Cuál es la magnitud de la cardiotoxicidad inducida por drogas
Resumen
La cardiotoxicidad inducida por fármacos comprende un conjunto heterogéneo de alteraciones capaces de afectar cualquier parte del corazón. Sus manifestaciones incluyen prolongación del intervalo QT, arritmias, miocarditis y enfermedad valvular, situaciones que pueden conducir a disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca. La magnitud del riesgo varía según la molécula, la dosis, la duración de la exposición, las combinaciones terapéuticas y las características clínicas del paciente. En este artículo se revisan los principales grupos farmacológicos asociados con cardiotoxicidad, sus manifestaciones predominantes, los factores que aumentan la susceptibilidad y las estrategias de prevención y monitoreo. Asimismo, se diferencia la cardiotoxicidad directa de otros efectos de naturaleza vascular, hemodinámica o metabólica. El reconocimiento temprano de las personas expuestas, la revisión de interac-ciones y la monitoreo del fármaco según contexto clínico son fundamentales para reducir el daño sin limitar aquellos tratamientos potencialmente beneficiosos.
Palabras clave
Cardiotoxicidad inducida por fármacos, efectos adversos cardíacos, farmacovigilancia, seguridad farmacológica
Abstract
Drug-induced cardiotoxicity encompasses a heterogeneous group of abnormalities capable of affecting any part of the heart. Its manifestations include QT interval prolongation, arrhythmias, myocarditis, and valvular diseases, which can lead to ventricular dysfunction and heart failure. The magnitude of the risk varies depending on the specific drug, dosage, duration of exposure, therapeutic combinations, and the patient’s clinical characteristics. This article reviews the main drug classes associated with cardiotoxicity, their predominant manifestations, factors increasing susceptibility, and strategies for prevention and monitoring. It also distinguishes direct cardiotoxicity from other vascular, hemodynamic, or metabolic effects. Early identification of exposed in-dividuals, review of drug interactions, and monitoring based on clinical contexts are essential to minimize harm without restricting potentially beneficial treatments.
Palabras clave
Drug-induced cardiotoxicity, cardiac adverse effects, pharmacovigilance, drug safety
Introducción
Los fármacos no son inocuos. Esta aseveración por motivos poco claros pasa inadvertida en la sociedad y lo que es peor, está absolutamente infra dimensionada en el propio ámbito de la salud, aun cuando se produjeron a lo largo del siglo XX situaciones calamitosas ocasionadas por fármacos [1] y que ha dado cabida a la Farmacovigilancia, una disciplina fran-camente epidemiológica con el reconocimiento de la Organi-zación Mundial de la Salud [2]. Nuestro grupo en la Primera Cátedra de Farmacología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Buenos Aires, viene estudiando la segu-ridad de los fármacos desde hace más de 20 años [3-10]; a la vez que profundizó el concepto de “Prescripción en cascada” [11,12].
Los beneficios clínicos de un tratamiento farmacológico deben valorarse junto con sus posibles efectos adversos. En el ámbito cardiovascular, algunos medicamentos pueden alterar directamente la estructura o la función del miocardio, modifi-car la generación o conducción del impulso eléctrico, afectar las válvulas cardíacas o desencadenar procesos inflamatorios capaces de comprometer la función del corazón. Estas mani-festaciones se agrupan, de manera general, bajo el concepto de cardiotoxicidad inducida por fármacos [13].
La toxicidad de una medicación cardiológica sobre el orga-nismo en general y sobre el corazón en particular fue puesta de manifiesto magistralmente por el mismo William Withering cuando introdujo el uso de la digital a fines del siglo XVIII
[14]; así que este fenómeno no sería un problema nuevo, aunque sí minimizado [15]. Por ello, en esta historia deben reconocerse algunos hechos destacables como los reportes de cardiotoxicidad que, desde hace unos 30 años atrás, han de-terminado el retiro de, por lo menos, una veintena de fárma-cos comercializados [13,16], o el metaanálisis mal efectua-do sobre rosiglitazona y riesgo cardiovascular [17] que fijó la obligatoriedad de estudiar la seguridad cardiovascular de toda medicación antidiabética nueva.
