Icosapento de etilo,su rol en la terapéutica cardiovascular

Resumen

Con la publicación de los resultados de nuevos ensayos clínicos con formulaciones específicas de ácidos grasos omega-3 que evidenciaron mejoría en los desenlaces cardiovasculares, se aclara la incertidumbre previa acerca del beneficio del tratamiento de la hipertrigliceridemia. Se revisan aquí los aspectos más notorios del origen, desarrollo y actualidad de las terapias basadas en omega-3 para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, con foco en el icosapento de etilo.

Palabras clave

Hipertrigliceridemia – Enfermedad cardiovascular – Icosapento de etilo.

La enfermedad cardiovascular continúa siendo la principal causa de muerte a nivel global. La enfermedad cardiovascular aterosclerótica es el sustrato de diferentes desenlaces clíni- cos, y en publicaciones adjuntas hemos demostrado que, más allá del colesterol-LDL, los triglicéridos juegan un rol fun- damental en su génesis. Además, hemos revisado evidencia acerca del beneficio global de la reducción de los triglicéridos, pero reconociendo que diversas estrategias usualmente indicadas como fibratos o ácido nicotínico presentan grandes barreras tanto por el potencial de efectos adversos (ambos) o por su escaso sustento en la reducción de desenlaces cardio- vasculares (ácido nicotínico).

¿Cuáles son los objetivos en la terapia hi- polipemiante?

Los objetivos clásicos exigidos a un hipolipemiante ideal son reducir los niveles de LDL-C, colesterol no-HDL, ApoB, triglicéridos, y elevar (o no reducir) HDL-C. A estos clásicos criterios, en los últimos años se han evaluado agregar la modi- ficación de los subtipos de LDL-C (la reducción específica de las partículas pequeñas y densas), de los subtipos de HDL-C (tal como se evaluó en los ensayos clínicos de los fármacos inhibidores de CETP), y potencialmente reducir Lp(a).

Con respecto a IPE, los investigadores pudieron observar que durante el tratamiento los niveles de ácido eicosapen- taenoico (EPA) en sangre aumentaban, y recientemente indi- caron que la eficacia del tratamiento podría tener una mayor correlación con los niveles séricos de EPA alcanzados que con el valor de reducción de los triglicéridos. Ello abre la puerta a una serie de hipótesis acerca de los fundamentos del be- neficio de IPE, así como de las terapias basadas en omega-3 utilizadas históricamente, y del potencial rol diferencial que tendrían en la modificación de la enfermedad CV en compara- ción con otros hipolipemiantes que tenían como diana princi- pal a los triglicéridos. Este aspecto se describe más adelante en este texto.

Además de los parámetros biológicos obtenidos en el labo- ratorio, se consideran puntos subrogantes de enfermedad CV aterosclerótica la “estabilización de la placa aterosclerótica” (provocar cambios que lleven a una placa más fibrótica), la regresión de la placa (evaluada con diferentes técnicas de imágenes como ecografía intravascular coronaria o carotídea (IVUS), y finalmente como desenlaces CV mayores la reducción de eventos como IAM y revascularizaciones, revascularizacio- nes reiteradas, ACV, eventos vasculares periféricos, muerte CV.

El rol de los criterios de valoración combinados, como los eventos cardiovasculares adversos mayores (major adverse cardiovascular events, MACE). Entre ellos, el más comúnmen- te establecido para analizar desenlaces relacionados con la enfermedad CV aterosclerótica es el MACE de 3 puntos que incluye infarto de miocardio no fatal (de acuerdo a los ensa- yos clínicos, se suele referir al IAM tipo 1, aterotrombótico, excluyendo a los otros tipos de infarto como los secundarios), ACV no fatal (isquémico o hemorrágico), o muerte CV. Otros criterios combinados agregan las revascularizaciones, la hospi- talización por cualquier causa, los eventos de insuficiencia car- díaca, o la muerte por cualquier causa en vez de la muerte CV.

