Héctor Alejandro Serra

“Proyecto progesterona”: su extensión a los neuroesteroides y la operación en tándem

Resumen     

Este trabajo revisa la transición del modelo endocrinocéntrico de los esteroides hacia una perspectiva neurocéntrica e intracrina, centrada en el “proyecto progesterona” y su acción coordinada con los neuroesteroides. Estos compuestos trascienden sus fun-ciones en el sistema nervioso y participan en procesos de regulación local en distintos tejidos. Su relevancia clínica se analiza en la epilepsia catamenial, la migraña vinculada al ciclo menstrual, el controvertido síndrome posfinasterida y la depresión posparto. Esta última ilustra el valor traslacional de moduladores alostéricos positivos del receptor GABA_A, como la brexanolona y la zura-nolona. Finalmente, se propone el término “holoesteroides” para destacar la distribución tisular y funcional de los neuroesteroides.

 Palabras clave

Progesterona, alopregnanolona, DHEA, neuroesteroides, patología perimenstrual.

 Summary   

This paper reviews the transition from an endocrinocentric model of steroids toward a neuropsychocentric and intracrine perspective, focusing on the “progesterone project” and its tandem action with neurosteroids. It examines their synthesis and mechanisms of action involving nuclear receptors, sigma proteins, and ion channels in the regulation of cellular excitability and homeostasis, as well as their involvement in catamenial epilepsy, migraine, and post-finasteride syndrome. Postpartum depression illustrates the transla-tional value of brexanolone, a formulation of allopregnanolone, and zuranolone, a synthetic neuroactive steroid. Finally, because of their production and activity across multiple tissues and organs, the broader designation “holosteroids” is proposed.

 Keywords          

Progesterone, allopregnanolone, DHEA, neurosteroids, perimenstrual pathology.

Introducción

A lo largo de las primeras décadas del siglo XX, fue dilucidada la química y la fisiología de la progesterona. Esta sustancia -una vez purificada y sintetizada- comenzó a ser empleada amplia-mente en tocoginecología y medicina reproductiva como uno de sus puntales farmacológicos [1-3]. No obstante, su campo de investigación se diversificó y culminó en los años 80 con la identificación de compuestos similares sintetizados en el sistema nervioso central (SNC), con lo cual surgió el concepto de neuroesteroide [4-6]. Esto cambió radicalmente el concepto endocrinocéntrico que se tenía de estas sustancias por el neu-ropsicocéntrico, al proponerlas no como hormonas sino como moduladores sinápticos y del neurodesarrollo u operadores/mo-dificadores locales de las funciones neurogliales [7-10]. Tal fue la repercusión que ciertos derivados fueron empleados como anestésicos y más recientemente, como antidepresivos rápidos en la depresión posparto [11,12].

La esteroidogénesis adrenal y gonadal se inicia con la incorpo-ración del colesterol a las membranas mitocondriales, el cual es cortado para dar 3ß-pregnenolona o Preg. La Preg resultante viaja al retículo endoplásmico (RE) para convertirse en proges-terona y demás hormonas esteroides mediante pasos sucesi-vos según el tejido y la función final a desempeñar [13,14]. Sin embargo, en el SNC, básicamente en las células gliales y ependimarias, la Preg se convierte muy fácilmente en proges-terona y en dos derivados adicionales sumamente importantes: la alopregnanolona, 3α, 5α-tetrahidroprogesterona o THP y la 3ß-dehidroepiandrosterona o DHEA (un precursor androgénico de baja potencia producido por la corteza adrenal) [6,8,15-17], los clásicos neuroesteroides.

No obstante, la historia descrita hasta ahora estaría incompleta sin la introducción de las proteínas sigma [18], especialmente sigma-1 (δ1R). Aunque δ1R fue considerada inicialmente un receptor opioide, hoy se sabe que es una chaperona lipídica modulable por ligandos (tanto exógenos como endógenos y so-bre todo neuroesteroides). δ1R es ubicua y participa de varias funciones celulares críticas [19-21]. En consecuencia, dado que las mitocondrias se hallan en todas las células excepto en los eritrocitos, que la distribución tisular de δ1R es extensa y que toda célula dispone de colesterol para su empleo, los mecanismos productores y efectores de neuroesteroides debe-rían hallarse a disposición de cualquier célula con membranas intracelulares que los requiera para su homeostasis, insertas en microdominios de membrana.

Por lo tanto, debería adjudicársele al tándem progesterona-neu-roesteroides un rol mucho mayor, más ambicioso y, sin duda, re-levante para la regulación global de los micro y macrosistemas de nuestra economía más allá del SNC. Y, puesto que, su fun-ción se ha de mover de lo endocrino a lo intracrino, es objetivo de esta revisión narrativa describir el papel que estas moléculas cumplen en ciertos entornos tisulares y en ciertas patologías tocoginécológicas con componentes neuropsiquiátricos.