Sin embargo, es necesario distinguir cardiotoxicidad directa de otros efectos adversos cardiovasculares que incluyen a todo el árbol vascular. Así, ciertos fármacos que por su accionar modifican la hemorreología, favorecen la retención hidrosalina o causan manifestaciones del síndrome metabólico pueden ex-hibir baja seguridad cardiovascular al propiciar indirectamen-te fenómenos disfuncionales de evidente relevancia clínica pero que no representan una afectación primaria del corazón. Tal el caso de los antiinflamatorios no esteroides inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 o COXIBs que incrementan el riesgo isquémico a través de modificaciones vasculares [18].
Por ello, el objetivo de esta revisión es describir las princi-pales manifestaciones de cardiotoxicidad inducida por fárma-cos, identificar los grupos farmacológicos más relevantes y sus factores de riesgo, y resumir las medidas disponibles para su prevención, detección y monitoreo. Asimismo, se propone di-ferenciar la lesión cardíaca directa de otros efectos cardiovas-culares indirectos y analizar las limitaciones de la evidencia empleada para estimar la magnitud del problema.
Magnitud del problema
La cardiotoxicidad por fármacos se centra específicamente en el corazón, su función y su viabilidad como órgano. Como se refirió, no constituye una entidad única, sino que puede ser resultado del menoscabo de una o varias estructuras y funcio-nes del corazón, y es responsable de una morbimortalidad no muy bien dimensionada. Su aparición es dependiente de la dosis y el tiempo de exposición pues se asocia principalmente con dosis elevadas y tratamientos prolongados que propician la acumulación. Además, influyen en dicha toxicidad factores de riesgo adicionales propios de los pacientes como la edad, la preexistencia de enfermedades cardiovasculares, el funcio-nalismo renal y hepático, las alteraciones electrolíticas y las interacciones con otros tratamientos.
El reconocimiento de la cardiotoxicidad adquirió especial re-levancia con el desarrollo de la cardiooncología, debido a los efectos miocárdicos, eléctricos y vasculares asociados con de-terminados tratamientos antineoplásicos [19]. No obstante, el problema excede ampliamente este campo extendiéndose al empleo de muchos grupos, especialmente cuando existen los factores mencionados. Esta toxicidad exhibe una frecuencia no despreciable y enormemente variable entre los grupos de fármacos considerados. Si bien su conocimiento se ha am-pliado a partir de ensayos clínicos, estudios observacionales, series de casos y sistemas de farmacovigilancia, para muchos grupos no está correctamente registrada (no se definen bien el evento, la población evaluada y el método empleado) o es simplemente una descripción (con poco peso de evidencia), lo que restringe su real importancia y la posibilidad de com-pararla entre poblaciones o regiones. No obstante, la tabla 1 intenta resumir lo dicho mostrando los distintos tipos de car-diotoxicidad y la solidez de su evidencia, los factores de ries-go asociados, como monitorearlos y que medidas preventivas pueden tomarse a partir de las referencias 19 a 26.
La farmacovigilancia es la serie de procedimientos destinados a determinar la seguridad de la medicación comercializada [2]. Su aplicación sistemática por las agencias regulatorias mundiales es relativamente reciente, ya que el inicio de los registros sobre efectos adversos se remonta a unos 60 años atrás. Entre estas, la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos) cuenta con el Sistema de No-tificación de Eventos Adversos (FAERS) que lleva registrados desde 1968 más de 30,6 millones de reportes provenientes de todo el mundo [27]. Empleando esta base, Laverty y cola-boradores [28] informaron la existencia de unos 356000 ca-sos aproximadamente de cardiotoxicidad inducida por drogas sobre un total de más de 5,6 millones de efectos adversos reportados (6,34%) durante el período 1969-2010, siendo su tipo y porcentaje: Prolongación del período QT-arritmias: 39,3%; Enfermedad coronaria-isquemia: 37,9%; Insuficien-cia cardíaca: 12,6%; Enfermedad valvular: 7,1%; Pericardi-tis: 2,8% y Endocarditis: 0,3%. Más recientemente, con la misma base, pero para el período 2004-2023, Huang y cola-boradores [29] recopilaron los casos de insuficiencia cardíaca inducida por drogas informando unos 240000 sobre un total de más de 25,4 millones de reportes (0,94%). Recalculando
los casos de Laverty [28] y contrastándolos con los de Huang [29], la tasa para insuficiencia cardíaca ha crecido un 12% en los años transcurridos entre ambas publicaciones.
