Gliflozinas en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida

Resumen

Las gliflozinas habían demostrado ser fármacos útiles en sujetos con diabe- tes tipo 2 con una reducción de aproximadamente el 30% en la incidencia de insuficiencia cardiaca. Por ello, fueron evaluadas como terapéutica de la in- suficiencia cardíaca. En este artículo se revisa la fisiopatología, mecanismo de acción y descripción de los resultados de los dos grandes ensayos clínicos pivotales: DAPA-HF y EMPEROR-Reduced., donde se comprobó la seguridad y eficacia de los inhibidores SGLT2 en la terapéutica, incorporándose como el cuarto pilar del tratamiento de los pacientes con IC crónica y fracción de eyección reducida..

Palabras clave

Insuficiencia cardiaca – Inhibidores SGLT2 – Empagliflozina – Dapagliflozina – Mortalidad cardiovascular.

La insuficiencia cardiaca es un síndrome y muchísimas noxas o enfermedades primarias son capaces de provocarla, pero presenta manifestaciones comunes: signos y síntomas típicos, biomarcadores, y hallazgo de alteraciones estructurales en los estudios de imágenes (ecocardiograma y resonancia cardíaca principalmente).

Si bien existen múltiples maneras de clasificarla, una convención para orientar terapéuticas es dividirla en si predomina la disfunción contráctil (evidenciada por una fracción de eyección reducida, usualmente <40%), o si se encuentra preserva- da la contractilidad pero existe una alteración en la relajación con elevación de las presiones de llenado, o disfunción diastólica (usualmente asociado a hipertrofia ventricular izquierda, dilatación auricular, y signos ecocardiográficos de alteración en la relajación, con fracción de eyección > 55% o >50%). Las normativas de diferentes sociedades científicas han incorporado un grupo intermedio o con leve disfunción, entre 40 y 49%, donde pueden superponerse los mecanismos.

A lo largo de la historia, hemos sido testigos del desarrollo de varios grupos farmacológicos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Producto de su aplicación, se ha logrado mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes de una manera considerable. Más recientemente, el advenimiento de un nuevo grupo farmacológico ha producido una verdadera revolución en lo que a esta patología respecta. Se trata de las gliflozinas, inhibidores del cotransporte sodio glucosa renal tipo 2 (i-SGLT2). Su mecanismo de acción radica en la reducción de la reabsorción de glucosa a nivel renal.

Tal como sabemos, gran parte de la glucosa filtrada se re- absorbe por los transportadores SGLT tubulares. Existen dos isoformas del mismo, SGLT1 y SGLT2. El primero se expresa en el segmento S3 del túbulo contorneado proximal (TCP) y reabsorbe 10% de la glucosa filtrada. Posee gran afinidad por la misma pero poca capacidad. El SGLT2 está presente a ni- vel del segmento S1 y S2 del TCP, reabsorbe el 90% de la glucosa filtrada, posee menor afinidad pero mayor capacidad de transporte. La gliflozinas, al inhibir de forma selectiva y re- versible el SGLT2 (excepto sotagliflozina que inhibe también SGLT1 y canagliflozina que inhibe parcialmente al SGLT1 también) generan glucosuria, natriuresis y diuresis osmótica disminuyendo así la precarga, postcarga, las presiones de lle- nado y el estrés parietal.

El aumento de la natriuresis genera mayor llegada de sodio a la mácula densa lo que hace que se estimule el feedback túbulo-glomerular provocando vasoconstricción de la arterio- la aferente, con la consiguiente disminución del hiperfiltrado glomerular, llevando así a una mejoría del daño renal. Cabe destacar que es esperable con el inicio del tratamiento una elevación transitoria de los niveles de creatinina, que no re- quieren modificación o interrupción del fármaco. Al disminuir la congestión renal y el hiperfiltrado mejora la función de las células yuxtaglomerulares encargadas de secretar eritropoye- tina, mejorando así los valores de hematocrito.

Por otro lado, se postula que por semejanza en la estructura del intercambiador Na/H (NHE) con los SGLT, las gliflozinas podrían inhibir a los primeros, sobretodo a la isoforma 1 pre- sente en el miocardio y en los vasos, responsable de mantener el pH miocárdico y de evitar la lesión por isquemia-reperfu- sión. A su vez, las gliflozinas también reducen la actividad del NHE en el sarcolema, lo cual disminuye la proteína-kinasa-II dependiente del calcio y de la calmodulina. Esto provoca au- mento del calcio mitocondrial mejorando así la relajación y la contractilidad de la fibra. Además, estas moléculas, mejoran el metabolismo miocárdico aumentando la concentración de cetonas que optimizan la disponibilidad del ATP.

