Hector Alejando Serra

La dualidad analgésica en el terreno opioide. El paradigma MOR-NRI y la experiencia con tapentadol

 Resumen    

El tapentadol representa un hito en la farmacología analgésica contemporánea al consolidarse como la primera molécula de una nueva clase denominada MOR-NRI (Mu Opioid Receptor agonist and Noradrenaline Reuptake Inhibitor). A diferencia de los opioi-des clásicos, su diseño molecular integra de forma sinérgica dos mecanismos de acción complementarios en una sola estructura, el agonismo sobre receptores opioides μ y la inhibición de la recaptación de noradrenalina. Esta dualidad funcional no solo confiere una eficacia clínica sólida distintos tipos de dolor, sino que le permite una mejor tolerancia gastrointestinal. Asimismo, su perfil farmacocinético, caracterizado por una baja unión a proteínas y un metabolismo independiente de las isoenzimas del citocromo P450, lo posiciona como una herramienta versátil y predecible en el manejo del dolor crónico complejo.

 Palabras clave

Opioides, tapentadol, hipnoanalgésicos, manejo del dolor

 Summary   

Tapentadol represents a milestone in contemporary analgesic pharmacology, establishing itself as the first molecule in a new class called MOR-NRI (Mu Opioid Receptor agonist and Noradrenaline Reuptake Inhibitor). Unlike classic opioids, its molecular design synergistically integrates two complementary mechanisms of action into a single structure: μ-opioid agonism and noradrenaline reuptake inhibition. This dual functionality not only confers robust clinical efficacy over various types of pain but also allows a better gastrointestinal tolerability. Furthermore, its pharmacokinetic profile, characterized by low protein binding and metabolism inde-pendent of cytochrome P450 isoenzymes, places it as a versatile and predictable tool in the management of complex chronic pain.

 Keywords          

Opioids, Tapentadol, Hypnoanalgesics, Pain management

Introducción

Los opioides son moléculas que, sin importar su origen, ejer-cen sus efectos por interactuar con tres de los cuatro tipos de receptores opioides (MOP, DOP, KOP o μ, δ, κ) y son an-tagonizados por naloxona. Dentro de esta definición amplia se incluyen los alcaloides fenantrénicos presentes en el opio u opiáceos, los opioides sintéticos y los péptidos neurotrans-misores neuromoduladores del sistema endógeno. Y aunque queda excluido funcionalmente como mediador de analgesia, el cuarto tipo de receptor o NOP, liga un neuropéptido, la noci-ceptina, regulador de la actividad de los otros tres [1].

Los opiáceos son las sustancias responsables de los efectos hipnoanalgésicos, depresores, antidiarreicos y toxicológicos observados desde tiempos inmemoriales tras el consumo de la adormidera y sus preparados. Cuando la ciencia química logró aislarlos e incluso modificarlos para dar lugar a derivados semisintéticos, el panorama terapéutico comenzó a aclarar-se, pues pudo contarse con moléculas con una mejor dosifi-cación y una mayor precisión clínica. Sin embargo, por pura serendipia, en 1937 durante la búsqueda de nuevos agentes anticolinérgicos, los químicos Otto Eisleb y Otto Schaumann de la empresa alemana IG Farben (Hoechst), sintetizaron una fenilpiperidina, la petidina o meperidina, con una inesperada acción opioide (cuyo reporte clínico se publicaría recién en 1939). Este hito industrial dio comienzo a una nueva carrera a ambos lados del Atlántico, el diseño de opioides sintéticos; una evolución molecular que, décadas más tarde, culminaría con el desarrollo del tapentadol [2-11].

Un aspecto adicional de los compuestos sintéticos es que, al poseer una conformación más flexible, sutiles modificaciones

en su esqueleto químico optimizan su perfil farmacodinámico al interactuar con dianas terapéuticas complementarias, lo que ha dado origen a los opioides de mecanismo dual. Un ejemplo paradigmático de esta versatilidad (aunque no identificada al momento de su desarrollo) es la metadona, la cual, además de su acción sobre los receptores MOP, exhibe afinidad por los receptores ionotrópicos NMDA y por los transportadores de mo-noaminas (actuando como antagonista o bloqueante en ambos casos) [12-15]. Bajo esta misma lógica se inscriben el tramadol y el tapentadol, los cuales combinan el agonismo opioide con la inhibición de la recaptación de monoaminas [16].

El tapentadol (CAS 175591-09-0) es químicamente el 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol; una base débil y muy lipofílica (con pKa =9,34 y logP =2,87). Su sal clorhidrato (donde la base libre representa aproximada-mente el 86% de la masa, figura 1) resulta un polvo cristalino blanco o levemente amarillento, inodoro pero muy amargo, altamente soluble en agua, alcoholes y otros solventes orgá-nicos. De acuerdo a su perfil farmacodinámico y clínico se comporta como un opioide sintético mayor de tipo dual (có-digo ATC: N02AX06) sumamente útil tanto en el dolor noci-ceptivo-inflamatorio como en el neuropático, oncológico o no-ciplástico-visceral, con menor intensidad de efectos adversos, sobre todo en la esfera gastrointestinal. Asimismo, su perfil farmacocinético es menos complejo y no dependiente de las isoenzimas de los citocromos P450 (CYP) [11].

