Gliflozinas: Una revisión actualizada de su farmacocinética y las interacciones más relevantes

Resumen

Pocas intervenciones han tenido tanto y tan rápido impacto en la salud cardiometabólica como las gliflozinas. En este artículo se revisan los aspectos farmacocinéticos de las gliflozinas disponibles en la actualidad en latinoamérica, y se analizan las interacciones más relevantes. Estos aspectos son esenciales para una terapéutica apropiada.

Palabras clave

Gliflozinas – Inhibidores SGLT2 – Cotransporte sodio-glucosa tipo 2 – Diabetes tipo 2 – Insuficiencia cardiaca – Insuficiencia renal – Farmaco- cinética – Interacciones.

Introducción y objetivos

El primer inhibidor de SGLT2 natural, Florizina, fue descrito en 1835, cuando se aisló de la corteza de la raíz del árbol de manzana. Se caracteriza por su baja solubilidad en agua y casi nula absorción en el tracto digestivo. Tomando como base la estructura de la Floridzina se desarrollaron los c-aril glucósidos como la Dapagliflozina y Canagliflozina. Tanto ellas como la Empagliflozina y la Ertugliflozina, están aprobadas por la FDA (Food and Drug Administration) y la EMEA (Unión Europea).

Las Gliflozinas son una familia de fármacos desarrollados originalmente como una alternativa en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) cuyo mecanismo de acción principal radica en la inhibición del SGLT2, un cotransporta- dor encargado de reabsorber glucosa y sodio a nivel del túbulo proximal del riñón. De esta forma, poseen efectos hipogluce- miantes y natriuréticos. En los últimos años, diversos traba- jos las han posicionado como una novedosa terapéutica en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyec- ción reducida en principio y más actualmente, con función preservada. Más aún, se halló que en sujetos con insuficiencia renal crónica presentan grandes beneficios aditivos a los inhi- bidores del sistema renina-angiotensina.

Dentro del grupo de los inhibidores del SGLT2 desarrollaremos la farmacocinética e interacciones de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, descritas hasta el momento en la bibliografía. En cuanto a su posología, se encuentran disponibles para la administración oral. Comparten caracterís- ticas farmacocinéticas tales como una buena biodisponibilidad, inicio y duración de acción y vida media, lo que permite su administración una vez al día.

Canagliflozina

Canagliflozina fue el primero de los iSGLT2 aprobados en Estados Unidos para el tratamiento de la DM2 en el 2013. Si bien presenta acción selectiva sobre SGLT2, tiene un débil efecto inhibitorio a nivel del SGLT1 cuyo impacto todavía no se ha establecido (posiblemente relacionado a efectos adver- sos gastrointestinales). Se encuentra disponible en comprimi- dos en un rango de 50-300 mg. Esta droga presenta esencial- mente un perfil liposoluble.

Luego de su administración oral, presenta una biodisponibilidad de 65% y su absorción no se encuentra modificada por alimentos. Los estudios centrados en el tratamiento de la DM2 suelen recomendar la administración preprandial dado el efecto sobre el aumento de la glucemia luego de la inges- ta. El pico plasmático luego de su administración se produce entre 1-2 horas, y su vida media es dependiente de la dosis, siendo de 11 horas para 100 mg y de 13hs para 300mg. El estado estacionario se consigue luego de 4-5 días de admi- nistración.

Una vez absorbida, Canagliflozina circula unida a proteínas plasmáticas en un 99%, siendo la albúmina y la alfa-1-glicoproteína ácida las principales involucradas. Gracias a su liposolubilidad, atraviesa fácilmente las membranas y presenta un amplio volumen de distribución que da cuenta de su acumulación intracelular.