Por último, se ha evidenciado que poseen efectos antiinfla- matorios al estimular las enzimas AMPK (adenosín monofos- fato kinasa) y SIRT1 (sirtuina) que aumentan la actividad an- tioxidante, antiinflamatoria, reducen la liberación de radicales libres y mejoran la actividad mitocondrial.

Dicho esto, el objetivo del presente trabajo es realizar una revisión de la evidencia disponible acerca de la eficacia, segu-

ridad y efectos adversos relacionados al uso de gliflozinas en la insuficiencia cardiaca.

Estudio DAPA-HF

Contó con un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad. Los análisis realizados por el patrocinador fueron replicados por un grupo académico independiente en la Uni- versidad de Glasgow.

Se incluyeron mayores de 18 años con FEY de 40% o me- nos, y NYHA grado II, III o IV. Se requería que los pacientes tuvieran NT-proBNP mayor a ≥600 pg/ml (o ≥400 si tuvieron hospitalización por IC el año previo, o ≥900 si tenían FA), con tratamiento médico óptimo para IC. Con respecto a los sujetos que tenían DM2, se debía considerar precaución con el uso de insulina o sulfonilureas. Los principales criterios de exclusión eran DM1, hipotensión, pacientes inestables hemo- dinámicamente, o con insuficiencia renal grave (depuración menor a 30).

Se aleatorizó a dapagliflozina 10 mg o placebo en propor- ción 1:1 y se determinaron eventos los 14 días, 60 días, y luego cada 4 meses. Se permitía por única vez una reducción de dosis a 5 mg o suspensión transitoria del fármaco si apa- recian deterioro grave de la función renal, deshidratación o hipotensión.

Considerando una tasa de eventos de 11% anual, se estimó que se debían reclutar 4500 pacientes para presentar 844 eventos del desenlace principal combinado, lo que otorgaría un error alfa de .05 y un poder del 90% para demostrar una reducción del riesgo de 0.8. El análisis fue por intención de tratar (incluyó a todos los sujetos aleatorizados).

El período de selección fue entre 2017 y 2018, y se inclu- yeron pacientes de 20 países (45% tenían DM2), seguidos en promedio por 18 meses (más del 98% continuaba con las evaluaciones completas hacia el final del estudio). Es des- tacable que de los más de 8000 sujetos seleccionados, un 50% presentaron falla de selección (screening failure) siendo atribuido principalmente a los valores de BNP remitidos al laboratorio central, que se encontraban por debajo del rango para la inclusión.

El criterio de valoración principal combinado de empeora- miento de IC (hospitalización o visita a guardia requiriendo diuréticos IV) o muerte cardiovascular fue del 16,3% en el grupo de dapagliflozina y 21,2% en el grupo placebo, una reducción absoluta de casi 5% y reducción del riesgo relativo del 26% (HR 0,74; IC 95%, 0,65 a 0,85; P<0,001). Ello se

traduce en un número necesario a tratar de 21 sujetos para reducir un evento principal.

Se redujeron significativamente cada uno de los desenla-

ces por separado, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (reducción del 30%), muerte cardiovascular (reducción del 18%), y se destaca una reducción de la mortalidad por cual- quier causa del 17%. También se redujeron los desenlaces secundarios como el criterio combinado sin visitas a guardia (reducción del 25%), mejoría en los síntomas relacionados a la IC (evaluado por puntaje de Kansas City), incremento global de 2.3 puntos, con 15% más de probabilidad de mejorar al menos 5 puntos del cuestionario. El beneficio de dapagliflozi- na se mantuvo en todos los subgrupos, y se halló un probable mayor beneficio en los sujetos que se encontraban en clase funcional II.

Otro hecho llamativo fue que no se hallaron efectos adver- sos graves, sino lo contrario: hubo menos eventos de deple- ción de volumen o eventos renales graves en comparación con placebo.

Subestudios y hallazgos post-hoc:

• Efectos en las arritmias: La dapagliflozina redujo todos los desenlaces relacionados a arritmias graves en comparación con placebo: Criterio combinado de arritmia ventricular, paro cardíaco resucitado o muerte súbita: 5,9% vs. 7,4% con pla- cebo (p = 0,037); arritmia ventricular: 2,1% vs. 2,7%; paro cardíaco resucitado: 0,2% y 0,1%; muerte súbita: 3,9% con dapagliflozina vs. 4,8% con placebo.

• Efectos estratificados por niveles de troponina: beneficio en todos los cuartilos de valores de troponina basal.

• Efectos estratificados por edad: hay una leve tendencia a mayor beneficio de la dapagliflozina a medida que incrementa la edad (Aunque la p de interacción fue neutral).

• Efectos estratificados por la dosis de furosemida: sin dife- rencias, aunque en el grupo sin furosemida el HR fue de 0.57.

• Efectos estratificado por el uso de fármacos concomitan- tes: Similares beneficios en pacientes que usaban dosis bajas o altas de IECA-BRA, ARM, ARNI, BBloqueantes.

