recomendaciones de las sociedades de infectología.

Conclusiones

Los nitrocompuestos son quimioterápicos bactericidas y parasiticidas. Si bien los nitroimidazoles y nitrotiazoles necesitan un ambiente anaerobio estricto para activarse a nitroaniones y ejercer su acción, los nitrofuranos y los derivados antichagásicos pueden activarse también en condiciones mi- croaerófilas. Si bien en esta revisión se hizo una descripción general de todo el grupo, debe destacarse el papel de la nitrofurantoína como opción eficaz en ITU baja no complicada.

Estos fármacos exhiben, en general, buena tolerancia y baja toxicidad. No obstante, durante su empleo deben vigilar- se ciertas interacciones a la vez que la aparición de posibles efectos adversos en la esfera neurológica y hematológica especialmente en poblaciones vulnerables. Asimismo, la poten- cial mutagenicidad exige precaución sobre su uso prolongado. El efecto disulfirámico descripto para metronidazol permitió revisar aquí con detalles, los mecanismos de la posible interacción entre antibióticos y bebidas alcohólicas.

En suma, los nitrocompuestos representan un grupo interesante de sustancias que se destaca por sus propiedades farmacológicas y utilidad para tratar determinadas infecciones bacterianas y parasitarias.

Referencias bibliográficas

• 1. Löfmark S, Edlund C, Nord CE. Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections. Clin Infect Dis 2010;50 Suppl 1:S16-

23. doi: 10.1086/647939.

• 2. Mahdizade Ari M, Dashtbin S, Ghasemi F, Shahroodian S, Kiani P, Bafandeh E, Darbandi T, Ghanavati R, Darbandi A. Nitrofurantoin: Properties and potential in treatment of urinary tract infec- tion: A narrative review. Front Cell Infect Microbiol 2023;13:1148603.
• 3. Edwards DI. Nitroimidazole drugs–action and resistance mechanisms. I. Mechanisms of action. J Antimicrob Chemother 1993;31(1):9-20. doi: 10.1093/jac/31.1.9.
• 4. Upcroft P, Upcroft JA. Drug targets and mecha- nisms of resistance in the anaerobic protozoa. Clin Microbiol Rev 2001;14(1):150-64. doi: 10.1128/ CMR.14.1.150-164.2001.
• 5. Francisco AF, Jayawardhana S, Olmo F, Lewis MD, Wilkinson SR, Taylor MC, Kelly JM. Challen- ges in Chagas Disease Drug Development. Mole- cules 2020;25(12):2799. doi: 10.3390/molecu- les25122799.
• 6. Khamari B, Bulagonda EP. Unlocking nitro- furantoin: Understanding molecular mechanis- ms of action and resistance in Enterobactera- les. Med Princ Pract 2025;34(2):121-37. doi: 10.1159/000542330.
• 7. McOsker CC, Fitzpatrick PM. Nitrofurantoin: Mechanism of action and implications for resistan- ce development in common uropathogens. J Anti- microb Chemother 1994;33 Suppl A:23-30. doi: 10.1093/jac/33.suppl_a.23.
• 8. Raether W, Hänel H. Nitroheterocyclic drugs with broad spectrum activity. Parasitol Res 2003;90 Supp 1:S19-39. doi: 10.1007/s00436-

002-0754-9.

• 9. Ghosh AP, Aycock C, Schwebke JR. In vitro study of the susceptibility of clinical isolates of trichomo- nas vaginalis to metronidazole and secnidazole. An- timicrob Agents Chemother 2018;62(4):e02329-

17. doi: 10.1128/AAC.02329-17.

• 10. White AC Jr. Nitazoxanide: An important ad- vance in anti-parasitic therapy. Am J Trop Med Hyg 2003;68(4):382-3.
• 11. Huttner A, Verhaegh EM, Harbarth S, Muller AE, Theuretzbacher U, Mouton JW. Nitrofurantoin revisited: A systematic review and meta-analy-

sis of controlled trials. J Antimicrob Chemother 2015;70(9):2456-64. doi: 10.1093/jac/dkv147.

• 12. Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. Pa- thogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev 2006;19(3):449-90. doi: 10.1128/ CMR.00054-05.
• 13. Mégraud F, Lehours P. Helicobacter pylori de- tection and antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Rev 2007;20(2):280-322. doi: 10.1128/ CMR.00033-06.
• 14. Polk DB, Peek RM Jr. Helicobacter pylo- ri: Gastric cancer and beyond. Nat Rev Cancer 2010;10(6):403-14. doi: 10.1038/nrc2857. Erra-

tum in: Nat Rev Cancer 2010;10(8):593.