Actualmente, la mayoría de los ensayos clínicos a gran es- cala, ordenan por jerarquía los desenlaces de interés, para poder, mediante un método estadístico preestablecido, poder alcanzar conclusiones veraces. Esto se debe a que el número

de sujetos incluidos en un estudio particular está determinado por el número esperado de eventos que tendrán, y dicho núme- ro se estima en función del criterio de valoración primario que se haya determinado. Los criterios siguientes podrían even- tualmente tener o no significancia estadística pero la mayoría de las veces se encuentran por debajo del poder estadístico (underpowered) para detectar las diferencias entre el grupo que recibe la intervención y el grupo control (placebo o no tra- tamiento): Una reducción del 50% en la aparición de infartos puede o no ser estadísticamente significativa, dependiendo de los parámetros preestablecidos por los investigadores.

El rol de los eventos acumulados versus el primer evento: las evaluaciones estadísticas habituales utilizan datos “cen- surados”, es decir, una vez que el participante en estudio presenta un evento, ya “no cuenta” para otros análisis. Por ejemplo, si el sujeto presentó un infarto, se describe el evento y no cuenta si el paciente luego tiene un nuevo infarto o falle- ce. Más recientemente, para los estudios de fármacos CV se ha tomado en consideración el número de eventos repetidos, sin retirar a los sujetos de los análisis, y esto en general po- tencia los resultados.

Las estatinas se recomiendan universalmente como trata- miento de primera línea para reducir el riesgo de enfermedad CV por su eficacia, tolerabilidad y seguridad. Sin embargo, a pesar que la reducción del riesgo de eventos CV oscila entre el 16 % y el 44 % a 5 años, persiste un “riesgo residual”. Aproximadamente 3 de cada 10 sujetos tratados con estatinas presentan valores de TG ≥150 mg/dL. (1) Diversas cohortes mostraron una asociación entre TG y eventos CV incluso con valores considerados “bajos” (2,3). En la tabla 1 se describe la tasa de eventos CV en sujetos ya tratados con estatinas.

Los ensayos clínicos de desenlaces CV que evaluaron tera- pias para reducir los TG (fenofibrato, niacina y ácidos grasos omega-3 mixtos, es decir ácido eicosapentaenoico [EPA] + áci- do docosahexaenoico [DHA]), no han logrado mostrar el bene- ficio de estos agentes cuando se agregan a las estatinas, como vimos en publicaciones previas, pero sí una señal de beneficio en sujetos con DM2 y niveles basales más elevados de TG.

Tabla 1

Eventos CV estimados a 10 años en sujetos ya tratados con estatinas

Nivel de triglicéridos	Tasa de eventos cardiovasculares estimados
<150 mg/dL	11,3%
150–199 mg/dL	13,2%
200–499 mg/dL	14,4%
≥500 mg/dL	19,1%

Un estudio inicial de ácidos grasos omega-3 mixtos (850 a 882 mg de EPA/DHA en una proporción promedio de 1:2) en pacientes post infarto informó una reducción de los eventos CV pero se realizó sin tratamiento con estatinas ni otras tera- pias habituales para el infarto (4).

En la era del uso masivo de estatinas, los resultados de los ensayos de ácidos grasos omega-3 mixtos (EPA + DHA) no lo- graron demostrar reducción de eventos CV, a pesar de usar do- sis más elevadas y con elevada calidad de los ensayos clínicos, como ocurrió con los estudios OMEMI y STRENGHT (6-10).

Por lo contrario, el icosapento de etilo (IPE), que es un éster etílico de EPA altamente purificado (≥96%), demostró una marcada reducción de los eventos CV adicionado al tra- tamiento con estatinas en el estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo REDUCE-IT. El beneficio y el perfil de seguridad establecidos han hecho que muchas sociedades científicas recomienden el uso rutinario de IPE para la preven- ción de eventos CV, en sujetos con características similares al REDUCE-IT (pacientes de alto riesgo con niveles de TG ≥135 o 150 mg/dL a pesar del tratamiento con estatinas). Los re- sultados de REDUCE-IT también han llevado a la aprobación de IPE por parte de las autoridades reguladoras de los Estados Unidos, Canadá, Europa, y varios países de latinoamérica.