La disponibilidad simple y rápida

Los neuroesteroides constituyen la adecuada ampliación del

“proyecto progesterona”, ya que esta deja de lado su papel en-docrino reproductivo clásico para convertirse en el núcleo de una modulación fina a nivel molecular de procesos clave, descri-ta para el SNC pero que puede extenderse a todo el organismo. Comparados con el colesterol, los compuestos neuroesteroides son más pequeños y con una superficie más anfipática lo que les permite encajar mejor entre los componentes de membrana y así cambiar las propiedades biofísicas de las interacciones entre lípidos y proteínas en las bicapas. La esteroidogénesis comienza con el transporte de colesterol a las membranas mito-condriales según demandas celulares específicas, p ej., en las adrenales o en las gónadas sufre un control estricto e intensivo ajustándose a situaciones de estrés o a ritmos biológicos [3]; en cambio, en los tejidos no esteroidogénicos, el aporte de coles-terol puede ceñirse a un modo constitutivo que atienda única-mente las necesidades locales de estas moléculas.

La carga de colesterol a las membranas mitocondriales está mediada por proteínas de transferencia de lípidos no vesicula-res. No obstante, el lípido también puede pasar directamente desde la membrana del RE a la membrana mitocondrial exter-na en los sitios de contacto de las MAM (mitochondria-associa-ted membranes), un flujo comandado por δ1R y sus ligandos [22-24]. Una vez que el colesterol se aloja en la membrana mitocondrial externa, un sistema de translocación altamen-te regulado lo mueve hacia la membrana interna, sitio donde se encuentra anclado el complejo desmolasa o P450scc (si-de-chain cleavage) responsable del corte de la cadena lateral [15,16,25,26] para dar Preg. Esta se desplaza rápidamente hacia el RE o es reducida a progesterona en las mitocondrias

-mediante una de las isoformas de la 3ß-hidroxiesteroide des-hidrogenasa (3ß-HSD) en asociación con la Δ4-5 isomerasa-[25]. La conversión final a los neuroesteroides y su posterior catabolismo prosigue mediante pocos pasos sucesivos catali-zados por los complejos presentes en el RE, como la 3α-HSD y la 5α-reductasa [17,26]. Esta sencillez de obtención permite su rápida disponibilidad lo que los sitúa como moduladores a demanda. La síntesis de neuroesteroides presenta dimorfismo sexual bien comprobada en modelos animales, con mayores niveles de los mismos, especialmente de THP, en el SNC fe-menino. El dimorfismo se mantiene ante gonadectomía, lo que implica que tal diferencia se debe al aparato biosintético local y no a la provisión de cualquier esteroide plasmático produci-do por estas glándulas que podría actuar como precursor, dado que estos se encuentran en niveles muy bajos [27].

Varios blancos, varias respuestas

Los esteroides son moléculas anfipáticas con marcado predo-minio hidrofóbico, por ello siempre se hallan unidos a proteí-nas o lípidos para eludir el entorno acuoso que células y teji-dos les presentan, excepto que estén conjugados con grupos polares fuertes como sulfato. Hoy día se sabe que estos lípidos señalizan a través de mecanismos no genómicos rápidos o por mecanismos genómicos lentos [28-30].

Mecanismos mediados por receptores nucleares:

Los mecanismos genómicos, aunque también algunos de los

no genómicos, son mediados por un grupo de proteínas cono-cidas como receptores nucleares (NR), los cuales se hallan, en el citosol, en las membranas o sobre la cromatina, en forma de macroagregados proteicos [31-33]. Los NR constituyen una su-perfamilia que en el ser humano comprende 48 miembros muy bien caracterizados [34-36]. Un NR presenta una organización modular compuesta por seis dominios, ordenados de la A a la F desde el extremo N-terminal al C-terminal. Las regiones A/B al-bergan la función de activación uno (AF-1); le sigue el dominio C, que sirve de unión al DNA o DBD -la región más conservada entre la superfamilia y caracterizada por los dedos de zinc-. A continuación, el dominio D actúa como una bisagra flexible se-guida del dominio E de unión al ligando o LBD -con una cavidad central donde se fija el ligando más la función de activación dependiente de ligando (AF-2)-. Finalmente, el dominio F es la región C-terminal variable presente solo en ciertos NR [28,31].

Para producir cambios en la expresión genómica, los NR actúan de dos maneras [28,33,36]:

• como factores de transcripción activados por ligandos o con actividad constitutiva, bajo esta forma se adhieren al material genético sobre secuencias de DNA definidas -los elementos de respuesta al ligando- y reclutan coactivadores o correpresores, enzimas de modificación/y moléculas de armazón. Tal organiza-ción forma complejos multiméricos de señalización o señaloso-mas que controlan el despliegue (inducción) o la condensación de la cromatina (represión), así como el funcionamiento de la maquinaria transcripcional.
• como moléculas secuestradoras de factores de transcripción de efecto contrario, bajo esta forma impiden que estos alcancen sus elementos de respuesta sobre el DNA y, en consecuencia, la expresión de sus genes (represión indirecta).

En lo que respecta a la progesterona y los neuroesteroides, es de interés analizar cuatro miembros de esta superfamilia: el receptor de progesterona (PR), el receptor de andrógenos (AR), el receptor de pregnano X (PXR) y el receptor constitutivo de androstano (CAR). Estos reconocen, respectivamente, a la pro-gesterona, a la DHEA, a los α-tetrahidroderivados THP y tetra-hidrodesoxicorticosterona o THDOC, y al androstanodiol (un derivado de la DHEA).