En lo que respecta a su metabolismo, es a expensas de la O-glucuronidación mediada por las enzimas UGT1A9 y UGT2B4 hacia dos metabolitos inactivos. El metabolismo oxi- dativo, mediado por el citocromo CYP3A4 es mínimo, con un valor cercano al 7%. Tanto la droga activa como sus metabo- litos son sustratos de la glicoproteína-p (P-gp) y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

La canagliflozina puede ser excretada en forma intacta por vía biliar y sus metabolitos son principalmente encontrados en orina. Luego de una dosis de esta droga marcada radiacti- vamente, se encontró que la excreción era de 40% en forma inalterada en heces, y que un 30% lo hacía en forma de meta- bolitos conjugados con glucurónido, en orina. Por lo anterior- mente expuesto, canagliflozina se encuentra contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (no así leve y moderada) y en aquellos que presenten una tasa de filtrado glomerular (TFG) menor a 45 ml/min/1,73m².

Generalmente se acepta que los pacientes con una TFG me- nor a 60 ml/min/1,73m² pueden comenzar el tratamiento con Canagliflozina pero lo deberán discontinuar si éste disminuye a menos de 45. Si bien por su alta unión a proteínas no de- bería excretarse en leche materna, no se disponen datos que avalen su uso durante la lactancia por lo que actualmente se recomienda evitar su administración tanto en esta situación, como en embarazo.

Las interacciones que resultan más relevantes de la Cana- gliflozina son aquellas relacionadas con otras drogas cardio- vasculares. A nivel de su unión a proteínas, no se evidenció riesgo de interacción con fármacos susceptibles de ser des- plazados como los anticoagulantes orales clásicos. Por otro lado, sí se encontró riesgo de interacción a nivel de su meta- bolismo hepático, relacionado con la actividad de las enzimas responsables de la o-glucuronidación y de la P-gp. Inductores de las UGT como la rifampicina, fenitoína, fenobarbital y ri- tonavir logran disminuir las concentraciones plasmáticas de Canagliflozina.

Por otro lado, esta droga presenta un efecto inhibidor de la P-gp, de la cual también es sustrato. Hay que recordar que la Glicoproteína P es una bomba encargada de transportar di- versos sustratos (xenobióticos) desde los hepatocitos hacia la

bilis, y desde las células de la barrera hematoencefálica hacia el torrente sanguíneo, entre otras funciones. Dentro de las in- teracciones a nivel de la P-gp relevantes para nuestro ámbito, debemos recordar que Canagliflozina aumenta las concentra- ciones de Digoxina, y podría alterar las de otros fármacos de importancia cardiovascular como el dabigatrán. No se han ob- servado interacciones relevantes con: warfarina, metformina, simvastatina, hidroclorotiazida.

No debemos olvidar las interacciones farmacodinámicas a nivel de la glucemia (con otros antidiabéticos) y a nivel del efecto natriurético con otras drogas que tengan acciones a nivel de la presión arterial y la diuresis.

Empagliflozina

Empagliflozina es la Gliflozina de mayor selectividad hacia el SGLT2 y fue aprobada en el 2014 para el tratamiento de la DM2. Se encuentra disponible en formulaciones orales de 10, 12,5 y 25 mg, y frecuentemente se combina con otros antidiabéticos como Metformina o Linagliptina. Luego de su administración oral presenta una rápida absorción, la cual se puede ver levemente enlentecida con las comidas sin que esto presente relevancia terapéutica. Su biodisponibilidad continúa en estudio, pero resultados preliminares la sitúan en aproximadamente un 75%. El pico plasmático se sitúa entre 1.5 a 2.1 horas posteriores a su administración y su vida me-

dia es cercana a las 13 horas, lo que permite la dosificación diaria para obtener una correcta actividad y un estado estacio- nario a partir de las 5 vidas medias.