Establecida su importancia, la presente revisión tiene como objetivo destacar los rasgos farmacológicos y clínicos distin-tivos del tapentadol y describir su utilidad terapéutica en el abordaje integral de los síndromes dolorosos.

Tabla 1

Mapa de receptores opioides físicos (combinaciones de los transcriptos OPRM1-MOP, OPRD1-DOP, OPRK1-KOP y OPRL1-NOP).

μ1 y δ2 (Sitios de alta afinidad/Analgesia supraespinal, hipnosis, sedación, regulación circuital): heterodímeros MOP (MOR1)-DOP y oligómeros de orden superior MOP-DOP-D2-A2A

μ2 clásicos (Sitios de baja afinidad/Depresión respiratoria, prurito, constipación): homodímeros MOP(MOR1)-MOP(MOR1);

μ2 de alta persistencia en membrana plasmática (Ídem anterior, ¿tolerancia?): homodímeros MOP(MOR1A)-MOP(MOR1A) o monómeros MOP(MOR1A)

μ2 de rápida internalización: homodímeros MOP(MOR1B o MOR1C)-MOP(MOR1B o MOR1C)

μ3 (Sitios atípicos, proteínas sin TM1): complejos inestables MOP(MOR1G) -respuesta a M6G-, o Mu3 periférico -acoplado a eNOS-

μ chaperona del RE: monómeros intracelulares MOP(MOR1S solo TM1).

μ acoplados a otros GPCR no opioides (Red regulatoria, potenciación inhibitoria): heterodímeros MOP(MOR1)-GP-CR(5-HT1A; CB1; ɑ2A)

δ1 (Sitios de baja afinidad  Activación casi exclusiva por concentraciones altas de péptidos endógenos): Heterodímeros DOP-KOP(KOR1 o KOR1B) pre y postsinápticos fuera de lipid rafts y cinética de difusión rápida.

κ1 (Sitios kappa clásicos/Analgesia espinal, diuresis, inhibición de los ejes gonadal y adrenal, disforia): Homodímeros KOP(KOR1)-KOP(KOR1).

κ2 (Sitios límbicos para dinorfinas/Modulación del estrés y la emoción): Heterodímeros MOP(MOR1)-KOP(KOR1 o KOR1B) y DOP-KOP(KOR1 o KOR1B) postsinápticos.

κ3 (Término histórico): Corresponde al receptor NOP canónico.

NOP canónico: Sin ligandos, monómeros NOP; bajo estimulación crónica forman un mosaico regulatorio: Heterodímeros de atenuación: NOP-KOP(KOR1) o NOP-MOP(MOR1).

Farmacología básica

Farmacodinamia:

El tapentadol resulta un compuesto MOR-NRI (Mu Opioid Receptor agonist and Noradrenaline Reuptake Inhibitor), esto significa que integra en una sola molécula dos mecanismos de acción analgésicos complementarios y sinérgicos: por un lado, es un agonista de los receptores opioides MOP y por otro, un inhibidor de los NET o transportes responsables de la recapta-ción presináptica de noradrenalina. A diferencia del tramadol, que se emplea como mezcla racémica porque dos de los cuatro estereoisómeros posibles presentan actividad farmacológica y parte de su efecto analgésico reside en sus metabolitos, el tapentadol presenta un único estereoisómero activo (el 1R, 2R, que es el comercializado), no es una prodroga, ni presenta metabolitos activos.

Este opioide se une en forma exclusiva, aunque con baja afini-dad, a los receptores MOP. Esto está avalado por los estudios de binding clásicos que muestran una Ki de 160 nM para el MOP (unas 50 veces menos que la morfina) y mayor de 10000 nM para los otros dos receptores, DOP y KOP [11]. Sin em-bargo, funcionalmente hay por lo menos tres formas en que

las proteínas MOP se expresan y asocian (tabla 1) [17,18]. En corteza cerebral, hipocampo, ganglios basales, amígdala y astas dorsales de la médula, por cantidades relativas de cada uno, el MOP y el DOP conforman dímeros de alta afinidad hacia ence-falinas y morfina, los μ1; en cambio, en el tálamo, tronco ence-fálico, astas dorsales y sobre todo, en el plexo mientérico, los MOP forman únicamente dímeros MOP-MOP de baja afinidad, pero de actividad persistente, los μ2, pues las proteínas DOP no se expresan apropiadamente. Por último, las formas truncas MOR1G, que carecen del primer segmento transmembrana, conforman los μ3, más inestables y distribuidos ampliamante por el organismo. Si se toman en cuenta los arreglos mencio-nados, el tapentadol se une con baja afinidad exclusivamente a las formas μ1 y μ2. Tal unión dispara la inhibición neuronal (tanto autáptica, sináptica o volumétrica) conducidas por las proteínas Gi, que instan la inhibición de la Adenil Ciclasa y la hiperpolarización membranar producto de la apertura de cana-les de potasio operados por proteínas G (GIRK) [19].