PR: Por su amplia distribución corporal, PR explica gran parte de las acciones reproductivas, corporales y conductuales de la progesterona en el contexto de los ritmos biológicos [3,17]. El gen PGR codifica dos isoformas, PR-A, variante corta y PR-B, la proteína completa [27]. PR-B es un potente activador transcrip-cional responsable de los efectos hormonales y PR-A es un re-presor pues compite con PR-B y otros NR. Como todo miembro de Clase I, los PR se hallan en el citosol y solo se activan en pre-sencia de progesterona; esta induce un cambio conformacional que los separa de sus chaperonas, les permite dimerizarse y mi-grar al núcleo [36]. La expresión de los PR varía según el sexo, la etapa de la vida y el tejido. En la mujer fértil se ajusta al ciclo menstrual, con valores máximos en la fase proliferativa uterina, por cebado o priming estrogénico, y unas 10 veces menos en la fase lútea debido a la down regulation inducida por la pro-pia progesterona. Otros sitios de alta expresión son la glándula mamaria y la placenta, seguidos por el árbol vascular, el tejido

óseo, las células inmunes, el tejido nervioso, el tubo digestivo y el hígado. En el hombre, la máxima expresión se concentra asimismo en los tejidos reproductivos [27,37,38]. En el SNC su expresión es localizada y discreta: se ubica específicamente en el núcleo ventromedial y el área preóptica del hipotálamo, así como en la hipófisis anterior (donde regula el eje gonadal); en la corteza, amígdala e hipocampo (donde ejerce efectos con-ductuales, neuroprotectores y anabólicos); y de forma escasa en el tálamo y el cerebelo [28,39].

AR: Este NR media las acciones de los andrógenos, las cuales abarcan desde la diferenciación sexual masculina, la viriliza-ción y el desarrollo puberal, hasta la regulación del eje gonadal y la conducta sexual, pasando por el trofismo osteomuscular y el crecimiento hormono-dependiente de ciertos tumores [40]. Al ser de Clase I, se halla también chaperonizado en el citosol y se mueve al núcleo cuando se une a sus ligandos. El gen AR codifica una proteína receptora canónica y al menos 5 variantes de corte -con LBD modificado o carentes de él- con gran rele-vancia clínica, pues su aparición promueve la génesis y progre-sión de carcinomas prostáticos resistentes a la castración o de hepatocarcinomas en el varón [41,42]. La expresión tisular del AR es ubicua pero heterogénea: los valores máximos se obser-van en próstata y vesículas seminales, seguidos por el músculo esquelético, hueso, corteza adrenal y piel. En el SNC, su dis-tribución es altamente localizada [43]: área preóptica medial del hipotálamo, amígdala, hipocampo y otras regiones límbicas, motoneuronas espinales y parasimpáticas sacras. Las funciones propias del AR en el SNC son las regulatorias y conductuales arriba indicadas, mientras que la diferenciación sexual del neu-ropilo, la sinaptogénesis y la supervivencia neuronal son media-dos en gran medida por el receptor estrogénico alfa (ER-α) ya que localmente parte de los andrógenos se convierten en estró-genos [44,45]. La testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) son agonistas totales; en tanto la DHEA, y otros andrógenos adrenales son agonistas parciales [45].

PXR: Este NR ha evolucionado para reconocer una amplia va-riedad de compuestos hidrofóbicos, tanto endógenos como xe-nobióticos, para favorecer su eliminación. Al pertenecer a la Clase II de NR, el PXR forma obligatoriamente heterodímeros con RXR (receptor X a retinoides) al unirse a sus elementos de respuesta. PXR-RXR controlan la expresión de múltiples fami-lias de citocromos P450 (CYPs), enzimas de Fase II y superfa-milias de transportadores celulares (ABC y SLC) [46]. El gen NR1I2 codifica una proteína funcional predominante con un LBD amplio y altamente flexible que le permite interactuar con una gran diversidad de compuestos [47]. Su presencia es muy elevada en órganos clave para el metabolismo de primer paso y las barreras hematotisulares: los niveles máximos se hallan en el hígado y el intestino delgado, seguidos por los riñones. En el SNC, su expresión se concentra en el endotelio de la barre-ra hematoencefálica (BHE) y en los astrocitos [47]. Si bien la función biológica primordial del PXR es la inducción enzimática de mecanismos detoxificantes y de aclaramiento de fármacos, también reconoce neuroesteroides y sus precursores (la Preg es un agonista total, mientras que la DHEA y la THP son agonis-tas parciales) [48]. Y dado que bajo su control transcripcional se halla TSPO y las oxidorreductasas de síntesis y catabolismo

neuroesteroide, su función ancestral sería la regulación de la producción de estos compuestos con fines adaptativos celulares y/o tisulares ante noxas o variaciones del medio ambiente [49].