Luego de su absorción, circula unida a la Albúmina en un 86% y presenta un volumen de distribución de 73.8 litros/kg lo que refleja su gran acceso a los tejidos, y particularmente se ha demostrado la acumulación a nivel renal con concen- traciones hasta 30 veces mayores que en el plasma. El meta- bolismo de Empagliflozina es escaso, solamente un 10% de la droga sufre metabolismo hepático mediante UDP glucuro- niltransferasas principalmente (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9) hacia 3 metabolitos que parecerían carecer de actividad. En relación a la excreción, estudios con droga ra- diomarcada demostraron que, del total de droga administrada, un 40% se encontró en heces de forma inalterada; y un 55% en orina, mitad metabolitos y mitad droga inalterada.

No se han descrito modificaciones importantes en la farma- cocinética relacionadas con edad, sexo y raza aunque algunos estudios afirman que los pacientes de ascendencia asciática podrían presentar una mayor absorción o mayores concen- traciones (podría explicarse por su menor masa corporal en comparación involuntarios occidentales). Empagliflozina es un sustrato de P-gp, BCRP y los transportadores de aniones orgánicos OATP1B1 y 1B3, además del transportador OAT3 de ubicación renal. No se ha descrito actividad inhibitoria de los sistemas arriba mencionados por esta droga.

Esta droga puede ser administrada en pacientes con insufi- ciencia renal crónica (IRC) en estadío 2-3 y su uso en pacien- tes en estadío 4 debe realizarse con monitorización cautelosa de los parámetros renales y glucémicos. No se recomienda su administración durante el embarazo y lactancia, si bien no debería acumularse en leche materna. No se haya contraindi- cado su uso en insuficiencia hepática, pero se encontró que esta condición aumenta su exposición sistémica al igual que la IRC. De todas maneras, no se ha establecido esta situación como un riesgo desde el punto de vista de la seguridad del fármaco.

No se han descrito interacciones farmacocinéticas de relevancia con Empagliflozina, por lo menos con las drogas utilizadas para el tratamiento de la DM2 o para patologías car- diovasculares como: glimepirida, metformina, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, diuréticos, bloqueantes cálcicos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II. Tampoco se han descrito interacciones con anticonceptivos hormonales que utilizan etinilestradiol y levonorgestrel.

La administración junto con inhibidores de los OATP y OAT como Gemfibrozil, Rifampicina y Probenecid demostró au- mentos en la concentración plasmática de Empagliflozina, los cuales no llegaron a duplicar las concentraciones normales y por ende no requirieron ajuste de dosis. Tampoco se demostró interacción relevante con Verapamilo ni Digoxina, inhibidores de la P-gp.

En relación a las interacciones farmacodinámicas, de la misma manera que con otras Gliflozinas, hay que conside- rar el riesgo de hipoglucemia con otros antidiabéticos y de hipovolemia-depleción de volumen con el uso conjunto con diuréticos.

Dapagliflozina

Dapagliflozina es una gliflozina que presenta mayor espe- cificidad por el SGLT2 que la Canagliflozina. Fue el primer integrante de esta familia en ser aprobado para el tratamiento de la DM2 en el año 2012. Está disponible en comprimidos de 5 y 10mg, y en formulaciones junto con Metformina.

Como otros integrantes de esta familia, presenta una absor- ción rápida y que se ve modificada por las comidas sin que ello implique una disminución en su efecto o una necesidad de separar su administración de las ingestas. Tiene exposicio- nes sistémicas proporcionales a la dosis en un amplio rango de dosis (≤500 mg). Su biodisponibilidad oral es de 78% y su pico plasmático ocurre entre 1 y 2 horas posteriores a su administración.

Tabla 1

Características farmacocinética de las Gliflozinas

Fármaco	Biodisponibilidad	Distribución	Metabolismo	Excreción
Canagliflozina	65%	Alta unión a proteínas (99%) albúmina y alfa-1-glicoproteína ácida. Muy liposoluble.	O-glucuronidación por las enzimas UGT1A9 y UGT2B4 a metabolitos inactivos.	40% biliar, 30% renal
Empagliflozina	75% (*)	86% unión a albúmina Volumen de distribución de 73.8 litros/kg.	10% por UDP glucuronil- transferasas.	40% activo en heces, 55% renal
Dapagliflozina	78%	91% unión a proteínas. Volumen de distribución de 120 litros/kg.	66% por glucuronidación (enzima UGT1A9), 9% por citocromos.	75% renal, 21% biliar

(*) Biodisponibilidad aún en estudio.