La cardiotoxicidad por drogas también ha sido objeto de im-portante discontinuación comercial de medicamentos a nivel mundial. Este fenómeno ha alcanzado, según las series es-tudiadas durante los últimos 40 años, al 10-45% de estos [15,16]. Estas discontinuaciones parecen actuar como para-digmas según las décadas para impulsar los reportes de far-macovigilancia de un tipo particular de fármaco y de cardio-toxicidad. Hacia los años 80-90 del siglo pasado fue el retiro de los antihistamínicos no sedativos, astemizol y terfenadina, y el proquinético, cisapride por estar vinculados a la prolon-gación del intervalo QT y la génesis de arritmias ventriculares polimórficas potencialmente letales [16]. Hacia los 2000 fue retirado el AINE COX2 selectivo, rofecoxib vinculado al incre-mento sustancial del riesgo de padecer isquemia miocárdica [18]. Y hacia fines de esa primera década los antidiabéticos, rosiglitazona y pioglitazona fueron relacionadas con insufi-ciencia cardíaca y riesgo isquémico [17,26].
Conclusiones y direcciones futuras
Esta nota corta se ha desarrollado para advertir la magnitud de la cardiotoxicidad por drogas, problema que en tiempos donde se prima aumentar la expectativa de vida y mejorar su calidad mediante enfoques fármaco-clínicos novedosos, es inacepta-ble, y más cuando mucho de este avance se ha dado gracias al uso de drogas aplicadas en la esfera cardiovascular.
Como se indica en la tabla 1, muchas son las drogas capaces de causar cardiotoxicidad. Desde la perspectiva de la biología de sistemas, el corazón como órgano es una bomba [31,32] que depende de un tejido muscular estriado sincicial con disparo espontáneo periódico, y cuyas células o cardiomiocitos, son pie-zas con alto grado de organización estructural y funcional. Por ello, cualquier dimensión que se aborde, desde la embriología a la clínica cardiológica, revela un fascinante árbol de posibles blancos donde las moléculas endo y xenobióticas incluidos los
fármacos, pueden actuar y, potencialmente, dañar.
Bajo este concepto, se reconocen fisiopatológicamente al me-nos tres formas generales de afectación cardíaca por fármacos [16,26,31,33]: la funcional, la estructural y la plástica. La funcional surge de una falla de bomba aguda, por isquemia, arritmias o inotropismo negativo. La estructural aparece por remodelación anómala tras disfunción metabólica o mitocon-drial y requiere años para consolidarse. Por último, la plásti-ca emparentada con la anterior dependería del inflammaging que infiltra y afecta a la vez matriz y cardiomiocitos. En to-das ellas, la señalización dada por factores de crecimiento, citoquinas, mediadores neurohumorales locales y sistémicos conspiran para, en mayor o menor medida, afectar simultánea o sucesivamente estructura y función. Hechos que sumados conducirán a la insuficiencia de órgano que terminará compro-metiendo, en consecuencia, la vida del paciente.
La frecuencia de aparición de los efectos adversos en general es muy variable y depende no solo del fármaco, de la dosis empleada o de la duración del tratamiento, sino también del tipo de paciente y de la definición utilizada para categorizar-los. Por lo tanto, cuando más se conozcan más seguro y eficaz serán los tratamientos, pues se harán en el tiempo y la forma adecuadas que cada caso requiera. Toda vez que aparece una manifestación adversa, sin importar la repercusión orgánica, es la farmacovigilancia quien permite definir señales de seguridad; por ende, es absolutamente necesaria la notificación espontá-nea por parte del personal de salud.