Estudios iniciales con IPE, estudio JELIS

Fue un estudio realizado en Japón para determinar des- enlaces CV en 18.645 pacientes, que utilizó un diseño de criterio de valoración prospectivo, abierto, aleatorizado, con evaluación ciega de los desenlaces (PROBE), con LDL-C ba- sal > 170 mg /dL, tratados con estatinas a dosis bajas, en los que se aleatorizó a recibir una dosis moderada de IPE (1,8 gramos diarios). Se pudo demostrar una reducción del 19% en la tasa de eventos CV (11).

Dicho estudio tiene algunas limitaciones como no uso de placebo o no ser doble ciego, además del control subóptimo del LDL-C. Sin embargo, fue un indicio de eficacia del IPE, al objetivar un mayor beneficio en quienes presentaban niveles de TG basales más elevados (12).

Estudio REDUCE-IT

REDUCE-IT demostró que la adición de 4 gramos diarios de IPE al tratamiento con estatinas reduce significativamen- te los eventos CV. Se incluyeron sujetos de alto riesgo (edad ≥45 años con ECV establecida, o edad ≥50 años y DM2 más ≥1 factor de riesgo adicional), con LDL-C basal controlado (<100 mg/dl) con tratamiento con estatinas, y niveles de TG en ayunas de 150 a 499 mg/dl. Se incluyeron un total de 8.179 pacientes, y en el seguimiento a 5 años en prome- dio, la aparición del primer evento del criterio de valoración combinado (muerte CV, IAM no fatal, ACV no fatal, revascularización o angina) fue menor en el grupo de IPE frente al grupo de placebo (17,2% vs 22%, RRR 25%). El MACE de 3 puntos clásico también presentó diferencias significativas a favor de la intervención (RRR 26%) (13). Con respecto al perfil de eventos adversos, se menciona un incremento en la incidencia de fibrilación auricular (3.1% vs 2.1% a 5 años), y una tendencia no significativa a hemorragias (2.7% vs 2.1%, p=0.06) sin hallar mayor incidencia de sangrados graves. En los análisis de subgrupos, el beneficio fue consistente en su- jetos con diferentes grados de insuficiencia renal, y se mostró adicionalmente una reducción de eventos de revascularización, así como de eventos de MACE agregados (eventos sub- siguientes) (14-16).

Se analizaron ulteriormente los resultados y los factores asociados con el beneficio de la intervención, y se pudo com- probar, llamativamente, que el beneficio en la reducción de eventos CV tenía más correlación con los niveles de EPA en sangre alcanzados durante el tratamiento, que con los niveles de TG basales o incluso del grado de reducción de los niveles de TG durante el seguimiento (17, 18).

Mecanismos de acción que pueden expli- car los beneficios clínicos del incremento de los niveles de EPA

Los mecanismos pleiotrópicos (no relacionados con los ni- veles plasmáticos de lípidos y lipoproteínas) impulsados di- rectamente por niveles séricos de EPA pueden ser responsa- bles de gran parte de la reducción de los eventos CV, incluidos los efectos antitrombóticos y antiplaquetarios (ya propuestos en 1978 por Bang, Moncada y Dyerberg en esquimales, ver cita), antiinflamatorios (reducción de IL-1b y 6, inhibición de inflamasoma NLRP3, incremento en IL-10), antioxidantes, mejoría en la función endotelial (ya descrita hace más de 20 años con incremento en la expresión de ON), extrusión de co- lesterol, aumento de adiponectina, estabilización y regresión de la placa aterosclerótica (ver debajo), y efectos antiarrítmi- cos ventriculares (19-54). La tabla 2 amplía los mecanismos descritos de los efectos pleiotrópicos.

Evidencias de la relación entre los niveles elevados de EPA y la estabilización y regre- sión de la placa aterosclerótica

En el estudio EVAPORATE, el tratamiento con IPE redujo la placa de baja atenuación (-17% vs +109%), la placa total (-9% vs +11%), la placa total no calcificada (-19% vs +9%), la placa fibroadiposa (-34% vs +32%) y la placa fibrosa (-20

% vs +1 %). En forma similar, otro estudio en 200 pacientes con enfermedad coronaria sometidos a angioplastias, la adi- ción de EPA (1,8 g/día) también produjo reducciones signifi- cativas en el volumen de la placa coronaria. Además, se ob-

Tabla 2

Efectos pleiotrópicos relacionados con el incremento de los niveles de ácido eicosapentaenóico (EPA)