Adicionalmente, el tapentadol bloquea selectivamente al NET, diferenciándose del tramadol que bloquea mucho al SERT (el transportador que media la recaptación presinápti-ca de serotonina) [16]. La teoría del balance inhibitorio [20] postula que en la médula espinal dorsal el flujo de información

dolorosa desde los ganglios de la raíz dorsal hacia las neu-ronas origen del haz espinotalámico es controlado por in-terneuronas GABAérgicas-encefalinérgicas que operan so-bre arreglos proteicos μ1, μ2 y κ1 (tabla 1) activables por colaterales dolorosas y no dolorosas, lo que da origen a la analgesia espinal [21]. Estas interneuronas se ven potencia-das en su accionar por vías descendentes monoaminérgicas provenientes del tronco encefálico (noradrenérgicas desde el Locus Coeruleus o serotoninérgicas desde el Rafe Magno), a su vez controladas desde la sustancia gris periacuerductal (otra zona rica en arreglos μ1, μ2 y κ1), lo que da origen a la analgesia supraespinal [22].

De esta forma, la liberación de monoaminas, sobre todo volu-métrica, en las láminas I a III bajo control supraespinal, pro-duce una inhibición directa de las aferencias glutamatérgicas mediante receptores ɑ2A y 5-HT1D presinápticos y una inhibi-ción indirecta por estimulación de las interneuronas inhibitorias mencionadas, vía receptores 5-HT3 [23,24]. Aquí es importan-te destacar dos cosas: primero, los receptores ɑ2A predominan ampliamente por sobre los serotoninérgicos en una relación 5 a 1 y segundo, forman directamente heterodímeros MOP-ɑ2A fuertemente inhibitorios [25]. Desafortunadamente, los otros heterodímeros de interés, MOP-5-HT1A, que podrían justificar la acción sinérgica inhibitoria de la serotonina, no llegan a for-marse en cantidades apropiadas puesto que ambos componen-tes no colocalizan en el mismo compartimento, el MOP abunda en las estructuras presinápticas mientras que el 5-HT1A se dis-tribuye predominantemente en las membranas postsinápticas. Por consiguiente, la modificación alostérica recíproca que dicta el heterodímero MOP-ɑ2A al activarse simultáneamente, eleva la afinidad por los ligandos y favorece el acoplamiento eficiente a las vías de señalización inhibitorias [25,26]. Esto es lo que se observa durante el uso intratecal conjunto de morfina y clo-nidina; el empleo de tal asociación se traduce en una sinergia robusta que no se consigue cuando un opioide se coadministra con un agonista serotoninérgico [27].

Así planteados, los mecanismos moleculares sobre los que actúa el tapentadol reflejan la superioridad farmacodinámi-ca de la molécula sobre el tramadol. Mientras que este es considerado un opioide intermedio, el tapentadol se com-porta clínicamente como uno mayor. Esto se debe a que la analgesia total provocada es elevada: aun cuando el compo-nente opioide directo representa solo entre el 35% y el 40% del total, el incremento medular de noradrenalina propicia-do por la inhibición del NET aporta con creces el porcentaje restante a través de la activación cooperativa de los dímeros MOP-ɑ2A [19].

Es muy importante también destacar que tal selectividad y po-tencia se refleja, como se comentará en el apartado siguiente, en una mayor seguridad del tapentadol frente a otros opiodes, generando una muy buena analgesia con un menor riesgo de efectos adversos.

Farmacocinética:

El tapentadol es una droga de mediana a alta liposolubilidad (logP ~3), un poco mayor que la del tramadol y obviamente

mucho mayor que la de la morfina. No obstante, su biodisponi-bilidad oral, después de administrar en ayunas una única do-sis de 75 mg, es baja (un 32%), debido a un extenso metabo-lismo de primer paso hepático. Tapentadol se comercializa en comprimidos de liberación convencional CR y comprimidos de liberación retardada PR; según la formulación empleada los Cmax se alcanzan entre las 1-2 horas y 3-6 horas respectiva-mente. Los alimentos ricos en grasas suelen mejorar un poco la absorción, pero ello no es relevante ya que tal incremento se encuentra comprendido dentro del rango de variabilidad normal. En consecuencia, el tapentadol puede administrarse con o sin alimentos. Dentro del rango de dosis terapéuticas (50-250 mg), la absorción del tapentadol es proporcional a estas y las concentraciones séricas suelen alcanzar el estado estacionario al segundo día de tratamiento [28,29].

La droga se distribuye ampliamente por todo el organismo y pasa fácilmente las barreras hematotisulares con un volumen aparente de distribución (Vd) de entre 5 y 10 L/kg, lo que indica un gran depósito intracelular. A pesar de esto, su unión a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es de solo el 20% [28], lo que minimiza el riesgo de interacciones por desplazamiento.