CAR: Este es otro NR de Clase II obligado a unirse con RXR α. Al igual que PXR, CAR-RXR están involucrados en la detoxifica-ción celular. Sin embargo, a diferencia de PXR, CAR presenta una elevada actividad transcripcional constitutiva en ausencia de ligando y controla además vías metabólicas clave como la síntesis de porfirinas, la desaturación de ácidos grasos, la ß-oxi-dación y el catabolismo de esteroides endógenos [50,51]. Su gen NR1I3 codifica la proteína nativa y otras variantes de spli-cing con menoscabo de su funcionalidad [52]. CAR posee un LBD relativamente estrecho pero flexible. Los barbitúricos son ligandos clásicos, y como inductores desencadenan su desfos-forilación y translocación nuclear [53]. En cambio, los deriva-dos de la DHEA ( androstenodiol y androstanol) son agonistas inversos que suprimen su actividad constitutiva y limitan su capacidad transcriptiva [52-54]. Son predominantemente he-páticos, con una menor expresión en el intestino, los riñones y el tejido adiposo. En el SNC, se halla restringido a poblaciones gliales y al endotelio de la BHE [53]. Su función biológica se-ría la regulación metabólica fina hepato-adiposa, la eliminación sistémica de esteroides circulantes, y ante la exposición a xeno-bióticos, la protección tisular contra su acumulación [51,54]. Para los neuroesteroides, podría especularse que PXR y CAR actúan de forma coordinada, el primero favorece su síntesis y el segundo modula su catabolismo y eliminación.

Mecanismos debidos a las proteínas sigma:

Durante los años 70 fue caracterizado un supuesto sitio opioi-de sigma empleando alilnormetazocina o (+) SKF10047 ra-diomarcada [55]. Este nuevo miembro no encajaba bien en la constelación opioide pues su estimulación producía efectos psicotrópicos y reconocía la fenciclidina, por lo que en la dé-cada siguiente fue reasignado como parte del receptor gluta-matérgico NMDA (NMDAR). Sin embargo, a mediados de los 90 fueron identificadas adicionalmente un par de proteínas independientes del NMDAR que tenían gran afinidad por los ligandos sigma, los que a la vez podían modificar sus propie-dades. La primera, sigma-1 o δ1R mostraba una secuencia exclusiva no perteneciente a otra familia proteica. La segunda sigma-2 o δ2R presentaba una secuencia que correspondía a la proteína huérfana TMEM97 [19]. δ1R es la única chapero-na modulable por ligandos. Presenta una única hélice trans-membrana y una cavidad donde pueden unirse varias molécu-las xeno o endobióticas [19], entre ellas varios antipsicóticos, antidepresivos, opioides, neuroesteroides y esfingosinas, que modifican su estado de ensamblaje [20,56]. Los antagonistas favorecen su agregación en tetrámeros u oligómeros mayores, mientras que los agonistas propician su disociación o la for-mación de dímeros o trímeros altamente funcionales. Estos arreglos simples son los activos y operan predominantemente en el RE, la interfaz MAM y el trans Golgi. Allí, modulan el intercambio lipídico entre membranas de organelas y el tráfico de proteínas hacia la membrana plasmática, y como sensores de daño, regulan la dinámica del RE y la homeostasis del cal-cio evitando el estrés intracelular [20,57,58].

Debido a que esta proteína ha sido implicada en varias pato-logías neuropsiquiátricas -desde enfermedades degenerativas como Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica a trastornos del humor, pasando por dolor lumbar y fenómenos isquémicos- [57], se la ha investigado en modelos experimentales, demostrándose que los agonistas δ1R ejercen efectos neuroprotectores, procog-nitivos y antidepresivos, mientras que los antagonistas mitigan el dolor neuropático a la vez que son antiproliferativos y restau-ran la inmunidad antitumoral [18,57,58]. Por su parte, δ2R, es el socio obligado del transportador de colesterol NPC1 (proteína de Niemann-Pick C1), permitiendo la captación de lipoproteí-nas, el tráfico de lípidos y la dinámica lisosomal. Esta proteína tiene una gran expresión en células con alta tasa proliferativa, por lo que se estudia como biomarcador y blanco terapéutico en oncología [18].

Los ligandos endógenos δ1R son lípidos lo cual es consecuen-te con las funciones descriptas [18,20,58]. Aquí debe notarse que las esfingosinas (más afines) se producen en escasa can-tidad y fundamentalmente cuando hay estrés o daño celular, lo que induce a informar la situación como perjudicial al des-tino celular; en cambio, los neuroesteroides (menos afines) se producen constantemente y van pasando por las membranas donde interactúan con sus componentes, lo que estimula a δ1R a funcionar como chaperona, desplazando proteínas y lípidos hacia la membrana plasmática. Y aquí puede plantearse una atractiva hipótesis sobre el transporte de los antagonistas fi-siológicos (como la progesterona y otras hormonas esteroides) hacia el interior celular considerando que, indefectiblemente, δ1R tiene que volver al RE. Aunque se asume que los esteroi-des difunden pasivamente, la termodinámica del citosol acuoso sugiere la existencia de transportadores análogos a los sistemas NPC para esteroles neutros. En este escenario, la fijación de estas hormonas a δ1R en la membrana plasmática induciría la oligomerización y su posterior endocitosis/internalización lle-vando estas hormonas hacia sus NR.

