Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la enfermedad de Alzheirmer: el caso del donanemab

 Resumen     

La enfermedad de Alzheimer está en vías de convertirse en una de las patologías con mayores costos de atención del corriente siglo. Si bien, fue descrita por primera vez hace más de cien años, aún no se conoce con claridad su mecanismo fisiopatológico. Tampoco se dispone de una cura, pero se han implementado diversas estrategias para mejorar su signo-sintomatología y progresión. Estas incluyen donepezilo, memantina, intervenciones nutricionales, entre otros. Ya en el segundo milenio se introdujeron los anticuerpos monoclonales. El donanemab fue el último en ser desarrollado para uso en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En esta reseña se repasan fundamentos farmacológicos y clínicos que condujeron a la aprobación del donanemab por la autoridad sanitaria estadounidense.

 Palabras clave

Donanemab – Enfermedad de Alzheimer – Anticuerpo monoclonal – Placa amiloide – Eficacia – Seguridad.

Scolari MJ. “Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la enfermedad de Alzheirmer: el caso del Donanemab”. Psicofarmacología Uruguay 2025;25:11-14. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia y se está convirtiendo rápidamente en una de las enfermedades con mayores costos asociados y mortalidad de este siglo (1). La EA se describió por primera vez en 1906, en un sujeto con pérdida progresiva de sus capacidades cogniti- vas. Alzheimer analizó su cerebro postmortem utilizando mé- todos histológicos y escribió en la descripción “Se encuentran numerosos focos miliares pequeños en las capas superiores. Están determinados por el almacenamiento de material en la corteza” (2). “Focos miliares, que son causados por la deposi- ción de una sustancia peculiar en la corteza. se reconocen hoy como placas seniles y «cambios muy peculiares cambios en las neurofibrillas” se reconocen hoy como ovillos helicoidales (2).

La acumulación del péptido amiloide-b (Ab) en forma de

placas amiloides en el cerebro es un acontecimiento tempra- no en la EA que conduce a la neurodegeneración con deterioro cognitivo y funcional (3). La presencia de placas amiloides al principio de la enfermedad aumenta la probabilidad de pro- gresión del deterioro cognitivo a la demencia (4). Una segun- da característica neuropatológica de la EA es la presencia de ovillos neurofibrilares intracelulares que contienen proteína tau hiperfosforilada. Los modelos actuales de la enfermedad sugieren que el Ab desencadena patología de tau, con una in- teracción compleja y sinérgica entre Ab y tau que se manifiesta en etapas posteriores y conduce a la progresión de la EA (5).

El abordaje farmacológico ha incluido donepezilo, meman- tina, antioxidantes, metilfenidato y en un segundo tiempo anticuerpos monoclonales. En esta reseña, se detallan los aspectos fundamentales relacionados con la evidencia dispo- nible para donanemab.

Cascada amiloide en la Enfermedad de Alzheimer

Para comprender la utilidad del donanemab, es necesario repasar el rol de las placas amiloides en la EA.

La proteína precursora amiloide (PPA), es una proteína transmembrana tipo I sintetizada en el retículo endoplasmá- tico. Se almacena en gran concentración en la red trans de Golgi (6). Existen 32 mutaciones missense de la PPA (7), las cuales dan cuanta del 10 a 15% de los casos de EA familiar temprana, con una edad de instauración entre los 40 y 50 años (7, 8). Existen 3 tipos morfológicos de depósitos amiloides:

1. Difusos: donde el Ab no se agrega a la placa amiloide.
2. Primitivos: el Ab se agrega al amiloide asociándose con neuritis distrófica y filamentos helicoidales.
3. Clásicos: el Ab se agrega fuertemente al amiloide forman-

do un “núcleo” rodeado por un “anillo” de neuritis distrófica.

Se postula que existe predomino de los depósitos difusos en pacientes con EA familiar en comparación con los que desa- rrollan enfermedad esporádica.