El metabolismo del tapentadol en el ser humano es extenso y ocurre fundamentalmente en el hígado. Un rasgo caracte-rístico y sumamente importante es que la mayor parte de tal metabolización es de fase II: aproximadamente un 70% se conjuga de manera directa con ácido glucurónico (vía las glu-curonil transferasas UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7) y un 15% con sulfato (vía las sulfo transferasas SULT1A1 y SULT1A3), mientras que el porcentaje restante sufre transformaciones de fase I mediante N-desmetilación (vía CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4) u oxidaciones exiguas (vía CYP2D6) antes de su conjugación final. Ninguno de los metabolitos resultantes tie-ne actividad analgésica [28-30]. De acuerdo a Terlinden, et al.

[28] los conjugados superan 24 a 1 a la droga libre. Por ende, como el metabolismo es mediado principalmente por la conju-gación y no por las isoenzimas CYP, el riesgo de interacciones metabólicas con el uso del tapentadol es mínimo.

Los metabolitos resultantes se eliminan de forma casi ex-clusiva por vía renal (~95%), a tal punto que solo entre el 1% y el 3% de la droga activa se recupera inalterada en la orina de 24 horas. El clearance total (ClT) calculado es de 70-113 L/h y la vida media de eliminación (t½) es de 5 a 6 horas [28].

El estudio propuesto por Xu, et al. [31] sobre la farmacoci-nética poblacional del tapentadol, administrado en forma de comprimidos de liberación inmediata tanto a voluntarios sa-nos como a pacientes con varias formas de dolor, confirma un modelo unicompartimental de la droga y analiza posibles co-variables explicativas de la variabilidad interindividual, de las cuales la única relevante es el grado de suficiencia hepática como modificador farmacocinético. Justamente este modela-do da la base científica para las recomendaciones posológi-cas en algunas de las llamadas poblaciones especiales. Por ejemplo, la exposición sistémica (AUC) al tapentadol en suje-tos mayores (de 65 a 78 años) resulta similar a la observada

en adultos jóvenes (de 19 a 43 años): y un comportamiento análogo se presenta en individuos con distintos grados de insuficiencia renal; no obstante, la exposición al metabolito tapentadol-O-glucurónido sí aumenta de forma significativa en este grupo. En cambio, en pacientes con insuficiencia hepática, los niveles plasmáticos y la exposición a la droga madre se incrementan a medida que progresa el deterioro funcional del órgano, mientras que la formación del glucuró-nido decae de manera inversa.

Seguridad

Efectos adversos:

El tapentadol es un opioide de mecanismo dual, lo que implica la interacción con más de un sistema molecular para ejercer sus efectos tanto terapéuticos como adversos. Por ello, cabe esperar la aparición de manifestaciones derivadas de su acción opioide y de su acción inhibidora de la recaptación de noradrenalina. Dentro de los efectos adversos reportados durante su desarrollo farmacológico y postcomercialización se hallan [32]:

• Muy frecuentes y frecuentes (incidencia > 1%): Atribuibles a la interacción MOR se reportan, somnolencia, mareos, ce-falea, hipnosis, disforia, astenia, déficit atencional, náuseas, vómitos, anorexia, constipación, rubor y prurito; mientras que, atribuibles al efecto NRI, se presentan sequedad bucal, sudo-ración y temblor muscular.
• Poco frecuentes y raros (incidencia entre 0,01% y 1%): Atribuibles a la interacción MOR se describen, sedación, confusión, euforia, alteraciones visuales, polaquiuria, disnea y manifestaciones de abstinencia; atribuibles al efecto NRI, cambios en la presión arterial y taquicardia; atribuibles a am-bos mecanismos, cambios en la temperatura corporal, trastor-nos sexuales y pérdida de peso; y atribuibles a la molécula en sí, reacciones de hipersensibilidad.
• Muy raros (incidencia < 0,01%): Atribuibles a la interacción MOR, se constatan cuadros confusionales severos, convulsio-nes, dependencia y depresión respiratoria.

Sin embargo, debe notarse que tales efectos suelen ser do-sis-dependientes y, en muchos casos, su origen clínico es complejo de aislar debido a que pueden enmascararse con eventos derivados de la propia enfermedad de base. Como la mayoría de estos efectos adversos emergen de la activación de los receptores MOP, sobre los cuales el tapentadol exhibe una afinidad significativamente menor que la de los agonistas puros, su intensidad y frecuencia -en especial la constipación-son notablemente inferiores a las observadas con el uso de morfina u otros opioides clásicos (fenómeno denominado efec-to de ahorro μ o μ-sparing effect).

Debe también destacarse que ciertos derivados opioides -pero no el tapentadol- interactúan con blancos adicionales que comprometen su perfil de seguridad. Entre ellos destacan: los receptores opioides sobre las células inmunes especialmente variantes MOP, cuya activación bloquea las respuestas de las células Natural Killer (NK) induciendo inmunosupresión an-

titumoral; los receptores de reconocimiento de patrones TLR (como el TLR4), los cuales a nivel glial gatillan cascadas de neuroinflamación, excitotoxicidad-disminución del umbral convulsivo y tolerancia; o la inhibición de los canales de pota-sio hERG (Kv11.1), mecanismo que es responsable de arrit-mogenicidad por prolongación del intervalo QT [15,33,34].