Luego de su absorción, circula en plasma unido un 91% a proteínas y posee un volumen de distribución de casi 120 litros/kg que refleja su distribución intracelular. Su vida me- dia es de aproximadamente 13 hs permitiendo dosificación diaria. No parece ser necesario ajustar la dosis en base al sexo de los pacientes, ya que las diferencias en su exposición sistémica basándose en masa corporal y sexo no han sido sig- nificativas para la eficacia o seguridad del fármaco. Tampoco se han observado diferencias en su perfil farmacocinético en pacientes con DM2 ni DM1. Se han visto aumentos máximos en la excreción en orina de glucosa con dosis mayores a 20 mg/día en pacientes con DM2.

En lo que respecta al metabolismo de Dapagliflozina, se encuentran múltiples sistemas enzimáticos implicados. Cerca de un 75% del fármaco es metabolizado tanto en el híga- do como en los riñones. Un 66% es glucuronizado y un 9% es sustrato de los citocromos para dar lugar a metabolitos que luego serán glucuronizados. La principal enzima encar- gada de la glucuronidación es la UGT1A9, cuyo metabolito es de dapagliflozina 3-O-glucurónido y se considera inactivo. Diversos estudios resaltan la importancia de la UGT1A9 de expresión renal para la farmacocinética de esta droga. Otras UGT relevantes son la 2B4 y 2B7 que otorgan metabolitos de menor relevancia. Un estudio indicó una reducción de activi- dad de UGT2B7 en pacientes con DM2, sin embargo no se ha visto el mismo fenómeno para la 1A9 por lo que el metabolis- mo no debería verse modificado en este grupo de pacientes.

Por otro lado, los citocromos que metabolizan un 9% de la

droga que accede al hígado son: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4. La droga activa y sus metabolitos son sustratos de la P-gp para acceder a la bilis. No se han evidenciado diferencias a nivel de los polimorfismos de las enzimas UGT de manifestación poblacional que impliquen una necesidad de corregir la dosis. Un estudio realizado en 24 pacientes pediátricos que padecían DM2 (10-17 años, media de 14.5s; BMI medio de 35.7 kg/m²) no arrojó diferencias im- portantes en la farmacocinética de esta droga en comparación con los adultos.

La eliminación de Dapagliflozina consiste en la suma de su metabolismo y su excreción, siendo el primero un paso clave de su farmacocinética. Los metabolitos formados por los sis- temas enzimáticos antes descritos son la principal forma de excreción en humanos. Esta excreción es predominantemente a expensas de la vía renal: un 75% de la dosis administra- da se encuentra en orina, casi completamente en forma de glucurónidos. La excreción hepática es de aproximadamente un 21%, de la cual un 15% corresponde a metabolitos. La droga intacta excretada en orina corresponde a un porcentaje muy bajo. El hecho de que predomine la excreción renal con- diciona su administración a pacientes con enfermedad renal crónica y disminución de la TFG: Si bien inicialmente no se recomendaba la administración de Dapagliflozina a pacientes con una TFG menor a 45 ml/min/1,73m2 , en la actualidad nuevos ensayos clínicos en sujetos con insuficiencia renal cró- nica e insuficiencia cardíaca han demostrado seguridad con el uso en valores más bajos de TGF, incluso menores de 30 (utilizándose con cautela).

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con hepato-

patía leve y moderada, aunque se recomienda una cuidado- sa evaluación de su administración en casos de insuficiencia hepática ya que se carece de información precisa sobre este grupo de pacientes. Además, en estos pacientes se sugiere comenzar con dosis no mayores a 5 mg. En lo que respecta al embarazo y la lactancia, estudios en roedores han demostrado toxicidad renal fetal y acumulación de Dapagliflozina y sus metabolitos en leche materna. Por este motivo, esta droga se encuentra contraindicada en pacientes embarazadas o que estén amamantando.

