Relevancia de la amilina y sus análogos en la terapéutica de obesidad
Resumen
Debido a la epidemia actual de obesidad, diversos fármacos se encuentran en desarrollo. Se revisa aquí a la amilina, su fisiología, las vías de la amilina en la regulación de la ingesta, y se describe en extenso el desarrollo de los agonistas de amilina actuales y futuros, destacando una potente eficacia con buen perfil de seguridad.
Palabras clave
Amilina – Obesidad – Cagrilintide – Eloralintide – Cardiometabolismo
Introducción
Debido a la creciente epidemia de diabetes y obesidad, se han investigado nuevas estrategias farmacológicas. Entre ellas, los agonistas del receptor de GLP-1 se establecieron como el gru-po consolidado de fármacos con evidencia de una significativa reducción del peso y de las comorbilidades asociadas. Sin em-bargo, diversas barreras limitan su eficacia e implementación, tal como un techo de dosis-efecto, eventos adversos crónicos, o problemas en la posología.
Es por ello que otras estrategias continúan en evaluación y de-sarrollo. Entre ellas, la modulación de la amilina, inicialmente utilizada para el tratamiento de la diabetes tipo 2 surge como una de las vías terapéuticas más atractivas para su implemen-tación.
Objetivos
El objetivo de esta revisión es describir a la amilina y las vías de la amilina responsables de la modulación central y periféri-ca del peso corporal, describir los fármacos que se encuentran en investigación para su modulación y el potencial impacto de ellos en la terapéutica de la obesidad.
Métodos
Se realizó una revisión narrativa, no estructurada, de la lite-ratura disponible hasta Julio 2026 incluyendo artículos cien-tíficos publicados en bases como NLM (a través de PubMed) y otras, revisión de guías terapéuticas, de fármacos en desa-rrollo en clinicaltrials.gov, y se utilizaron las referencias de los artículos para identificar otras publicaciones. Los autores resumieron la información y la clasificaron, y crearon tablas y figuras. No se declaran conflictos de interés.
Amilina
La amilina, o polipéptido amiloide de los islotes (IAPP), es una hormona peptídica de 37 aminoácidos co-secretada con la insulina por las células pancreáticas. Fue identificada por primera vez a finales de la década de 1980 durante investiga-ciones sobre los depósitos de amiloide hallados en el páncreas de pacientes con diabetes tipo 2. Posteriormente se demostró que dichos depósitos estaban compuestos principalmente por amilina, lo que vinculó al péptido con la disfunción de las células
y la fisiopatología de la diabetes tipo 2. La amilina desempeña un papel fisiológico fundamental en la regulación de la saciedad, el vaciamiento gástrico y el control de la glu-cosa posprandial. (1)
En relación a su origen y estructura química, la amilina per-tenece a la familia de péptidos de la calcitonina y comparte similitudes estructurales con la calcitonina y el péptido rela-cionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Su estructura incluye un enlace disulfuro entre residuos de cisteína en las posiciones 2 y 7, lo cual estabiliza su conformación en hélice alfa. La amiloidogenicidad del péptido se atribuye a su región central, la cual promueve la formación de láminas beta y la agregación bajo determinadas condiciones (2).
La amilina se sintetiza como una preprohormona y experi-menta modificaciones post-transduccionales, como escisión y amidación, para recién poder tener actividad biológica (3). Su secreción es estimulada por la ingesta de glucosa y ácidos grasos, en forma paralela a la de la insulina. La liberación conjunta de amilina e insulina tiene como fin garantizar una regulación de la glucemia y de la homeostasis energética. Para ello, la amilina actúa principalmente sobre el sistema nervioso central en el área postrema – piso del 4to ventrículo, una zona sin barrera hematoencefálica, donde se encuentran los cen-tros relacionados con la inhibición de la ingesta de alimentos y el retraso del vaciamiento gástrico (4). Otras acciones fisio-lógicas de la amilina son la inhibición de la secreción pospran-dial de glucagón y la estimulación de la saciedad mediante mecanismos centrales (5).