Interacciones medicamentosas:

Basados en los rasgos farmacológicos del tapentadol hasta aquí descriptos, las interacciones posibles son de tipo farma-codinámico o de tipo farmacocinético [32]. A continuación, se detallan las mismas con la conducta recomendada.

Farmacodinámicas: El uso concomitante del tapentadol con otros depresores del sistema nervioso central (SNC) -tales como benzodiazepinas, barbitúricos, anticonvulsivantes, ga-bapentinoides, antipsicóticos, antihistamínicos de primera generación, antitusivos de acción central, otros opioides, alcohol o drogas de abuso- determina una sumatoria de efec-tos inhibitorios que incrementa sustancialmente el riesgo de sedación profunda, hiporreflexia, depresión respiratoria, coma e incluso la muerte. Por lo tanto, el uso conjunto debe ser evitado; en caso de que no existan alternativas terapéuticas viables y se requiera su coadministración, se deberá reducir la dosis de uno o ambos fármacos y limitar estrictamente la duración del tratamiento concomitante.

Asimismo, debe evitarse el uso concomitante de tapentadol con ligandos opioides mixtos, como los agonistas μ / antago-nistas κ (pentazocina, nalbufina) o los agonistas parciales μ (buprenorfina), dado que estos pueden antagonizar competi-tivamente al tapentadol en su unión al receptor (mecanismo análogo al ejercido por la naloxona y la naltrexona).

Por otra parte, el tapentadol puede reducir el umbral convulsi-vo, por lo que se desaconseja su asociación con antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos atípicos, los cuales comparten di-cha propiedad proconvulsivante. En la práctica, el tapentadol está contraindicado en pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o que los hayan recibido en los últimos 14 días, y debe usarse con extrema precaución con otros antidepresivos, ya que un efecto masivo sobre las vías monoaminérgicas puede desencadenar crisis hipertensivas y aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico. Tampoco se recomienda su empleo conjunto con agonistas adrenérgicos, debido a que puede incrementar la presión arterial, elevar el gasto cardíaco y propiciar cuadros de isquemia miocárdica.

Farmacocinéticas: Debido a que la principal vía metabólica del tapentadol es la conjugación de fase II a través de las isoformas UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7, debe evitarse o con-trolarse estrictamente su uso conjunto con fármacos como el gemfibrozil o el ácido valproico. Estos agentes son potentes inhibidores de la glucuronidación, lo que puede dar lugar a un incremento imprevisto de la exposición sistémica del opioide y potenciar su toxicidad.

Por otra parte, los pacientes bajo tratamiento con tapentadol que inicien terapias con inductores enzimáticos microsomalestales como rifampicina, fenitoína, fenobarbital o hierba de San Juan- corren el riesgo de experimentar una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas del fármaco. Este fenómeno se traduce en una pérdida de la eficacia analgésica, lo que obligaría a un ajuste al alza de las dosis de tapentadol o a la reconsideración del esquema terapéutico concomitante.

Contraindicaciones:

El tapentadol se halla contraindicado en:

Pacientes con hipersensibilidad al tapentadol o a alguno de los excipientes que se usen en las formulaciones que lo contienen. Pacientes con depresión respiratoria importante fuera de ámbitos controlados. Pacientes con asma bronquial severo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) severa, apnea del sueño o hipercapnia. Pacientes que exhiben o se sospecha que tienen íleo paralítico. Pacientes con intoxicación aguda por alcohol, hipnóticos, analgésicos que actúan a nivel central o principios activos psicotrópicos. Pacientes con insuficiencia renal terminal y/o hepática severa, por falta de estudios clínicos apropiados. Pacientes con traumatismo cra-neoencefálico, lesiones ocupantes de espacio o hipertensión endocraneana preexistente, debido al riesgo de incremento de la presión intracraneal secundario a la retención de CO₂ y al enmascaramiento del cuadro neurológico. Pacientes con ante-cedentes de epilepsia refractaria o convulsiones clínicamente inestables, dado el riesgo inherente del fármaco de disminuir el umbral convulsivo. Pacientes que se encuentren recibiendo IMAO o que los hayan suspendido hace menos de 14 días, por el riesgo de padecer un síndrome serotoninérgico o una crisis hipertensiva. Niños menores de 12 años, por falta de estudios clínicos apropiados que avalen su seguridad y eficacia en este grupo etario. El embarazo, salvo indicación médica excepcional, dado que el fármaco en estudios animales si bien no es teratogénico puede causar retraso en el desarrollo feta; asimismo, su uso como analgésico durante el parto puede ocasionar un síndrome de abstinencia neonatal posparto. La lactancia, pues por un lado el fármaco por su naturaleza alcalina sufre atrapamiento iónico en la leche materna lo que condiciona una amplia excreción por esta vía, y por otro, el neonato tiene sus UGT inmaduras; por tanto, el riesgo de inducir sedación profunda y depresión respiratoria o apneas clínicamente significativas en el lactante es elevado.