Mecanismos propiciados por canales iónicos:

Desde hace por lo menos tres décadas se conoce que los neu-roesteroides libres o conjugados con sulfato se fijan sobre si-tios presentes en canales iónicos -sean receptores operados por ligandos (LGICs) o proteínas voltaje dependientes (VGICs)-para modular su ciclo operacional. Los blancos más relevantes son el GABAAR y el NMDAR, pero también otros como el re-ceptor para glicina (GlyR), el AMPA para glutamato (AMPAR), los nicotínicos para acetilcolina (nAChR) constituidos por su-bunidades α7 y α4ß2, los canales de calcio tipo L y tipo T (CaV1 y CaV3 respectivamente), ciertos canales de potasio (como KV1 y KV2) y ciertos miembros de la superfamilia de los Receptores de Potencial Transitorio (TRP) [28,59-63]. Debido a que los canales iónicos dirigen y sustentan las propiedades eléctricas de las células excitables, esta modulación ejerce un control fino sobre la excitabilidad neuronal y la conducción de poten-ciales de acción. Por lo general, aquellos neuroesteroides con-siderados inhibidores son moduladores alostéricos positivos (PAM) de canales que conducen corrientes hiperpolarizantes y moduladores alostéricos negativos (NAM) de los que median corrientes despolarizantes; por el contrario, los estimulantes

presentan el perfil opuesto. Por ejemplo, la THP actúa sobre los GABAAR como un potente PAM, pero como NAM sobre los NMDAR, AMPAR y CaV3; mientras que la Preg y, fundamental-mente, su éster sulfatado (Preg-S), ejercen acciones inversas sobre esas mismas macromoléculas [63,64].

GABAAR: Dentro los LGICs, estos son los mejor caracterizados. Los neuroesteroides actúan sobre ellos como PAM o NAM de acción rápida. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias o a concentraciones superiores al rango fisiológico, los α-tetrahi-droderivados, THP y THDOC, pueden ejercer un efecto GA-BA-mimético directo induciendo la apertura del canal aun en ausencia del neurotransmisor [64]. Los GABAAR son en su mayoría heteropentámeros cuyas subunidades pertenecen a la superfamilia Cys loop. Diecinueve genes agrupados en clusters de expresión característicos codifican las diferentes subunida-des que participan en su construcción [65]. Según su capa-cidad de respuesta a las benzodiazepinas los GABAAR suelen ser sensibles (~75% de ellos) e insensibles (el 25% restante) [66,67]. Los sensibles se conforman con dos subunidades α de subtipo 1,2,3 y 5; dos ß y una γ de subtipo 2, y los insensi-bles se arman con dos subunidades α de subtipo 4 o 6; dos ß y una δ o bien con cinco subunidades ρ. El grueso de los GA-BAAR se halla en el SNC, aunque también pueden encontrarse en la periferia (p ej., células inmunes, islote de Langerhans, SN entérico). Su distribución por el SNC es muy amplia; los sensibles se ubican en estructuras sinápticas (modo sináp-tico), mientras que los insensibles se distribuyen principal-mente fuera de las sinapsis siguiendo los árboles dendríticos (modo extrasináptico) [67]. El canal GABAAR se inserta como una cuña en la membrana con dominios extracelulares gran-des y glicosilados que se afina dentro de la membrana para ter-minar en dominios intracelulares pequeños. Cada subunidad atraviesa la membrana con cuatro segmentos helicoidales o TM, y la TM 2 de cada una cierra el canal aniónico que puede conducir Cl- y HCO₃– bidireccionalmente según los gradientes electroquímicos [68,69]. Pero lo más interesante del GABAAR son las interfaces entre subunidades, las cuales presentan por lo menos tres sitios posibles de interacción con sustancias, esto da 15 sitios posibles para ligar activadores, inhibidores o moduladores del ciclo operativo del canal [68]. El GABA y las benzodiazepinas se ligan en los dominios extracelulares; el primero lo hace entre las subunidades ß y α mientras que las benzodiazepinas requieren la interfaz que brinda la subunidad γ₂ con la α. Esto refuerza la interacción entre subunidades las cuales giran unos 5 grados para abrir el canal [68]. En cam-bio, los neuroesteroides se unen sobre las TM 1 y 3 de las su-bunidades α y ß en la profundidad de la membrana; los PAM estabilizan el pentámero y favorecen aún más el giro-apertura, mientras que los NAM impiden el desplazamiento -y sus deri-vados sulfato por su carga negativa pueden además bloquear el canal-. Los neuroesteroides, THP y THDOC, son mucho más afines por los GABAAR extrasinápticos que por los sinápticos y en ello, podría intervenir la subunidad δ [28,64,70].