Efecto pleiotrópico	Mecanismos comprobados en modelos animales y en estudios clínicos en humanos
Antitrombótico y antiplaquetario	Disminución de la agregación plaquetaria: el EPA disminuyó la agregación plaquetaria e inhibió la formación de tromboxano A2
	Disminución de la adhesión plaquetaria: Disminución de los niveles de tromboxano A2/aumen- to de los niveles de tromboxano A3
Antiinflamatorio	Reducción de PCRus
	Reducción de pentraxina-3
	Reducción de Lp-PLA2
	Menor activación del inflamasoma NLRP3
	Reducción del receptor TLR-4
	Disminución de NF-Kb
	Reducción de la expresión genética de IL-1b, TNF-a y MCP-1
	Down regulation de la expresión del ARNm de IL-6
	Aumento de IL-10
	Disminución de las moléculas de adhesión endotelial (ICAM y VCAM solubles)
Antioxidante	Aumento de paraoxonasa PON1 en pacientes con DM2
	Incremento de la expresión genética de PON2
	Inhibición de la oxidación de lípidos/lipoproteínas: apoB (LDL-C, sdLDL, VLDL-C)
	El EPA inhibió la oxidación del HDL mientras que el DHA no
	Incremento de la oxidación de LDLsd
Función endotelial mejorada	Aumento de la producción de ON, y reducción en la inhibición de ON por parte de la glucosa en células endoteliales humanas
Aumento de la extrusión de colesterol	Se demostró que el aumento del contenido de fosfatidilcolina EPA del HDL-C reconstituido aumenta la salida de colesterol
	Oxidación inhibida por EPA de dominios de colesterol de membrana
Aumento de adiponectina	Aumento en los niveles de adiponectina en pacientes obesos con dislipidemia
Antiarrítmico	Reducción del riesgo de arrimita ventricular al inhibir la corriente rápida de sodio (INa) y la corriente de entrada de calcio tipo L (ICa)
	El EPA redujo la sobrecarga de Ca2+ citosólico
Regresión/estabilización de la placa	Reducción de todos los subtipos de placa ateromatosa
	Reducción del volumen de placa en sujetos sometidos a angioplastia
	Reducción del espesor íntima-media.
	Mayor grosor de la capa fibrosa.

servó regresión de la placa en el 50% de los sujetos con EPA más estatinas frente al 24% en el grupo de estatinas solas (55). Por el contrario, cuando se utilizó una mezcla de ácidos grasos omega-3 (EPA + DHA) en diversos ensayos clínicos, no se observaron los beneficios (56-57).

Se han revisado las posibles diferencias mecanísticas entre EPA y DHA: la longitud más corta y posiblemente el menor número de dobles enlaces de EPA permite una mayor intercalación de EPA en la bicapa de membrana de las células del músculo liso vascular, lo que resulta en más efectos antioxi- dantes y menos fluidez/inestabilidad de la membrana, inhibiendo así la formación excesiva de colesterol en la membrana celular. Por el contrario, una mayor longitud de hidrocarburo del DHA provoca una intercalación deficiente en la bicapa de la membrana celular, y conduce a la formación de cristales de colesterol, que pueden dañar los macrófagos y la integridad de la membrana celular. En un modelo murino reciente se demostró que el EPA reducía el espesor de la íntima-media de las placas ricas en macrófagos y estaba más concentrado en las placas de capa delgada que en las de capa gruesa, mientras que el DHA se distribuía más uniformemente en ambos tipos de placas. Estas diferencias pueden, al menos en parte, explicar los hallazgos dispares entre los desenlaces CV observados en los ensayos clínicos de EPA puro (IPE) y ensayos similares pero que usaron ácidos grasos omega-3 que contienen DHA y EPA (58-61).

Conclusiones

Hemos revisado las características del icosapento de etilo, y comprobamos que presenta características diferentes al resto de las estrategias basadas en omega-3 para la reducción de eventos CV. La elevación en los niveles de EPA en sangre presenta diversos efectos pleiotrópicos que podrían explicar los beneficios del tratamiento con el éster purificado IPE en altas dosis y por largo plazo, más allá de la reducción de los niveles de triglicéridos.