Precauciones y advertencias particulares:

El tratamiento con tapentadol no está exento de riesgos. Las agencias sanitarias internacionales son sumamente elocuen-tes al advertir sobre su potencial para inducir farmacodepen-dencia, así como los graves riesgos derivados de su uso en in-dividuos con consumo crónico de alcohol o benzodiazepinas. Asimismo, se enfatiza la necesidad de extremar precauciones en pacientes con antecedentes de epilepsia, insuficiencia orgánica funcional (hepática o renal), litiasis biliar, trauma-tismos craneoencefálicos, apnea del sueño u otras patologías respiratorias restrictivas u obstructivas [32].

Trastorno por uso de opioides: La administración repetida de opioides puede generar un consumo problemático caracterizado

por el desarrollo de tolerancia, dependencia psíquica y física y un síndrome de abstinencia grave ante su deprivación brusca. En este contexto, conocido como trastorno por uso de opioides, el uso indebido puede provocar sobredosificación e incluso la muerte. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con tapentadol, se deben identificar activamente aquellos pacientes con antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias (incluidos el alcohol y el tabaco), de trastornos mentales (como depresión mayor, ansiedad generalizada o trastornos de la personalidad) o de consumo crónico de psicofármacos, ya que estas condiciones aumentan la vulnerabilidad para desarrollar un consumo problemático. Durante la terapia, es mandatorio realizar un seguimiento sistemático a fin de detectar conductas de búsqueda compulsiva (por ejemplo, solicitudes prematuras de reposición de recetas). En caso de que se identifique un trastorno por uso de opioides, se deberá considerar de inmediato la interconsulta con un especialista en adicciones.

Depresión respiratoria y compromiso neurológico: A dosis elevadas o en pacientes con susceptibilidad incrementada a los opioides, el tapentadol puede inducir sedación excesiva y depresión respiratoria dosis-dependiente. Por lo tanto, es imperioso instruir exhaustivamente a los pacientes y a sus cuidadores sobre la identificación precoz de signos de alar-ma. Asimismo, el empleo de este fármaco exige extremar las precauciones en individuos con compromiso de la función ventilatoria (como apnea del sueño o patologías respiratorias obstructivas de grado leve a moderado), o bien considerar otro tipo de medicación analgésica. En el caso de cuadros respiratorios graves o situaciones de hipertensión endocra-neana (por traumatismos o tumores), el riesgo de retención de CO₂ e hipercapnia subsecuente contraindica por completo su uso.

Crisis convulsivas: Debido a que los pacientes con antecedentes de epilepsia fueron sistemáticamente excluidos de los ensayos clínicos, no se dispone de datos de seguridad correspondientes a esta población. No obstante, el uso de tapentadol debe evi-tarse en individuos con trastornos convulsivos debido a que los agonistas opioides, sumados al componente NRI propio de este fármaco, poseen la capacidad intrínseca de reducir el umbral convulsivo. Esta precaución adquiere un carácter crítico si el paciente recibe de forma concomitante otros agentes terapéu-ticos que compartan dicho potencial proconvulsivante (como antidepresivos tricíclicos o antipsicóticos atípicos), debido al riesgo de una potenciación sinérgica del efecto.

Insuficiencia renal grave: El perfil de eficacia y seguridad de tapentadol no ha sido evaluado en ensayos clínicos controla-dos en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl de creatini-na < 30 mL/min). Debido a que la vía renal es la responsable de la eliminación del 95-99% de los metabolitos del fármaco, la potencial acumulación de conjugados en etapas terminales desaconseja su uso en esta población ante la ausencia de evi-dencia clínica sólida.

Insuficiencia hepática: Los sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada exhiben un incremento de 2 y 4,5 veces, res-pectivamente, en la exposición sistémica (AUC) de tapentadol en comparación con individuos con función hepática preservada.

Tabla 2

Tabla de las dosis equipotentes de distintos opioides necesarias para el cálculo antes de la rotación (Modificada de Torres Morera [44]).

Tratamiento Previo	Dosis a intercambiar
Morfina, oral (mg/día)	40	80	120	160
Oxicodona, oral (mg/día)	20	40	60	80
Oxicodona/Naloxona, oral (mg/día)	20/10	40/20	60/30	80/40
Tramadol, oral (mg/día)*	200	400	–	–
Hidromorfona, oral (mg/día)	4	8	–	16
Fentanilo, transdérmico (mg/hora)	0,012	0,025	0,05	0,075
Buprenorfina, transdérmico (mg/hora)	–	0,035	0,0525	0,07
Tapentadol, oral (mg/día)	100	200	300	400

Referencias: * La recomendación para pacientes tratados previamente con tramadol en dosis inferiores a 400 mg/d es iniciar el tratamiento con tapentadol PR a razón de 100 mg/día. (1 comprimido de 50 mg 2 veces por día) o con tapenadol CR a razón de 150-200 mg/día (1 comprimido de 50 mg 3 a 4 veces por día),

Por consiguiente, el fármaco debe emplearse con extrema pru-dencia en la insuficiencia hepática moderada, implementando esquemas de titulación gradual y dosis iniciales reducidas. Ante la falta de estudios en el escenario de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), su administración no está recomendada.