NMDAR y AMPAR: Estos LGICs, especialmente NMDAR, resultan relevantes para los efectos de los neuroesteroides [71,72]. Todos muestran una organización tetramérica, cuatro subunidades proteicas emparentadas delimitan un canal de

conducción catiónica bidireccional en función de los gradien-tes electroquímicos: NMDAR debe formarse obligatoriamente por dos subunidades GluN1 y dos GluN2 (en sus variantes A, B, C o D) o GluN3, mientras que AMPAR es un homo o heterómero formado por combinaciones de las subunidades GluA1, GluA2, GluA3 o GluA4. En cualquiera de estas subu-nidades se distinguen dos dominios extracelulares muy gran-des -el dominio N-terminal (ATD) y el dominio de unión al ligando (LBD)-, otro que atraviesa la membrana plasmática -el dominio transmembrana (TMD)- y uno intracelular -el dominio C-terminal (CTD)-. ATD es crucial para el ensamblaje funcio-nal y la modulación alostérica, LBD tiene forma de “pinza” con subdominios D1 y D2 para la fijación de agonistas, TMD presenta tres TM que atraviesan la bicapa (M1, M3 y M4) más un asa de reentrada (M2) que tapiza el poro e impone la selectividad iónica, y CTD que ancla al receptor al andamiaje sináptico y participa en su regulación [71]. Funcionalmente, cada subunidad debe unir un agonista: al ocuparse los cuatro LBD -en el NMDAR con dos glutamatos y dos glicinas y en el AMPAR con cuatro glutamatos- las pinzas se cierran y el canal se abre [71]. No obstante, el asa M2 condiciona el tipo, velocidad y dirección de la corriente iónica a través del poro. Usualmente, los AMPAR conducen cationes monovalentes en forma bidireccional según gradiente y el potencial de membra-na (sodio, a potenciales negativos, potasio a potenciales posi-tivos), lo que causa una despolarización rápida en respuesta al glutamato. En cambio, los NMDAR en reposo se hallan blo-queados por magnesio, pero la despolarización previa mediada por los AMPAR lo remueve propiciando, cuando se activan, la conducción masiva de calcio [71]. Esta característica convier-te al NMDAR en un actor fundamental para la LTP o potencia-ción a largo plazo, un correlato eléctrico de neuroplasticidad, pero también lo vuelve generador de excitotoxicidad cálcica por lo que su actividad debe ser finamente controlada. Los neuroesteroides y otros moduladores endógenos como el zinc y las poliaminas contribuyen a este control [71,73,74]. El sitio de unión para neuroesteroides se halla bien caracterizado en los NMDAR, es un bolsillo hidrófobo muy conservado entre las especies estudiadas; se ubica entre las M3 y M4 justo en la interfase TMD-LBD de las subunidades GluN2B y en contacto con componentes de los lipids rafts [75,76]. Aquí, los ß-dihidroderivados sulfato, Preg-S y DHEA-S, son PAM y favorecen su apertura; mientras que los α-tetrahidroderivados, THP y pregnanodiol o los derivados desulfatados, actúan como NAM, propiciando su cierre [49,72,76]. En los AMPAR, el sitio de unión es menos definido, los neuroesteroides (tanto la Preg-S como los derivados reducidos) se unen a las subunida-des Glu2A en el LBD por fuera del sitio de unión al glutamato y se comportan todos como NAM [77].

TRPs: Los receptores de potencial transitorio son una super-familia de 27 proteínas pertenecientes a seis familias -ca-nonicos (TRPCs), vanilloides (TRPVs), melastatina (TRPMs), mucolipinas (TRPMLs), policistinas (TRPPs) y repetición de Ankirina (TRPA)- que se agrupan para formar canales catióni-cos homo o heterotetraméricos. Son polimodales pues se acti-van por un amplio rango de estímulos físico-mecánicos (como tracción, temperatura, osmolaridad) o químicos (pH, múltiples sustancias químicas) [78]. Cada subunidad presenta dos do-

minios intracelulares amplios y globulares, el N-terminal y el C-terminal, donde reside la interacción con el armazón celular y transducción mecánica, y seis TM donde las hélices S5 y S6 contribuyen al poro del canal mientras que el resto de ellas contienen bolsillos específicos quimiosensores [78]. Estos ca-nales se expresan en todas las células del organismo y desde etapas tempranas del desarrollo embriofetal; por ello, revisten suma importancia para el neurodesarrollo, la nocicepción, la excitabilidad neuronal, los sentidos, la actividad refleja, la ac-tividad muscular y la secreción endócrina. La Preg-S activa los TRPM1 y 3 [63], accede a la boca del canal y se fija con comodidad sobre S1 de la subunidad D [79,80].

La extensión fisiopatológica del “proyecto proges-terona”

La progesterona y los neuroesteroides constituyen una red regulatoria específica, fuerte y fina que coordina conductas y ejerce citoprotección. Prueba de ello, son las distintas in-fluencias que exhiben sobre la fisiología celular y sistémica, y su participación en diversas enfermedades neuropsiquiátricas (revisadas en las refs. 27 a 29). Sin embargo, esta red es también delicada por las múltiples variables -algunas no del todo bien entendidas- que contempla su funcionamiento. Y a este “proyecto” se suma otro que lo refuerza y que está comandado por estrógenos locales a partir de la testosterona circulante [44].