Receptores de amilina: La amilina ejerce sus efectos a través de sus receptores, que son heterodímeros compuestos por el receptor de calcitonina (CTR) y las proteínas llamadas RAMP (proteínas modificadoras de la actividad del receptor). Se re-conocen entonces tres formas o subtipos de receptor —AMY1, AMY2 y AMY3— mediante la asociación del CTR con RAMP1, RAMP2 o RAMP3, respectivamente. Estos receptores se ex-presan predominantemente en el sistema nervioso central, incluyendo además del área postrema previamente mencio-nada, a regiones donde la amilina debe atravesar la barrera hematoencefálica como el núcleo del tracto solitario y el hi-potálamo.
El “eje de la amilina” se refiere a la red integrada de meca-nismos periféricos y centrales mediante los cuales la amilina regula la homeostasis energética. Este eje comprende la se-creción por parte de las células pancreáticas, la señalización mediada por receptores en el tronco encefálico y el hipotá-lamo, y los efectos subsiguientes sobre la motilidad gástri-ca, la supresión del glucagón y la regulación del apetito. La alteración de este eje, tal como se observa en modelos con deficiencia de amilina o disfunción de los receptores, conduce a hiperfagia y aumento de peso (6).
La amilina provoca un impacto en otros péptidos relacionados con las vías centrales de la obesidad. Con respecto a la lepti-na, ambas poseen vías de señalización en el hipotálamo que se solapan y actúan de forma sinérgica, particularmente en el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH) y en el núcleo arcuato (ARC). La amilina estimula la producción de interleu-quina-6 (IL-6) por parte de la microglía, lo que potencia direc-tamente la sensibilidad a la leptina y aumenta la capacidad de respuesta cerebral, incluso en estados de resistencia a la lep-tina inducida por la dieta (7). La amilina ejerce propiedades neurotróficas directas sobre las neuronas POMC, activando la señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) para estimular el crecimiento axonal, provocando la ac-tivación y liberación de -MSH —péptido supresor del apetito que posteriormente se une a los receptores MC4R—, incre-mentando así el gasto energético y la actividad locomotora. (8)
Por otro lado, en relación al neuropéptido-Y, las neuronas NPY son orexigénicas y la amilina inhibe estas neuronas actuando en conjunto con la leptina. Si bien la acción directa de la
amilina es activar las células POMC, en forma indirecta actúa sobre las neuronas NPY para disminuir las señales de hambre enviadas al núcleo parabraquial del cerebro (9). Finalmente, las neuronas productoras de orexina en el hipotálamo lateral (HL) regulan la ingesta de alimentos, la vigilia y el gasto energético, y la amilina modula la actividad de estas neuronas: Al suprimir la actividad de las neuronas orexinérgicas, la amilina ayuda a reducir el impulso de comer (9).
Análogos de amilina
En base a los potenciales beneficios clínicos, se desarrollaron análogos de la amilina, siendo el primero desarrollado y aprobado hace más de 20 años la pramlintida. Su indicación principal fue la mejoría de la glucemia en pacientes con diabetes, y en ellos ya se había observado una leve reducción de peso, pero su vida media muy corta (con la subsecuente necesidad de múltiples inyecciones diarias) limitaron su implementación (10). Más recientemente, la industria farmacéutica ha desarrollado análogos de la amilina de acción prolongada, los cuales, mediante una mayor selectividad por el receptor y perfiles farmacocinéticos mejorados, permiten su administra-ción semanal, co-administración con agonistas del receptor de GLP-1, e incluso administración oral, que se desarrollan a continuación:
Cagrilinitda
Es un fármaco sintético en el que se adicionó un ácido graso (de cadena C20) en su extremo amino terminal (para unión a albúmina y vida media prolongada), se estabilizó su estructura en hélice mediante un puente salino, se redujo su agregación para evitar formar fibrillas y láminas beta (menos amiloideogénico), y modificación del extremo carbono terminal para mejo-rar la potencia de activación del receptor de calcitonina (11). Los ensayos de fase 1 con cagrilintida demostraron seguridad y reducción de peso dosis dependiente. Los estudios de fase 2 y 3 confirmaron su eficacia en personas con obesidad (~10% del peso corporal en 6 meses) (12-13).