Por último, dado que la cardiotoxicidad potencial o manifiesta de un grupo farmacológico ha de restringir o prohibir su uso, sería deseable que sistemática y fehacientemente se defina su seguridad antes de ser comercializado. O, dicho de otro modo, se haría necesario desde etapas tempranas del desarrollo clí-nico farmacológico identificar y estudiar sistemáticamente este fenómeno para evitar que moléculas candidatas de alto riesgo alcancen el estatus de comercializables [30] y no deban ser retiradas poco después, habiendo generado daños y gastos en salud absolutamente innecesarios.
Tabla 1. Fármacos pasibles de inducir cardiotoxicidad.
| Grupo y ejemplos | Manifestación cardíaca | Factores que aumentan el riesgo | Prevención y monitoreo | Solidez* |
| Lesión miocárdica, insuficiencia cardíaca y enfermedad valvular | ||||
| Antraciclinas: Doxorru-bicina, epirrubicina, daunorrubicina | Disfunción ventricular izquierda, miocardiopa-tía e IC, potencialmente tardías | Dosis elevadas, edades extremas, cardiopatía previa, HTA, radiote-rapia torácica y asociación con otros cardiotóxicos | Evaluación CV basal; ecocar-diograma con FEy; troponina y péptidos natriuréticos según riesgo; seguimiento durante y después del tratamiento | Alta |
| Terapias contra HER2: Trastuzumab, pertuzu-mab, trastuzumab-em-tansina | Disfunción ventricular e IC, con posibilidad de recuperación al suspen-der o tratar precozmente | Exposición a antraciclinas, cardiopatía previa, HTA, edad avanzada y función ventricular basal reducida | Ecocardiograma basal y perió-dico; biomarcadores en ciertos pacientes; reevaluación ante sín-tomas o descenso de la función ventricular | Alta |
| Agentes alquilantes Ciclofosfamida, ifos-famida | Miocarditis, lesión miocárdica aguda, disfunción ventricular, arritmias y, en casos graves IC | Dosis altas, administración rápida, insuficiencia renal, radioterapia mediastínica previa y asociación con otros cardiotó-xicos | Evaluación CV basal según riesgo; vigilancia clínica y ECG; troponina, péptidos natriuréticos y ecocardiograma ante sospecha | Moderada |
| Antimetabolitos: 5-fluorouracilo, cape-citabina | Vasoespasmo coronario, síndrome coronario agudo, arritmias, menos frecuentemente, mio-cardiopatía | Enfermedad coronaria previa, infusión continua, dosis elevadas y tratamiento concomitante cardiotóxico | Identificación de antecedentes coronarios; vigilancia clínica durante la administración; ECG y biomarcadores ante dolor torácico | Alta para isque-mia; moderada para lesión directa |
| Inhibidores tirosi-na-quinasas y anti VEGF: Bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib | HTA, disfunción ven-tricular, IC, isquemia y eventos trombóticos | HTA no controlada, enferme-dad CV previa, edad avanzada, disfunción renal y tratamiento concomitante cardiotóxico | Control basal y periódico de presión arterial; evaluar función síntomas y ventricular según riesgo; biomarcadores en ciertos pacientes | Alta |
| Inhibidores proteaso-males: Carfilzomib, bortezomib | IC, HTA, isquemia y arritmias | Cardiopatía previa, HTA, edad avanzada, disfunción renal y exposición previa a otros cardio-tóxicos | Evaluación CV basal; control de presión arterial, volumen y síntomas; ecocardiograma y biomarcadores según riesgo | Moderada-alta |
| Inhibidores de puntos de control inmune: Nivolumab, pembroli-zumab, ipilimumab | Miocarditis inmuno-mediada, trastornos de conducción, arritmias, pericarditis e IC | Inmunoterapia adicional, enfer-medad CV o autoinmune previa y tratamiento concomitante cardiotóxico | ECG y troponina basales; vigilan-cia estrecha al inicio; evaluación urgente con ECG, biomarcado-res, ecocardiograma y resonancia ante síntomas | Modera-da- baja, asociación clínicamente consistente |