• Efectos en la tasa de eventos recurrentes; reducción si- milar del tiempo al primer evento (25%) y de eventos recu- rrentes.

Estudio EMPEROR-Reduced

En paralelo, se desarrolló el estudio EMPEROR. Los autores refieren que el DAPA-HF incluyó principalmente a pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo de grado leve a moderado, mientras que en el ensayo EMPEROR-Reduced, se evaluó una gliflozina en una población de pacientes con IC crónica con una mayor severidad de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.

Tabla 1

	DAPA HF	EMPEROR Reduced
N°	4744	3730
Grupos	Dapagliflozina 10 mg vs placebo	Empagliflozina 10 mg vs placebo
Criterios inclusión	FEy < 40%; NYHA II-IV; NT-proBNP mayor a ≥600 pg/ml (o ≥400 si tuvieron hospitaliza- ción por IC el año previo, o ≥900 si tenían FA), tratamiento médico óptimo para IC	FEy <40%; NYHA II-IV tratamiento médico óptimo para IC; NT- proBNP >1000 si FEy 30- 35%; >2500 si FEy 35-40%
Seguimiento	18,2 meses	16 meses
Punto final primario	Muerte cardiovascular, hospitalización o reagudización de IC	Muerte cardiovascular, primera hospitalización por IC
Resultado de variable principal	11,6 vs 15,6 eventos/100 pacientes-año HR 0,75 (0,65 – 0,85) p <0,001	15,8 vs 21 eventos/100 pacientes-año HR 0,75 (0,65 – 0.86) p <0,001
NNT	21	19
Mortalidad Cardiovascular	HR 0,82 (0,69-0,98)	HR 0,92 (0,75-1,12)
Mortalidad por cualquier causa	HR 0,83 (0,71-0,97)	HR 0,92 (0,77-1,10)
Hospitalizaciones por IC	HR 0,7 (0,59-0,83)	HR 0,69 (0,59 – 0,81)
Empeoramiento de la función renal	HR 0,71 (0,44-1,16)	HR 0,50 (0,32-0,77)

Fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos para- lelos, controlado con placebo y basado en eventos, llevado a cabo en 520 centros en 20 países. El comité ejecutivo desa- rrolló y supervisó el protocolo, el plan de análisis estadísticos y realizó una interpretación independiente de los resultados. Por otro lado, un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó los datos de seguridad. Los análisis esta- dísticos fueron realizados por el patrocinador con supervisión del liderazgo académico del ensayo, y un estadístico indepen- diente replicó y verificó los análisis.

Los criterios de inclusión fueron similares al DAPA-HF, pero se evaluó específicamente a pacientes de mayor riesgo: Se limitó el número de pacientes con FEY mayor a 30% (debían tener hospitalización por IC 12 meses previos o un nivel muy elevado de NT-proBNP, de al menos 1000 pg/ml (FEY 31 a 35%) o más de 2500 pg/ml (FEY 36 al 40%), en comparación con un nivel de 600 pg/ml o más si la FEY era menor que 30%. Se exigían niveles más elevados (el doble) si los pa- cientes tenían FA. Los criterios de exclusión fueron similares al DAPA-HF.

Los investigadores estimaron que el fármaco podría reducir 20% el desenlace principal combinado, y para poder demos- trarlo se requerirían 841 eventos con un poder del 90% y error alfa de 0.05. Entre 2017 y 2019, se reclutaron 7220 suje- tos de los cuales la mitad fueron excluidos por los niveles de NT-proBNP, permaneciendo para el análisis 3730 pacientes, la mitad con diabetes, la mitad tenían menos de 60 de depu- ración de creatinina, la mayoría tenían menos de 30% de FEY y más de 1000 pg/ml de NT-proBNP. A diferencia del DAPA- HF un 17% interrumpieron el producto de investigación antes de finalizar el estudio. Se debe mencionar que hacia el final

del estudio la pandemia COVID-19 impidió completar ade- cuadamente la información y seguimiento de un porcentaje de los sujetos.

La mediana de duración fue de 16 meses, y se observó una reducción significativa del criterio de valoración principal de hospitalización por IC o muerte cardiovascular (5 puntos absolutos! 19.4% vs 24.7%, HR=0.75, es decir 25% de re- ducción del riesgo relativo, P<0.001). Esto se tradujo en un número necesario a tratar de 19 sujetos para evitar un desen- lace combinado. Cuando se analizó por separado, se redujo la hospitalización (HR 0,69;IC del 95%, 0,59-0,81) pero no la mortalidad CV (IC del 95%, 0,75 a 1,12). En el análisis de subgrupos los desenlaces fueron similares.