Ahora bien, la PPA es procesada por una zinc metalopro- teasa conocida como a-secretasa. El procesamiento por esta enzima evita la formación de péptidos amiloides y promue- ve la liberación de una molécula soluble llamada sPPAa con funciones neuroplásticas que promueve la supervivencia neu- ronal y protege de la excitotoxicidad (9). Se han identificado mutaciones en una variante de la a-secretasa conocida como EAAM10, en pacientes con EA familiar de instauración tardía. La ausencia de clivaje de la PPA por la a-secretasa produce su internalización en compartimentos endocíticos donde será procesada por las a y g – secretasas para producir Ab (10, 11). La expresión de la b-secretasa aumenta con la edad y se encuentra particularmente elevada en las cortezas de pacien- tes con EA (10).

Finalmente, existen niveles de Ab en el líquido cefalorra- quídeo y plasma de pacientes sanos en muy bajas concentra- ciones. De hecho, se ha postulado que a nivel picomolar, Ab puede promover la potenciación a largo plazo en el hipocampo

(12). Se han identificado 42 monómeros del Ab, pero solo 2 han sido reconocidos como patogénicos: el 40 y el 42. El incremento de la relación Ab42/Ab40 es típica en pacientes con EA (13). El Ab42 tiene la capacidad de formar oligómeros solubles pero también insolubles que forman fibrillas (14).

Donanemab es un anticuerpo IgG1 humanizado dirigido a un epítopo N-terminal del piroglutamato Ab que sólo está pre- sente en las placas establecidas. La unión de donanemab a este receptor provocaría la disminución inmunomediada de la placa amiloide, ralentizando el avance de la EA (15).

Indicaciones aprobadas

Donanemab fue aprobado por la Food and Drugs Adminis- tration (FDA) para el tratamiento del deterioro cognitivo leve o la demencia tipo Alzheimer leve (15).

Evidencia clínica

En un estudio de fase 1b en pacientes con deterioro cog- nitivo leve o EA leve a moderada con demencia, donanemab redujo el nivel de placa amiloide, medido por la captación de 18F-florbetapir en la tomografía por emisión de positro- nes (PET), incluso tras una única dosis (16, 17). Basados en este hallazgo Mintun y colaboradores (2021) llevaron a cabo un estudio de fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad del donanemab en pacientes con EA sintomática temprana (18). El estudio llamado TRAILBLAZER-ALZ fue multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado contra placebo. Incluyó pacientes con edad comprendida entre los 60 y 85 años, con EA sintomática prodrómica o con EA leve asociada a demen- cia con valor de mini mental state examination entre 20 y 28. Los mismo fueron aleatorizaros en proporción 1:1 a recibir placebo o donanemab 700mg por 3 dosis y luego 1400mg

por vía endovenosa cada 4 semanas, por hasta 72 semanas.

El outcome primario de eficacia fue cambio desde la línea de base a la semana 76 en el valor de la escala integrada de la EA. Cuanto menor es su valor, mayor es el déficit cognitivo del paciente.

Se incluyeron, finalmente, 257 pacientes de los cuales 131 fueron aleatorizados a recibir donanemab. La proporción de sexo femenino fue de 52% en ambos grupos y la media de edad de fue 75 años.

Se observó un cambio de -6,86 en el valor de la escala integrada de la EA en el grupo donanemab y de -10,06 en el grupo placebo (p=0,04). Lo cual representa un 25% de reducción de la progresión de la enfermedad.

En lo que respecta a seguridad, el grupo placebo y de inter- vención mostraron desenlaces similares en cuanto a mortali- dad y eventos adversos graves. Sin embargo, en el grupo dona- nemab se observó mayor incidencia de náuseas y reacciones infusionales. De estas últimas, se juzgaron como serias en el 2,6% de pacientes. Notablemente, 40 pacientes en el grupo donanemab requirieron suspender el trataemiento en compa- ración con solo 9 pacientes en el grupo placebo. Además, se observaron alteraciones anormales de la placa amiloide rela- cionadas al fármaco, con eventos adversos de distinto tipo.