| Taxanos: Paclitaxel, docetaxel | Bradicardia, trastornos de conducción y arrit-mias; disfunción ventri-cular menos frecuente | Cardiopatía previa, tratamiento concomitante con antraciclinas, alteraciones electrolíticas, dis-función hepática o renal | Vigilancia clínica; ECG en pacientes de riesgo o ante sínto-mas; revisión de interacciones | Moderada |
| Clozapina | Miocarditis temprana y, con menor frecuencia, miocardiopatía dilatada | Titulación rápida, dosis acu-mulada inicial elevada, uso concomitante de valproato, edad e idiosincracia | Titulación progresiva; vigilan-cia de síntomas; troponina y proteína C reactiva durante las primeras semanas según proto-colos locales | Moderada-alta |
| Inotrópicos: Dobutami-na, adrenalina, nora-drenalina, isoproterenol | Taquiarritmias, isque-mia y lesión miocárdica por mayor demanda; miocardiopatía en expo-siciones intensas | Dosis elevadas, tratamiento prolongado, hipovolemia, enfer-medad coronaria y alteraciones electrolíticas | Utilizar la menor dosis eficaz; control hemodinámico y ECG; corrección de electrolitos | Alta para arrit-mias; modera-da para lesión estructural |
| Agonistas 5-HT2B: Fenfluramina, dexfen-fluramina | Valvulopatía cardíaca y, en algunos casos, hiper-tensión pulmonar | Dosis y duración de la expo-sición; asociación con otros agentes 5-HT2B | Evitar exposiciones no justifica-das; evaluación clínica y ecocar-diográfica cuando corresponda | Alta |
| Grupo y ejemplos | Manifestación cardíaca | Factores que aumentan el riesgo | Prevención y monitoreo | Solidez* |
| Ergolinas agonistas dopaminérgicos: Caber-golina, pergolida | Engrosamiento, fibrosis valvular y regurgitación, especialmente a dosis altas y tratamiento pro-longado | Acumulación, particularmente en enfermedad de Parkinson | Evaluación clínica; ecocardio-grama basal o periódico según dosis, indicación y duración | Moderada-alta |
| Sustancias de abuso Alcohol, cocaína, metanfetamina | Miocardiopatía dilatada o por catecolaminas, miocarditis, isquemia, arritmias y muerte súbita | Consumo intenso o crónico, asociación de sustancias, HTA o enfermedad cardiovascular previa, hipovitaminosis | Pesquisa del consumo; sus-pensión; ECG, biomarcadores y evaluación por imágenes según presentación clínica | Alta para alco-hol y cocaína; moderada para otras sustan-cias |
| Propofol | Síndrome por infusión prolongada de propofol: disfunción miocárdica, bradiarritmias, shock y paro cardíaco | Dosis elevadas, infusión prolon-gada, enfermedad crítica, uso de catecolaminas o corticoides y alteraciones metabólicas | Respetar dosis y duración; monitorizar estado ácido-base, lactato, CPK, ECG y función hemodinámica | Moderada, basada en series clínicas y mecanismo consistente |
| Alteraciones electrofisiológicas y arritmias inducidas por fármacos | ||||
| Inhibidores de deaceti-lasas de histonas: Vorinostat, romidepsi-na, belinostat | Prolongación del QT, arritmias y alteraciones inespecíficas de la función ventricular | QT prolongado, trastornos elec-trolíticos y asociación con otros fármacos que prolongan el QT | ECG y electrolitos basales y periódicos según el fármaco y el riesgo individual | Moderada-baja |
| Antiarrítmicos IA y III: Quinidina, procaina-mida, disopiramida, sotalol, dofetilida, amiodarona | Prolongación del QT y torsades de pointes; bradicardia y trastornos de conducción | QT basal prolongado, bradi-cardia, sexo femenino, hipo-potasemia, hipomagnesemia, insuficiencia renal o hepática e interacciones | ECG basal y periódico; ajuste por función renal o hepática; control de electrolitos e interacciones | Alta |