Patologías del tracto biliar: Los agonistas de los receptores opioides μ clásicos poseen la capacidad de inducir espasmos en el esfínter de Oddi, lo que incrementa la presión intrabiliar, dificulta el drenaje biliar y pancreático, y puede desencadenar un síndrome coledociano o pancreatitis aguda. Si bien el tapentadol presenta una afinidad sustancialmente menor por el receptor μ, comparte de forma atenuada este potencial fisiopatológico; por ello, debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de cólico biliar o disfunción del esfínter, monitorizando la aparición de sintomatología abdo-minal alta.

Farmacología clínica

La evidencia clínica que respalda el uso de tapentadol es exten-sa y el lector puede consultarla en estos trabajos [35-41], pues el fármaco se comercializa desde hace varios años en gran parte del mundo. Se lanzó en forma de comprimidos CR PR en 2008 y en comprimidos CR PR en 2011. A continuación, se hace una reseña de tres revisiones importantes sobre la droga:

Tras 5 años de la introducción en el mercado del tapentadol PR, Baron et al. [42] revisaron y resumieron convenientemente los hallazgos y resultados provenientes de los ensayos clínicos pivo-tales de Fase 3 (los necesarios para su aprobación comercial), de los estudios de Fase 3b/4 en condiciones de práctica real, de los análisis agrupados y de metaanálisis, incluyendo revisio-nes Cochrane. Los autores concluyeron que el tapentadol PR proporciona un alivio del dolor sostenido en patologías como la osteoartritis, el dolor de espalda baja y la polineuropatía diabética. Su eficacia analgésica resultó equivalente a la de esquemas potentes con oxicodona CR o morfina CR, pero con la ventaja de una mejor tolerabilidad gastrointestinal (menor incidencia de constipación, náuseas y vómitos), disminuyendo así las tasas de abandono del tratamiento. En el escenario específico del dolor oncológico, la revisión destacó que tapentadol PR demostró no inferioridad analgésica frente a la morfina CR, presentando ade-más una incidencia notablemente menor de náuseas, vómitos y sequedad de boca. Por otro lado, destacaron ensayos de Fase 3b/4 donde la monoterapia con tapentadol PR en dolor de espalda baja con componente neuropático demostró una eficacia no inferior a la combinación de tapentadol y pregabalina, pero con un mejor perfil de seguridad sobre el sistema nervioso central. Asimismo, analizaron la consistencia de estos resultados en es-tudios observacionales con más de diez mil pacientes en el entorno clínico habitual. Esta revisión también mostró que la terapia prolongada con tapentadol PR mantiene su efecto analgésico a largo plazo sin evidencia de tolerancia adquirida. En estudios de extensión de hasta dos años, los pacientes mantuvieron un con-trol estable del dolor sin necesidad de escalar las dosis.

Por su parte, Deeks [43] un par de años más tarde revisa otra vez la literatura y aunque su trabajo no aporta hallazgos nuevos, resulta fundamental al consolidar y resaltar la amplia evidencia clínica acumulada en torno al tapentadol PR. Su análisis se centra en ratificar la eficacia y el perfil de seguridad del fármaco a largo plazo en el manejo del dolor crónico severo, tanto nociceptivo como neuropático, haciendo especial hincapié en que su mecanismo de acción dual (MOR-NRI) no solo garantiza una potencia analgésica comparable a la de los opioides potentes tradicionales, sino que también ofrece una tolerabilidad gastrointestinal significativamente superior, lo que se traduce en una menor tasa de abandono del tratamiento por parte de los pacientes. Asimismo, la autora destaca una ventaja clínica crucial en la práctica médica: al cubrir de forma efectiva el componente neuropático a través de la inhibición de la recaptación de noradrenalina, el tapentadol reduce la necesidad de prescribir terapias adyuvantes como la pregabalina, simplificando el régi-men terapéutico y reduciendo notablemente el impacto de la polifarmacia en estos pacientes.

Finalmente, la revisión de Zavaleta-Monestel et al. [44] desde una mirada más reciente, amplía este panorama abordando el tapentadol desde una perspectiva farmacológica integral y vali-dando su rol como un analgésico de última generación que no requiere activación metabólica previa. La revisión resalta que el mecanismo dual del fármaco ofrece una ventaja clínica clave: al mitigar el dolor de etiología mixta mediante la modulación noradrenérgica, se optimiza el control del dolor disminuyendo la necesidad de recurrir a dosis más altas o a fármacos adicio-nales. Asimismo, los autores enfatizan que su metabolismo de Fase II y su nulo impacto sobre los niveles de andrógenos lo consolidan como una alternativa terapéutica con un perfil de seguridad drásticamente superior al de los opioides tradiciona-les, garantizando una excelente adherencia y calidad de vida incluso en regímenes oncológicos y tratamientos a largo plazo.