En los párrafos anteriores se describió la formación de este-roides locales en el SNC por síntesis endógena a partir del co-lesterol o por modificación de los circulantes, su distribución mediante la chaperona-transportadora 1R, y la inserción en las

membranas destino para modular la actividad de canales y re-ceptores ionotrópicos y así favorecer la consolidación funcional y evitar la excitotoxicidad. Por consiguiente, si existe una pro-ducción basal local, esta debería compensar las oscilaciones de los esteroides circulantes inducidas por los ritmos biológicos, optimizando los sistemas. Sin embargo, si por circunstancias idiosincrásico-genéticas o ambientales sus niveles caen por de-bajo de un umbral crítico, es muy probable que se desarrolle un síndrome de abstinencia a neuroesteroides (ver Figura 1). Se propone que este síndrome de abstinencia constituiría la causa subyacente de trastornos de alta prevalencia (pues afectan has-ta a un tercio de la población femenina) que abarcan las esferas tocoginecológica y neuropsiquiátrica, tales como el síndrome premenstrual, la depresión posparto, la migraña relacionada con la menstruación y la epilepsia catamenial [81-85]. Por si fuera poco, el uso indiscriminado de finasteride para el trata-miento de la alopecia androgénica en el hombre deja un síndro-me parecido al premenstrual, el síndrome post-finasteride [27].

La epilepsia catamenial es un cuadro caracterizado por la exacerbación de las crisis en fases específicas del ciclo menstrual [81]. Para esta condición la caída de los niveles de neuroesteroides por debajo de un umbral crítico (Situación 2 en la Figura 1) ofrece una explicación fisiopatológica plausible. Como se mencionó, el GABA ejerce acciones sinérgicas con los neuroesteroides [28]. Una de las formas más efectivas para atenuar la excitabilidad y reducir el ruido de fondo en los circuitos neuronales es el cortocircuito inhibitorio (shunting inhibition) [86]. A nivel extrasináptico, los microdominios estratégicamente distribuidos que concentran GABAAR con subunidad δ ejecutan este cortocircuito bajo el control fino de THP, incluso ante concentraciones casi nulas de GABA [28,86]. El flujo iónico de cloro pequeño pero persistente

Figura 1

Modelo explicativo de ciertas patologías perimenstruales: síndrome perimenstrual, epilepsia catamenial y en menor medida migraña. Esto se interpreta como un síndrome de abstinencia ya que, supuestamente, aquellas mujeres que los padecen exhiben una caída franca en los niveles de neuroesteroides que predispone a las manifestaciones (Situación 2) especialmente neuropsiquiátricas. En cambio, aquellas que presentan niveles superiores a un supuesto umbral no las padecen o están protegidas (Situación 1).

resultante de este accionar reduce drásticamente la resistencia de la membrana neuronal, dificultando la sumación espacial y temporal de los potenciales postsinápticos [86], actuando como un sistema de amortiguación eléctrica para conservar el umbral convulsivo. Si la provisión de THP cae por debajo del umbral este sistema fallaría y el cuadro epiléptico catamenial tendría lugar. Adicionalmente, debe incorporarse a esta fisiopatología el efecto genómico que ejercen la progesterona y posiblemente los neuroesteroides. En modelos animales, esta hormona a través de los PR provoca un aumento en la expresión de las subunida-des GluA1 y GluA2 en células piramidales hipocampales CA1 y CA3, a lo largo de la fase lútea [28]; se cree que esto favorece el manejo visuoespacial durante la reproducción y complementa los efectos sinaptogénicos de los estrógenos locales. Sin embar-go, también puede ser causa de un aumento inapropiado de la excitabilidad que pueda contribuir al cuadro epiléptico. En esa línea, la progesterona reduce la expresión de las subunidades α₁ y γ₂ de los GABAAR e incrementa la de δ, en las células granulo-sas hipocampales tal vez en un intento de compensar la mayor excitabilidad [28]. Por último, el tratamiento anticonvulsivante que causa inducción enzimática a través de PXR o CAR también podría modificar los niveles locales de neuroesteroides sulfatados estimulantes [48].

El síndrome post-finasteride es un cuadro clínico controvertido [27,87] que abarca síntomas neuropsiquiátricos importantes (embotamiento, alteración de la concentración, ansiedad, ata-ques de pánico, depresión mayor e ideación suicida), somáticos (fatiga crónica, ginecomastia, dolor testicular y atrofia muscu-lar) y de la esfera sexual (disfunción eréctil, pérdida de la libido, anorgasmia) que emergen durante el tratamiento con esta droga y pueden persistir a pesar de su discontinuación. El finasteride es un inhibidor selectivo de la enzima 5α-reductasa tipo 2, la cual convierte la testosterona en DHT en tejido cutáneo y pros-tático. Extensamente utilizado en la hipertrofia benigna pros-tática, se ha transformado en un estándar terapéutico para la alopecia androgénica, contexto en el cual la exposición inapro-piada y el abuso pueden desencadenar el síndrome. A pesar de la preferencia de la droga por la isoforma 2, existen pruebas que el finasteride reduce los niveles de THP en plasma y en tejido cortical, aun cuando en el SNC se expresa la isoforma 1 [27]. Si bien los trastornos somáticos y sexuales podrían explicarse por la carencia de DHT, las manifestaciones neuropsiquiátricas guardan una marcada analogía con el síndrome premenstrual [82,83], por lo que se deduce que la caída de los neuroeste-roides constituiría un factor clave del cuadro psiquiátrico en ambos síndromes. La depleción de THP reduciría la inhibición GABAérgica extrasináptica en el hipocampo y la amígdala, au-mentando la vulnerabilidad ante estímulos estresores; de forma sostenida, este fenómeno desregularía el eje hipotálamo-hipófi-so-adrenal, disminuyendo los niveles centrales de BDNF.