| Antiarrítmicos IC: Fle-cainida, propafenona | Ensanchamiento del QRS, bloqueo, taquicar-dia ventricular y agrava-miento de arritmias | Cardiopatía estructural, enfer-medad coronaria, disfunción ventricular, insuficiencia renal o hepática y dosis elevada | Excluir cardiopatía estructural relevante; ECG basal y durante titulación; ajuste de dosis | Alta |
| Bloqueantes del mio-cardio de conducción: Beta bloqueantes, verapamilo, diltiazem, ivabradina, digoxina, adenosina | Bradicardia, bloqueo auriculoventricular y pausas sinusales; arrit-mias ventriculares en intoxicación digitálica | Enfermedad del nodo sinusal, bloqueo previo, asociación de fármacos bradicardizantes, disfunción renal, edad avanzada y alteraciones electrolíticas | Control de frecuencia y ECG; revisar combinaciones; ajustar por función renal; controlar digo-xinemia cuando esté indicado | Alta |
| Antidepresivos tricí-clicos: Amitriptilina, imipramina, clomipra-mina | Taquicardia, prolon-gación de PR, QRS y QT, bloqueo y arritmias ventriculares, especial-mente en sobredosis | Sobredosis, cardiopatía previa, trastornos electrolíticos, edad avanzada e interacciones meta-bólicas | Precaución en cardiopatía; ECG en pacientes de riesgo; evalua-ción urgente ante sobredosis | Alta |
| ISRS y otros antidepre-sivos: Citalopram, esci-talopram, venlafaxina | Prolongación del QT principalmente con ci-talopram/escitalopram; taquicardia o hiperten-sión con venlafaxina | Dosis altas, QT prolongado, edad avanzada, insuficiencia hepática, hipopotasemia e interacciones | Selección según riesgo; ECG y electrolitos en pacientes predis-puestos; respetar dosis máximas | Moderada |
| Antipsicóticos: Ha-loperidol, pimozida, ziprasidona, quetiapi-na, risperidona | Prolongación del QT, torsades de pointes y muerte súbita; el riesgo varía entre moléculas | Administración intravenosa, do-sis altas, polifarmacia, QT basal prolongado, alteraciones electro-líticas, cardiopatía e inhibidores metabólicos | Evaluar riesgo basal; ECG en pacientes de riesgo y después de aumentos relevantes de dosis; revisar interacciones | Alta para algu-nos fármacos; moderada para el conjunto |
| Litio | Disfunción del nodo sinusal, bloqueo auricu-loventricular, alteracio-nes de la repolarización y arritmias | Concentraciones tóxicas, insu-ficiencia renal, deshidratación, edad avanzada y trastornos electrolíticos o tiroideos | Control de litemia, función renal y electrolitos; ECG en pacientes de riesgo o con síntomas | Moderada |
| Grupo y ejemplos | Manifestación cardíaca | Factores que aumentan el riesgo | Prevención y monitoreo | Solidez* |
| Anticonvulsivantes bloqueantes de canales de sodio: Lacosamida, carbamazepina, oxcar-bazepina, fenitoína | Prolongación del PR, bloqueo auriculoventri-cular y, ocasionalmente, arritmias ventriculares | Cardiopatía estructural, trastor-nos de conducción, edad avanza-da y combinación con fármacos dromotrópicos negativos | ECG en pacientes de riesgo; titulación prudente; revisión de interacciones | Moderada-baja |
| Macrólidos: Eritromi-cina, claritromicina, azitromicina | Prolongación del QT y torsades de pointes | QT prolongado, bradicardia, alte-raciones electrolíticas, cardiopa-tía, insuficiencia hepática o renal e interacciones por CYP3A4 | Evitar combinaciones de riesgo; corregir electrolitos; ECG cuando existan factores predisponentes | Alta para eritromicina y claritromicina; moderada para azitromicina |
| Fluoroquinolonas: Moxifloxacina, levo-floxacina, ciprofloxa-cina | Prolongación del QT y, raramente, torsades de pointes | QT basal prolongado, edad avanzada, sexo femenino, hipo-potasemia, insuficiencia renal y combinación con otros prolonga-dores del QT | Seleccionar alternativas en pacientes de alto riesgo; ajustar dosis y controlar electrolitos | Moderada |