Referencias bibliográficas

• 1. Fan W, Philip S, Granowitz C, et, al. Hypertriglyceridemia in statin-treated US adults: the National Health and Nutrition Examination Survey. J Clin Lipidol. 2019;13:100–108.
• 2. Budoff M. Triglycerides and triglyceride-rich lipoproteins in the causal pathway of cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2016;118(1):138–145.
• 3. Toth PP, Granowitz C, Hull M, et al. High triglycerides are associated with increased cardiovascular events, medical costs, and resource utilization: a real-world administrative claims analysis of statin-treated patients with high residual cardiovascular risk. J Am Heart Assoc. 2018;7(15):e008740.
• 4. GISSI Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet. 1999;354(9177):447–455.
• 5. Rauch B, Schiele R, Schneider S, et al. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation. 2010;122(21):2152–2159.
• 6. ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med 2018;379(16):1540–1550.
• 7. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer. N Engl J Med. 2019;380(1):23–32.
• 8. ORIGIN Trial Investigators. n-3 Fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367(4):309–318.
• 9. Kalstad AA, Myhre PL, Laake K, et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in elderly patients after myocardial infarction: a randomized controlled trial. Circulation. 2020;143(6):528–539.
• 10. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(22):2268–2280.
• 11. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007;369(9567):1090–1098.
• 12. Saito Y, Yokoyama M, Origasa H, et al. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis. 2008;200(1):135–140.
• 13. Bhatt DL, Steg G, and Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia N Engl J Med 2019 380(1):11–22.
• 14. Peterson BE, Bhatt DL, Steg PG, et al. Reduction in revascularization with icosapent ethyl: insights from REDUCE-IT revascularization analyses. Circulation. 2021;143(1):33–44.
• 15. Bhatt DL, Brinton EA, Miller M, et al. Substantial cardiovascular benefit from icosapent ethyl in patients with diabetes: REDUCE-IT DIABETES [abstract]. Diabetes. 2020;69(suppl 1):4–LB.
• 16. Majithia A, Bhatt DL, Friedman AN, et al. Benefits of icosapent ethyl across the range of kidney function in patients with established cardiovascular disease or diabetes: REDUCE-IT RENAL. Circulation. 2021;144(22):1750–1759.
• 17. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Reduction in first and total ischemic events with icosapent ethyl across baseline triglyceride tertiles. J Am Coll Cardiol. 2019;74(8):1159–1161.
• 18. Bhatt DL, Miller M, Steg G, et al. editors EPA levels and cardiovascular outcomes in the reduction of cardiovascular events with icosapent ethyl-in- tervention trial [oral presentation]. Chicago, IL: Annual Scientific Session of the American College of Cardiology; Mar 28-30 2020.
• 19. Nelson JR, Budoff MJ, Wani OR, et al., EPA’s pleiotropic mechanisms of action: a narrative review. Postgrad Med. 2021;133(6):651–664.
• 20. Gryglewski RJ, Salmon JA, Ubatuba FB, et al. Effects of all cis-5,8,11,14,17 eicosapentaenoic acid and PGH3 on platelet aggregation. Prosta- glandins. 1979;18(3):453–478.
• 21. Li XL, Steiner M. Fish oil: a potent inhibitor of platelet adhesiveness. Blood. 1990;76(5):938–945.
• 22. Kramer HJ, Stevens J, Grimminger F, et al. Fish oil fatty acids and human platelets: dose-dependent decrease in dienoic and increase in trienoic thromboxane generation. Biochem Pharmacol. 1996;52(8):1211–1217.
• 23. Dyerberg J, Bang HO, Stoffersen E, et, al. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? Lancet. 1978;2(8081):117–119.
• 24. Yamada H, Yoshida M, Nakano Y, et al. In vivo and in vitro inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and endothelial adhesion molecules by eicosapentaenoic acid. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(12):2173–2179.