La migraña es una cefalea invalidante unilateral cuya etiología compleja continúa siendo objeto de intenso debate [88]. No obstante, puede conceptualizarse como una forma de inflama-ción neurogénica desencadenante de dolor nociplástico [89] en la que el sistema trigémino-vascular (TVS) se sensibiliza de manera progresiva y “aprende” a responder ante estímulos desencadenantes de modo unívoco. La marcada influencia hor-

monal en la migraña está ampliamente documentada, dada su mayor prevalencia en mujeres y su exacerbación vinculada a las fluctuaciones del ciclo menstrual o al uso de anticonceptivos, aunque la fisiopatología subyacente no es clara. Más allá de la excitabilidad aumentada ante la caída de estrógenos, pro-gesterona y neuroesteroides [90] que implica el modelo de la Figura 1, se puede plantear una hipótesis interesante basada en la liberación de neuropéptidos por las terminales nerviosas libres del TVS mediada por TRPM: dado que el péptido rela-cionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es un mediador fundamental en la génesis de la migraña, su exocitosis resulta crítica [91]; en este contexto, siendo la Preg-S capaz de activar fuertemente los canales TRPM (particularmente TRPM3), ca-bría postularla como el agente endógeno desencadenante de la liberación antidrómica de CGRP y de la subsiguiente cascada neuroinflamatoria que conduce a esta cefalea [92].

La depresión posparto es una condición grave caracterizada por síntomas somáticos (hipoactividad, fatiga intensa, insomnio, cambios del apetito y disminución del deseo sexual) y neurop-siquiátricos (dificultad para concentrarse, hipotimia, disforia y falta de interés particularmente vinculada al rol materno, dis-minución de la autoestima y sentimientos de culpa). Puede emerger desde el tercer trimestre del embarazo hasta las cuatro semanas posteriores al parto, y extenderse o agravarse duran-te varios meses. Este estado sume a la mujer en una intensa vulnerabilidad marcada por pensamientos de inutilidad, los cuales pueden derivar en ideación suicida o infanticida [85]. A pesar de la intensa investigación para resolver su etiología, los resultados no han sido del todo concluyentes. No obstante, se presupone un trasfondo hormonal y neurobiológico con una base idiosincrásico-genética donde la abstinencia de neuroeste-roides resulta clave; prueba de ello es que tanto la forma comer-cial de la THP, brexanolona, como su derivado oral, zuranolona, han sido aprobados para su abordaje terapéutico [28].

Conclusiones y direcciones futuras

El “proyecto progesterona” ha dejado su cuna en la ginecolo-gía endócrina y ha avanzado en tándem con los neuroesteroi-des hacia otros rincones del organismo, despertando un gran interés terapéutico para tratar varias enfermedades neurológi-cas, psiquiátricas, pero también, metabólicas y cardiovascu-lares. El reconocimiento de los mecanismos fisiopatológicos y farmacológicos mostrados aquí demuestra la vigencia y trasla-cionalidad hacia el desarrollo de nuevas moléculas. El hecho que hasta ahora se considere a los neuroesteroides únicamen-te como moduladores alostéricos no es óbice para que el desa-rrollo futuro de estas moléculas no incluya agonistas sesgados o inversos de estos u otros nuevos sitios de unión. No obstan-te, persisten interrogantes críticos que pueden condicionar la agenda experimental y clínica para los próximos años, una farmacología de precisión deberá generar neuroesteroides más seguros sin sedación, hiporreflexia o depresión respiratoria.

Durante más de 50 años se emplea la DHEA-S (como prastero-na) para mejorar cuadros de astenia crónica y recuperar pacien-tes en convalecencia. Es obvio, que a la luz de lo comentado en esta revisión la DHEA-S resulta un neuroesteroide estimulante

y ello explica su indicación terapéutica. En esta línea, el pa-pel de los neuroesteroides sulfato sobre los canales TRP en las terminales nociceptivas, en las células gliales y en las células inmunes abre un campo sumamente prometedor para redefinir el tratamiento farmacológico de varias entidades. Pero también, resulta imperativo buscar y/o definir biomarcadores de vulnera-bilidad individual en el ámbito tocoginecológico, que señalen que pacientes experimentaran descompensaciones neuropsi-quiátricas ante fluctuaciones hormonales fisiológicas, como el parto, la fase lútea, o la menopausia.

En suma, el “proyecto progesterona” constituye un nexo entre lo molecular y lo clínico. Desentrañar la complejidad de sus in-teracciones moleculares ampliará los límites de la neurociencia básica y consolidará una plataforma estratégica para la inno-vación terapéutica. Sin embargo, debido a la fuerte evidencia, tanto experimental como clínica, mostrada en esta revisión so-bre los efectos fisiológicos y patológicos de los neuroesteroides sobre múltiples tejidos y órganos más allá del SNC, se justifi-caría denominarlos holoesteroides, y el Cuadro 1 resume las características necesarias para definirlos como tales.

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