A la luz de estos hallazgos, los autores concluyeron que donanemab produjo un modesto efecto positivo en cuanto al deterioro cognitivo y la progresión de la EA.

En 2022, Shcherbinin y colaboradores realizaron un análi- sis post hoc del estudio TRAILBLAZER-ALZ para determinar la reducción del amiloide y su asociación con la patología tau y la evolución clínica (19). Los autores sugirieron que el Ab no se reacumularía por un período umbral de 3,9 años luego de suspender el donanemab (resultado obtenido por modela- ción). Además, La tasa de reducción de amiloide inducida por donanemab a las 24 semanas se correlacionó moderadamente con la cantidad de amiloide basal (coeficiente de correlación r de Spearman, -0,54; IC del 95%, -0,66 a -0.39; p < .001). Por otro lado, donanemab ralentizó la acumulación de tau de manera región – dependiente, según se midió mediante co- cientes de valores de captación estandarizados neocorticales y en referencia con la materia gris cerebelosa. Finalmente, un modelo de progresión de enfermedad mostró correlación entre la reducción del Ab y el cambio de la escala integrada

de la EA, pero solo en aquellos portadores del carrier e4 de la apolipoproteína E.

Con estos resultados, los autores concluyeron que la elimina- ción completa de la placa amiloide conseguida con donanemab se asoció a un menor nivel de amiloide al inicio y a una progre- sión más lenta de la enfermedad a las 76 semanas, según lo determinado por la acumulación de tau y el deterioro clínico.

Sims y colaboradores (2023), llevaron a cabo el estudio TRAILBLAZER-ALZ2 (20). Un estudio fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Incluyó pa- cientes con edad comprendida entre los 60 y 85 años, con EA sintomática prodrómica o con EA leve asociada a demencia con valor de mini mental state examination entre 20 y 28. Los mismo fueron aleatorizaros en proporción 1:1 a recibir placebo o donanemab 700mg por 3 dosis y luego 1400mg por vía endovenosa cada 4 semanas, por hasta 72 semanas. Si el nivel de placa amiloide, determinado por tomografía de emisión de positrones (PET), era menor o igual a 11 centiloi- des en una determinación única o, si se encontraba entre 11 y 25 en dos determinaciones continuas, entre las semanas 24 y 52, donanemab se rotó a placebo, de manera ciega.

El outcome primario de eficacia fue cambio desde la línea de

base a la semana 76 en el valor de la escala integrada de la EA. Se incluyeron, finalmente, 1736 pacientes de los cuales 860 fueron aleatorizados a recibir donanemab. La proporción de sexo femenino fue de 57,4% en ambos grupos y la media

de edad de fue 73 años.

Se observó un cambio de -6,02 en el valor de la escala integrada de la EA en el grupo donanemab y de -9,27 en el grupo placebo (p<0,001). Lo cual representa un 35,1% de reducción de la progresión de la enfermedad.

En cuanto a eventos adversos, tanto la mortalidad como los eventos serios estuvieron balanceados entre ambos grupos. Sin embargo, los abandonos de tratamiento por eventos serios fueron superiores en el grupo donanemab (112 participantes contra 38). Las causas más comunes de abandono incluyeron: reacciones infusionales, anormalidades del amiloide, microhe-

morragia e hipersensibilidad. La presencia de cefalea fue más frecuente en el grupo donanemab. El resto de los eventos ad- versos se distribuyó de manera homogénea entre ambos grupos. Los autores, finalmente, concluyeron que en participantes con enfermedad de Alzheimer y patología amiloide y tau, el tratamiento con donanemab ralentizó significativamente la

progresión clínica a las 76 semanas.

En 2024, Zeng y colaboradores realizaron un metaanálisis en red de abordajes nutricionales y farmacológicos para EA

(21). Entre las intervenciones farmacológicas destacan: done- pezilo, metilfenidato, memantina, lecanemab, aducanumab, donanemab, litio, vitamina E, metformina y otros.