• 25. Satoh-Asahara N, Shimatsu A, Sasaki Y, et al. Highly purified eicosapentaenoic acid increases interleukin-10 levels of peripheral blood monocytes in obese patients with dyslipidemia. Diabetes Care. 2012;35(12):2631–2639.
• 26. Jaudszus A, Gruen M, Watzl B, et al. Evaluation of suppressive and pro-resolving effects of EPA and DHA in human primary monocytes and T-helper cells. J Lipid Res. 2013;54(4):923–935.
• 27. Kawashima A, Harada T, Imada K, et al. Eicosapentaenoic acid inhibits interleukin-6 production in interleukin-1beta-stimulated C6 glioma cells through peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2008;79(1–2):59–65.
• 28. Allam-Ndoul B, Guenard F, Barbier O, et al. Effect of n-3 fatty acids on the expression of inflammatory genes in THP-1 macrophages. Lipids Health Dis. 2016;15:69.
• 29. Albracht-Schulte K, Gonzalez S, Jackson A, et al. Eicosapentaenoic acid improves hepatic metabolism and reduces inflammation independent of obesity in high-fat-fed mice and in HepG2 cells. Nutrients. 2019;11(3):599.
• 30. Mo Z, Tang C, Li H, et al. Eicosapentaenoic acid prevents inflammation induced by acute cerebral infarction through inhibition of NLRP3 inflam- masome activation. Life Sci. 2020;242:117133.
• 31. Miller M, Ballantyne CM, Bays HE, et al. Effects of icosapent ethyl (eicosapentaenoic acid ethyl ester) on atherogenic lipid/lipoprotein, apo- lipoprotein, and inflammatory parameters in patients with elevated high-sensitivity C-reactive protein (from the ANCHOR study). Am J Cardiol. 2019;124(5):696–701.
• 32. Nishio R, Shinke T, Otake H, et al. Stabilizing effect of combined eicosapentaenoic acid and statin therapy on coronary thin-cap fibroatheroma. Atherosclerosis. 2014;234(1):114–119.
• 33. Brinton EA, Ballantyne CM, Bays HE, et al. Effects of icosapent ethyl on lipid and inflammatory parameters in patients with diabetes mellitus-2, residual elevated triglycerides (200–500 mg/dL), and on statin therapy at LDL-C goal: the ANCHOR study. Cardiovasc Diabetol. 2013;12(1):100.
• 34. Arita M, Ohira T, Sun YP, et al. Resolvin E1 selectively interacts with leukotriene B4 receptor BLT1 and ChemR23 to regulate inflammation. J Immunol. 2007;178(6):3912–3917.
• 35. Oh SF, Dona M, Fredman G, et al. Resolvin E2 formation and impact in inflammation resolution. J Immunol. 2012;188(9):4527–4534.
• 36. Isobe Y, Arita M, Matsueda S, et al. Identification and structure determination of novel anti-inflammatory mediator resolvin E3, 17,18-dihydrox- yeicosapentaen zic acid. J Biol Chem. 2012;287(13):10525–10534.
• 37. Golzari MH, Hosseini S, Koohdani F, et al. The Effect of Eicosapentaenoic Acid on the Serum Levels and Enzymatic Activity of Paraoxonase 1 in the Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Acta Med Iran. 2017;55(8):486–495.
• 38. Golzari MH, Javanbakht MH, Ghaedi E, et al. Effect of eicosapentaenoic acid supplementation on paraoxonase 2 gene expression in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized double-blind clinical trial. Clin Nutr Res. 2019;8(1):17–27.
• 39. Mason RP, Sherratt SCR, Jacob RF. Eicosapentaenoic acid inhibits oxidation of apoB-containing lipoprotein particles of different size in vitro when administered alone or in combination with atorvastatin active metabolite compared with other triglyceride-lowering agents. J Cardiovasc Pharmacol. 2016;68(1):33–40.
• 40. Sherratt SCR, Mason RP. Eicosapentaenoic acid inhibits oxidation of high density lipoprotein particles in a manner distinct from docosahexaenoic acid. Biochem Biophys Res Commun. 2018;496(2):335–338.
• 41. Sherratt SCR, Juliano RA, Mason RP. Eicosapentaenoic acid (EPA) has optimal chain length and degree of unsaturation to inhibit oxidation of small dense LDL and membrane cholesterol domains as compared to related fatty acids in vitro. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes. 2020;1862(7):183254.
• 42. Okuda Y, Kawashima K, Sawada T, et al. Eicosapentaenoic acid enhances nitric oxide production by cultured human endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1997;232(2):487–491.