• 15. Lamp KC, Freeman CD, Klutman NE, Lacy MK. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials. Clin Pharmacoki- net 1999;36(5):353-73. doi: 10.2165/00003088- 199936050-00004.
• 16. Broekhuysen J, Stockis A, Lins RL, De Grae- ve J, Rossignol JF. Nitazoxanide: Pharmacokinetics and metabolism in man. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38(8):387-94. doi: 10.5414/cpp38387.
• 17. Hoener B, Patterson SE. Nitrofurantoin dis- position. Clin Pharmacol Ther 1981;29(6):808-16. doi: 10.1038/clpt.1981.115.
• 18. Altcheh J, Moscatelli G, Caruso M, Moroni S, Bisio M, Miranda MR, Monla C, Vaina M, Valdez M, Moran L, Ramirez T, Patiño OL, Riarte A, Gonzalez N, Fernandes J, Alves F, Ribeiro I, Garcia-Bournissen F. Population pharmacokinetics of benznidazole in neo- nates, infants and children using a new pediatric for- mulation. PLoS Negl Trop Dis 2023;17(5):e0010850. doi: 10.1371/journal.pntd.0010850.
• 19. Ince I, Prins K, Willmann S, Sutter G, Han- ze E, Sadre-Marandi F, Stass H, Garmann D. Po- pulation pharmacokinetics of nifurtimox in adult and pediatric patients with Chagas disease. J Clin Pharmacol 2022;62(10):1273-84. doi: 10.1002/

jcph.2064.

• 20. Freeman CD, Klutman NE, Lamp KC. Metro- nidazole. A therapeutic review and update. Drugs 1997;54(5):679-708.  doi:  10.2165/00003495-

199754050-00003.

• 21. Kaye AD, Shah SS, LaHaye L, Hennagin JA, Ardoin AK, Dubuisson A, Ahmadzadeh S, Shekoo- hi S. Nitrofurantoin-induced pulmonary toxicity: Mechanisms, diagnosis, and management. Toxics 2025;13(5):382. doi: 10.3390/toxics13050382.
• 22. Sanmukhani J, Shah V, Baxi S, Tripa- thi C. Fixed drug eruption with ornidazole ha-

ving cross-sensitivity to secnidazole but not to other nitro-imidazole compounds: A case report. Br J Clin Pharmacol 2010;69(6):703-4. doi: 10.1111/j.1365-2125.2010.03651.x.

• 23. Muzny CA, Van Gerwen OT, Kissinger P. Up- dates in trichomonas treatment including persistent infection and 5-nitroimidazole hypersensitivity. Curr Opin Infect Dis 2020;33(1):73-7. doi: 10.1097/ QCO.0000000000000618.
• 24. Tripathy R, Pattnaik KP, Dehury S, Patro S, Mohanty P, Sahoo SS, Mohanty S. Cutaneous ad- verse drug reactions with fixed-dose combinations: Special reference to self-medication and preventa- bility. Indian J Pharmacol 2018;50(4):192-6. doi: 10.4103/ijp.IJP_760_16.
• 25. Reifler K, Wheelock A, Hall SM, Dauphinais M, Roytburd S, Maiullari M, Salazar A, Maldona- do A, West HM, Köhler JR, Barnett ED, Gopal DM, Hamer DH, Bourque DL. Antitrypanosomal thera- py for Chagas disease: A single center experience with adverse drug reactions and strategies for en- hancing treatment completion. PLoS Negl Trop Dis 2025;19(7):e0013218. doi: 10.1371/journal. pntd.0013218.
• 26. Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Alva- rez MG, Petti M, Bertocchi G, Armenti A. Side effects of benznidazole as treatment in chro- nic Chagas disease: Fears and realities. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7(2):157-63. doi: 10.1586/14787210.7.2.157.
• 27. Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Sto- ver KR, Eiland LS, McLaughlin M. A review of antibiotic use in pregnancy. Pharmacotherapy 2015;35(11):1052-62. doi: 10.1002/phar.1649.
• 28. Timperio AM, Kuiper HA, Zolla L. Iden- tification of a furazolidone metabolite res- ponsible for the inhibition of amino oxida- ses. Xenobiotica 2003;33(2):153-67. doi: 10.1080/0049825021000038459.
• 29. Miljkovic V, Arsic B, Bojanic Z, Nikolic G, Nikolic Lj, Kalicanin B, Savic V. Interactions of metronidazole with other medicines: A brief review. Pharmazie 2014;69(8):571-7.
• 30. Teicher MH, Altesman RI, Cole JO, Schatz- berg AF. Possible nephrotoxic interaction of lithium and metronidazole. JAMA 1987;257(24):3365-6.

31. Petri WA. Treatment of giardiasis. Curr Treat Options Gastroenterol 2005;8(1):13-7. doi: 10.1007/s11938-005-0047-3