Otros resultados destacables fueron la reducción de hos- pitalizaciones totales por IC (30%), enlentecimiento de la curva de caída del filtrado glomerular (1.73 ml/min menos de reducción por año que el placebo). Es más, un desenlace renal compuesto preespecificado (diálisis, trasplante o una reducción severa y sostenida en la tasa de filtración glomeru- lar) se redujo a la mitad (HR 0.5, p < 0.01). La mortalidad por cualquier causa no se redujo significativamente (13,4% vs 14,2%, RR 0,92; IC del 95%, 0,77 a 1,10).

El puntaje Kansas mejoró en promedio 1.7 puntos absolu- tos; el nivel de HbA1c se redujo mínimamente (-0.16), el he- matocrito se incrementó 2.3%, hubo un mayor descenso del NT-proBNP que el placebo, y el peso se redujo menos de 1 kg. Con respecto a los efectos adversos, se observó un incremento significativo en la tasa de infecciones genitales (esperado), sin hallar otros EA de relevancia.

Metanálisis

Junto con la publicación del EMPEROR-R, Faiez Zannad presentó el metaanálisis de ambos estudios en Lancet: De los 8.474 pacientes combinados de ambos ensayos, el efecto estimado del tratamiento fue una reducción del 13% en la mortalidad por cualquier causa (HR combinado 0,87, IC del 95% 0,77-0,98; p=0,018) y una reducción del 14% en la mortalidad cardiovascular (0,86, 0,76-0,98; p=0,027). La inhibición del SGLT2 se acompañó de una reducción relativa del 26% en el riesgo combinado de muerte cardiovascular o primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (0,74, 0,68-0,82; p<0,0001), y de una disminución del 25% en el compuesto de hospitalizaciones recurrentes por insufi- ciencia cardíaca o muerte cardiovascular (0,75, 0,68-0,84; p<0,0001).

El criterio de valoración renal compuesto también se redujo (0,62, 0,43-0,90; p=0,013). Los efectos combinados del tratamiento mostraron beneficios consistentes para los subgrupos de edad, sexo, historia de diabetes o no, tratamiento con ARNI y función renal basal. Se halló que los pacientes en clase funcional 2 tenían mayor beneficio.

Entonces, los efectos de estas dos gliflozinas en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca fueron consistentes en los dos ensayos independientes y sugieren que estos fármacos también mejoran los desenlaces renales y reducen la mortalidad por cualquier causa y cardiovascular en pacientes IC y fracción de eyección reducida.

Mecanismos atribuidos al beneficio

Tal como se ha nombrado al inicio de esta presentación, las gliflozinas poseen múltiples mecanismos que pueden contribuir a su efecto beneficioso en la insuficiencia cardiaca.

Su efecto natriurético y glucosúrico inicial lleva a una reducción de la precarga que, a diferencia del resto de los diuréticos conocidos, se debe a la disminución del volumen intersticial y no del intravascular, lo que previene la activación de sistemas neurohumorales. De esta forma, disminuyen las presiones de llenado y el estrés parietal. Gracias a estos efectos iniciales llevan a un alivio sintomático en los primeros días, puesto en evidencia a través de los puntajes de calidad de vida en los ensayos clínicos.

A largo plazo, los efectos previamente descritos sobre el metabolismo cardiaco, el intercambiador NHE, efectos hemo- dinámicos, antiinflamatorios, antioxidantes y sobre el hemato- crito llevan a mejoría en el remodelado cardiaco. De acuerdo a estos beneficios, los inhibidores de SGLT2 han sido un grupo terapéutico revolucionario en el tratamiento de la insuficien- cia cardíaca.

Incorporación a las guías de práctica clínica

Las guías europeas ESC del 2021, y las guías estadounidenses AHA ACC HFSA del 2022 incorporaron a Dapagliflozina y Empagliflozina con recomendación clase 1 nivel de evidencia A. Más allá de ello, en sujetos con fracción de eyección reducida y diabetes concomitante, recomiendan a las gliflozinas como grupo para la prevención de eventos de insuficiencia cardiaca clínica. Es esperable que el resto de las sociedades científicas incorporen a estos dos fármacos a sus recomendaciones de práctica clínica lo que llevará a una implementación progresiva de las gliflozinas.

Implementación de las gliflozinas en pa- cientes con insuficiencia cardiaca

En sujetos con IC y fracción de eyección reducida, en diferentes registros se reconoce que la prevalencia de diabetes tipo 2 es del 30 al 50%, por lo que en ellos podrían implementarse inmediatamente (recordar que las gliflozinas se encuentran en los planes de reintegro del 100% para diabetes con enfermedad CV). Sin embargo, los costes actuales pueden ser una barrera para los sujetos con IC sin diabetes, en los que los sistemas de salud probablemente demoren en incorporar- las a pesar del claro beneficio en reducción de hospitalizaciones y mortalidad.

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