Se incluyeron 58 ensayos aleatorizados y controlados re- presentando un total de 33.864 participantes de 50 años o más. En el caso del donanemab, los estudios metaanalizados fueron el de Sims y colaboradores y el de Mintun. Se obtuvo un resultado significativo comparado con placebo en favor del anticuerpo con bajo riesgo de sesgo y heterogeneidad [-0,239 (-0,343; -0,134) p<0,001]. Las intervenciones que también mostraron significancia fueron: metilfenidato, donepezilo (por 6 meses), LipiDiDiet (un suplemento nutricional) y lecanemab (ver tabla 1).

El metaanálisis en red sugirió que la intervención con mayor beneficio sería metilfenidato seguido de donepezilo, donane- mab, lecanemab y LipiDiDiet. Sin embargo, metilfenidato sería también la intervención con mayor riesgo de eventos adversos. A pesar de lo aquí descrito, Høilund Carlsen y colabora- dores, presentaron en 2024 un artículo con fuertes críticas hacia los anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la EA

(22). Indicaron que los estudios que incluyeron lecanumab, aducanumab y donanemab poseían interpretaciones equivo- cadas basadas en sesgos estadísticos. Además, los resultados reportados presentaban un beneficio mínimo en términos ab- solutos. Recomendaron, finalmente, detener cualquier ensayo basado en estos anticuerpos hasta poder garantizar una rela- ción riesgo beneficio optimizada.

Tabla 1

Comparación de las	intervenciones	evaluadas	en el metaanálisis rea	lizado por Zeng y colaboradores
Intervención	Control	N	Riesgo de sesgo	Eficacia (IC95)	Valor p	Mecanismo de acción
Donanemab	Placebo	2	Bajo	-0,239 (-0,343;-0,134)	<0,001	ACM anti-amiloide
Donepezilo (6 meses)	Placebo	3	Incierto	-0,279 (-0,410;-0,149)	<0,001	Inhibidor de la AChE
Lecanumab	Placebo	2	Bajo	-0,194 (-0,279;-0,108)	<0,001	ACM anti-amiloide
LipiDiDiet	Placebo	1	Bajo	-0,365 (-0,589;-0,140)	=0,001	Suplemento nutricional
Metilfenidato	Placebo	1	Incierto	-0,938 (-1,477;-0,394)	=0,001	Psicoestimulante. Inhibidor de la recapta- ción de NA y DA

ACM: anticuerpo monclonal, AChE: acetilcolinesterasa, DA: dopamina, N: cantidad de estudios metaanalizados, NA: noradrenalina.

Comentarios finales

La búsqueda de estrategias terapéuticas que satisfagan necesidades no cubiertas es, sin dudas, el camino a seguir de toda investigación biomédica. Cualquier molécula lanzada al mercado debería haber pasado por un riguroso proceso de evaluación que justifique su uso en diversas poblaciones. Desde su desarrollo en la década de 1980, los anticuerpos mono- clonales han marcado un punto de inflexión en el desarrollo de medicamentos biotecnológicos con aplicación en diversos campos de la medicina. Donanemab, ha venido a completar una tríada de anticuerpos orientados a disminuir la progresión de la EA. Aunque los resultados de los ensayos clínicos han sido en principio favorables, no queda claro si el número de pacientes evaluado es lo suficientemente grande como para garantizar una terapia costo efectiva. La aprobación de do- nanemab por la FDA ha sido de manera acelerada, aunque completa (15). Se debe recordar que ninguna de las estrategias evaluadas por separado e incluidas en el metaanálisis de Zeng, ha sido contrastada con un comparador activo. Por lo tanto, los resultados provistos por la evidencia deben ser tomados con cautela, y en el caso de indicación médica se deberá poner en marcha un mecanismo de farmacovigilancia intensiva para detectar de manera precoz cualquier evento ad- verso en los pacientes.

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