• 43. Fukumoto K, Takemoto Y, Yoshikawa J, et al. Increase in EPA/AA ratio predicts improvement in endothelial function in purified eicosapentaenoic acid-treated patients [abstract P6205]. Eur Heart J. 2019;40(suppl 1):3816.
• 44. Yamakawa K, Shimabukuro M, Higa N, et al. Eicosapentaenoic acid supplementation changes fatty acid composition and corrects endothelial dysfunction in hyperlipidemic patients. Cardiol Res Pract. 2012;2012:754181.
• 45. Sasaki J, Miwa T, Odawara M. Administration of highly purified eicosapentaenoic acid to statin-treated diabetic patients further improves vascular function. Endocr J. 2012;59(4):297–304.
• 46. Toyama K, Nishioka T, Isshiki A, et al. Eicosapentaenoic acid combined with optimal statin therapy improves endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2014;28(1):53–59.
• 47. Mason RP, Dawoud H, Jacob RF, et al. Eicosapentaenoic acid improves endothelial function and nitric oxide bioavailability in a manner that is enhanced in combination with a statin. Biomed Pharmacother. 2018;103:1231–1237.
• 48. Tanaka N, Irino Y, Shinohara M, et al. Eicosapentaenoic acid-enriched high-density lipoproteins exhibit anti-atherogenic properties. Circ J. 2018;82(2):596–601.
• 49. Itoh M, Suganami T, Satoh N, et al. Increased adiponectin secretion by highly purified eicosapentaenoic acid in rodent models of obesity and human obese subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(9):1918–1925.
• 50. Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J. 2020;41(40):3925–3932.
• 51. Nelson JR, Wani O, May HT, et al. Potential benefits of eicosapentaenoic acid on atherosclerotic plaques. Vascul Pharmacol. 2017;91:1–9.
• 52. Xiao YF, Gomez AM, Morgan JP, et al. Suppression of voltage-gated L-type Ca2+ currents by polyunsaturated fatty acids in adult and neonatal rat ventricular myocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(8):4182–4187.
• 53. Xiao YF, Ke Q, Wang SY, et al. Single point mutations affect fatty acid block of human myocardial sodium channel alpha subunit Na+ channels. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(6):3606–3611.
• 54. Den Ruijter HM, Berecki G, Verkerk AO, et al. Acute administration of fish oil inhibits triggered activity in isolated myocytes from rabbits and patients with heart failure. Circulation. 2008;117(4):536–544.
• 55. Ando K, Watanabe T, Daidoji H, et al. Abstract 12007: combination therapy of eicosapentaenoic acid and pitavastatin for coronary plaque regres- sion evaluated by integrated backscatter intravascular ultrasonography: a randomized controlled trial. Circulation. 2015;132(suppl_3):A12007.
• 56. Alfaddagh A, Elajami TK, Ashfaque H, et al. Effect of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids added to statin therapy on coronary artery plaque in patients with coronary artery disease: a randomized clinical trial. J Am Heart Assoc. 2017;6(12).
• 57. Nakao K, Noguchi T, Miura H, et al. Effect of eicosapentaenoic acid/docosahexaenoic acid on coronary high-intensity plaques detected using non-contrast T1-weighted imaging: a randomized trial. SSRN. 2022 Jan 4; Online Ahead of Print. DOI:10.2139/ssrn.4000233
• 58. Mason RP, Libby P, Bhatt DL. Emerging mechanisms of cardiovascular protection for the omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(5):1135–1147.
• 59. Mason RP, Jacob RF, Shrivastava S, et al. Eicosapentaenoic acid reduces membrane fluidity, inhibits cholesterol domain formation, and normalizes bilayer width in atherosclerotic-like model membranes. Biochim Biophys Acta. 2016;1858(12):3131–3140.
• 60. Mason RP. New insights into mechanisms of action for omega-3 fatty acids in atherothrombotic cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep. 2019;21(2):1–11.
• 61. Sato T, Horikawa M, Takei S, et al. Preferential incorporation of administered eicosapentaenoic acid into thin-cap atherosclerotic plaques. Arterios- cler Thromb Vasc Biol. 2019;39(9):1802–1816.