Indicaciones y posología

El tapentadol está indicado para el tratamiento de diversas for-mas de dolor cuya intensidad es moderada a severa (según escala visual analógica 7-10/10); en dolor agudo musculoesquelético y postoperatorio, y en dolor crónico musculoesquelético, oncológi-co y neuropático. Las dosis a emplear por vez (o dosis unitarias) oscilan entre 50 a 100 mg (término medio 1,25 mg/kg) hasta un máximo de 250 mg (aproximadamente 4 mg/kg).

Este opioide se comercializa, como se dijo, en comprimidos CR y PR conteniendo 50 mg de principio activo (correspon-diendo a 58,24 de clohidrato de tapentadol).

El esquema posológico debe adecuarse en función de la inten-sidad del dolor que exhibe el paciente, el tratamiento previo recibido y la capacidad para efectuar su seguimiento y con-trol. El tapentadol puede administrarse con o sin alimentos. Los comprimidos deben ser ingeridos sin masticar ni triturar (especialmente la forma PR para evitar la pérdida del revesti-miento de liberación prolongada) junto con 250 mL de agua.

En pacientes que no reciben analgésicos opioides previo al trata-miento con tapentadol, este debe comenzar con una dosis de 50 mg cada 4 a 6 h (si se usa tapentadol PR su administración es cada 12 h). En aquellos que ya reciben terapia opioide previa, la dosis inicial debe adecuarse individualmente según la potencia del fármaco anterior; esto implica que su dosis de inicio puede ser igual o superior a la de los pacientes naïve a opioides. Tras el inicio, la dosis debe ajustarse de forma individual bajo estrecha supervisión médica hasta alcanzar una analgesia adecuada que minimice las reacciones adversas. Un ajuste incremental de 50 mg en la dosis por vez, evaluado cada 3 días, es adecuado para la mayoría de los pacientes hasta alcanzar un máximo de 500 mg diarios. No se recomiendan dosis diarias totales superiores a los 500 mg debido a la falta de evidencia disponible. Cuando un paciente ya no requiera el tratamiento, se aconseja disminuir la dosis gradualmente (reduciendo un 25% de la dosis por semana) para impedir la aparición de síntomas de abstinencia.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal leve o moderada e insuficiencia hepática leve: No es necesario ajustar la dosis a administrar o el inter-valo interdosis.

Insuficiencia hepática moderada: Debido al metabolismo he-pático, el tratamiento debe iniciarse disminuyendo la frecuen-cia de administración a 50 mg cada 12 h con comprimidos CR o cada 24 h con comprimidos PR. Los ajustes posteriores se realizarán según la respuesta y tolerabilidad en incrementos de 50 mg cada 3 días, manteniendo el esquema iniciado.

Pacientes de edad avanzada: En general, no requieren un ajus-te posológico primario. No obstante, dado que presentan una mayor probabilidad de cursar con algún grado de disfunción renal o hepática, se debe proceder con precaución siguiendo las pautas de los párrafos anteriores.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y efi-cacia de tapentadol en niños menores de 12 años (o menores de 18 años para formulaciones PR); por consiguiente, no se recomienda su uso en esta población.

La tabla 2 muestra las dosis equipotentes de los diferentes opioides para poder calcular los reemplazos en las rotaciones de esquemas posológicos [44].

Conclusiones

Esta revisión tiene como objeto mostrar las características far-macoterapéuticas del tapentadol, un opioide sintético mayor de amplio uso a nivel mundial, aunque de reciente introducción en nuestro país. A diferencia de otros opioides, exhibe un me-canismo de acción dual MOR-NRI, actuando como un agonista de baja afinidad sobre receptores μ y como un inhibidor eficaz de la recaptación de noradrenalina. Esta sinergia le confiere un efecto analgésico equivalente al de la morfina o la oxicodona; sin embargo, gracias a su menor afinidad sobre los recepto-res mencionados, determina una tolerabilidad gastrointestinal significativamente superior, evita la modificación del perfil an-drogénico y presenta un menor riesgo de farmacodependencia. Además, su clearance hepático mediante metabolismo de Fase II minimiza el riesgo de interacciones medicamentosas.

Aun así, debido a su naturaleza opioide, persiste el riesgo de intoxicación y depresión respiratoria ante una sobredosifica-ción. Por lo tanto, para garantizar su uso óptimo en la práctica clínica, es imperativo adherirse estrictamente a los protocolos de dosificación y titulación establecidos, adaptando su elec-ción al objetivo terapéutico y a las necesidades individuales de cada paciente.

En suma, el perfil del tapentadol nos interpela, como profesio-nales de la salud, sobre la necesidad fundamental de profun-dizar en el conocimiento de las propiedades farmacológicas y los alcances terapéuticos de las moléculas que empleamos. Solo a través de una prescripción fundamentada y rigurosa podremos optimizar el manejo del dolor y mitigar, de forma segura y efectiva, las dolencias de nuestros pacientes.

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