Otro aspecto destacable es la coadministración de Cagrilintida con un análogo del receptor de GLP-1 como Semaglutida. La combinación a dosis fija en formulación subcutánea sema-nal, llamada Cagri-Sema, ha demostrado seguridad, y potenciación de los beneficios de modular las dos vías, con reduc-ción del peso corporal de >20% y mejoría en los parámetros cardio-metabólicos evaluados, tanto en sujetos con diabetes y sin diabetes (13-14).
Eloralintida
La eloralintida es análoga sintética de la amilina, en la que se han agregado 3 aminoácidos mara mejorar la estabilidad y evi-tar la degradación enzimática, se estabilizó el puente químico (en vez de ser puente disulfuro se modificó por un puente de metilenotioacetal) para evitar la agregación y amiloideogénesis, se agregó un ácido graso dicarboxílico (C20) para unión reversible a albúmina y vida media prolongada (administración subcutánea semanal). Finalmente, otra modificación destaca-ble es la amidación del extremo carboxi-terminal, lo que pro-
voca una alta selectividad por uno de los receptores de amili-na, el receptor AMY1R (12 veces más selectivo que sobre el receptor de calcitonina) lo que tendría relación con un mejor perfil de seguridad (15).
En los primeros estudios de prueba de concepto en fase 1 en voluntarios sanos, se demostró un buen perfil de seguridad con baja tasa de eventos gastrointestinales y hasta 11% de reducción de peso (16). En fase 2 en obesidad la dosis más alta de 20 mg logró una reducción de 20% del peso corporal, con una concomitante mejoría en la presión arterial, los pará-metros antropométricos, lipídicos, glucémicos, e inflamatorios (17), por lo que la molécula se encuentra actualmente en eva-luación en estudios en fase 3.
Petrelintida
La petrelintida tiene modificaciones (reemplazo de puente di-sulfuro por puente lactama para mayor estabilidad, lipidación del extremo amino terminal, metilación de dos aminoácidos del núcleo, y modificación del extremo terminal) (18), que demostró buena tolerabilidad en fase 1 (19). En el ensayo clínico en fase 2 la administración subcutánea semanal de petrelintida logró una reducción media del peso corporal de hasta el 10%, con un perfil de tolerabilidad similar al del pla-cebo y bajas tasas de interrupción del tratamiento debido a efectos gastrointestinales (20).
Amicretina
La amicretina es un agonista unimolecular de acción prolongada de los receptores de GLP-1 y amilina, desarrollado tanto en formulaciones subcutáneas semanales y orales de administración diaria. Es un péptido de 68 aminoácidos que combina una porción agonista GLP-1, un enlace de glicinas, y una región agonista de amilina, con además cadena lateral de ácidos grasos para mayor vida media. Para la administración oral, se coformula con salcaprozato sódico (SNAC) que eleva el pH del ácido gástrico para absorción directa a través de la mucosa (similar a semaglutida oral+SNAC) (21).
Los primeros estudios clínicos mostraron una reducción sustancial del peso corporal (22% en 36 semanas) con la dosis subcutánea más alta probada en un estudio de fase 1b/2a, mientras que con la formulación oral se alcanzó una pérdida de peso de aproximadamente el 13% en 12 semanas (22-23).
Conclusiones
En base a la bibliografía evaluada, podemos concluir que los análogos de amilina se posicionan como herramientas clave para el abordaje de la epidemia de obesidad. Su perfil de seguridad bueno, y potenciación de los efectos de los agonistas de GLP-1 hacen de este grupo de fármacos uno de los más prometedores para el manejo de pacientes con obesidad en un futuro cercano.
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