Las interacciones farmacocinéticas son escasas. No se ha demostrado interacción entre Dapagliflozina y otros antidiabéticos orales como pioglitazona, metformina, glimepirida, sitagliptina, o voglibosa. Tampoco se han observado interacciones de relevancia en el uso de esta droga junto con simvastatina, valsartan, warfarina o digoxina. Si bien inicialmente no se

Tabla 2

Dosis, vida media, interacciones y contraindicaciones de Gliflozinas

Fármaco	Dosis	Vida media	Interacciones	Contraindicaciones
Canagliflozina	50-300 mg	11 -13 hs	Rifampicina, fenitoína, fenobarbital, rito- navir, digoxina.	Insuficiencia hepática grave. TFG <30 ml/min/1,73m2 Embarazo y lactancia Diabetes tipo 1
Empagliflozina	10-25 mg	13 hs	Diuréticos, hipoglucemiantes orales	Embarazo y lactancia (*) TFG< 20 ml/min/1,73m2 Diabetes tipo 1
Dapagliflozina	5-10mg	13 hs	Diuréticos, hipoglucemiantes orales	TFG< 25 ml/min/1,73m2. Ajuste en insuficiencia hepática Embarazo y lactancia Diabetes tipo 1

(*) No se recomienda su uso.
recomendaba su administración junto con diuréticos de asa, dicha recomendación se fundamentaba en los efectos adversos de índole farmacodinámico, como el riesgo aumentado de depleción de volúmen y alteraciones a nivel del medio inter- no, pero en la actualidad los ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca (DAPA-HF, DELIVER) han demostrado seguridad en el uso concomitante.

También se recomienda administrar con precaución en pacientes que estén bajo tratamiento con fármacos antidiabéticos, ya que no se puede descartar riesgo de hipoglucemia. Otras interacciones farmacocinéticas son aquellas con fármacos que alteren la función de los sistemas de conjugación. Con rifampicina se ha visto un aumento del metabolismo, y con ácido mefánico una reducción, sin embargo resta evaluar las implicancias clínicas de esta interacción.

Conclusiones

Las gliflozinas no solo cuentan con un amplio espectro de efectos beneficiosos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, la insuficiencia cardiaca y la insuficiencia renal, sino que además son fármacos con una posología simple para el paciente, lo que favorece su adherencia al tratamiento. Por otro lado, si bien su principal metabolismo es a nivel hepático, no se encontraron importantes interacciones con otros fármacos por lo que son drogas seguras para el uso diario, incluso en pacientes añosos o polimedicados.

En distintos estudios, como DAPA HF o EMPEROR Reduced, se evidenció que al inicio del tratamiento se puede generar un aumento transitorio de la creatinina plasmática pero esto no debería ser un impedimento para su uso ya que tiende a normalizarse al cabo de semanas, y finalmente enlentecen la caída crónica del filtrado. Si bien estos fármacos fueron desarrollados como antidiabéticos, en sucesivos estudios se evidenció su efectividad en el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca.

De esta manera, se establece un grupo de pacientes que pueden abrir algunas interrogantes: En pacientes con insuficiencia cardíaca reagudizada se pueden presentar alteraciones transitorias de la función renal, ¿deberíamos suspender las gliflozinas de forma transitoria en caso de que la TFG sea menor a 45 o podemos continuar el tratamiento suponiendo que dicho cuadro revertirá con tratamiento médico adecuado, y que el beneficio de continuar supera el riesgo? En pacientes con Insuficiencia Cardíaca, ¿hay alguna modificación de los parámetros farmacocinéticos de estos fármacos se deba considerar para optimizar el tratamiento? Aparentemente no, pero de allí radica la importancia de los estudios en fase 4.

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