| Antifúngicos azólicos: Fluconazol, voricona-zol, posaconazol | Prolongación del QT y arritmias, además de potenciar interacciones farmacocinéticas | Insuficiencia hepática, alteracio-nes electrolíticas y combinación con fármacos metabolizados por CYP | ECG y electrolitos en pacientes de riesgo; revisar cuidadosamen-te las interacciones | Moderada |
| Antiprotozoarios: Quinina, cloroquina, hidroxicloroquina, pentamidina | Prolongación del QT, torsades de pointes, blo-queo y, con exposición prolongada a cloroqui-na, miocardiopatía | Dosis elevada, insuficiencia renal, combinación con otros prolongadores del QT y trastor-nos electrolíticos | ECG y electrolitos según dosis y contexto; evitar asociaciones de alto riesgo; valorar toxicidad acumulativa | Moderada-alta |
| Opioides: Metadona, propoxifeno | Prolongación del QT y torsades de pointes; alteraciones de conduc-ción en intoxicación | Dosis altas, QT prolongado, hipo-potasemia, insuficiencia hepática, interacciones metabólicas y uso de otros prolongadores del QT | ECG basal y de seguimiento en pacientes de riesgo o con dosis elevadas; revisar interacciones y electrolitos | Alta para meta-dona |
| Antieméticos y proci-néticos: Domperidona, ondansetrón, droperi-dol, cisapride | Prolongación del QT y arritmias ventriculares | Administración intravenosa rápi-da, dosis elevadas, edad avanza-da, cardiopatía, QT prolongado y alteraciones electrolíticas | Utilizar la menor dosis eficaz; ECG en pacientes de riesgo; evi-tar asociaciones que prolonguen el QT | Alta para domperidona y droperidol; moderada para ondansetrón |
| Agonistas ß2 y meti-lxantinas: Salbutamol, formoterol, teofilina | Taquicardia sinusal, fibrilación auricular y arritmias supraventricu-lares o ventriculares | Dosis elevadas, mala técnica de aplicación, hipoxemia, hipopota-semia, cardiopatía e interaccio-nes con inhibidores CYP1A2 | Evitar sobreutilización; controlar potasio en situaciones graves; monitoreo clínico y ECG ante síntomas o intoxicación | Moderada-alta |
| Anticolinesterásicos: Donepezilo, rivastig-mina, neostigmina, piridostigmina | Bradicardia, bloqueo auriculoventricular y síncope; posible prolongación del QT con algunos agentes | Enfermedad del nodo, bloqueo previo, edad avanzada y uso concomitante de fármacos bradi-cardizantes | Control de pulso y síntomas; ECG en pacientes de riesgo; revisar asociaciones | Moderada |
| Fingolimod | Bradicardia y bloqueo auriculoventricular, principalmente después de la primera dosis | Trastornos de conducción, cardiopatía y combinación con fármacos bradicardizantes | ECG y frecuencia cardíaca ba-sales; observación protocolizada tras la primera dosis | Alta |
| Descongestivos y simpaticomiméticos: Pseudoefedrina, fenile-frina, anfetaminas | Taquicardia, hiperten-sión, fibrilación auricu-lar, isquemia y arritmias ventriculares | Dosis altas, cardiopatía, hiperten-sión, hipertiroidismo y combina-ción con otros estimulantes | Evitar o limitar uso en pacientes de alto riesgo; control de presión arterial y frecuencia; investigar uso concomitante de estimulantes | Moderada |
| Anestésicos locales: Bupivacaína, ropivacaí-na, lidocaína en dosis tóxicas | Bloqueo de conducción, depresión miocárdica, arritmias ventriculares y paro cardíaco por toxicidad sistémica | Inyección intravascular acciden-tal, dosis excesiva, bajo peso, embarazo y disfunción hepática | Cálculo cuidadoso de do-sis, inyección y aspiración o fraccionar; monitoreo durante procedimientos; disponibilidad de emulsión lipídica | Alta en toxici-dad sistémica |
| Agonistas α2: Clonidi-na, dexmedetomidina | Bradicardia, hipotensión y bloqueo auriculoven-tricular | Dosis elevadas, administración intravenosa, hipovolemia y uso combinado con otros bradicar-dizantes | Control de frecuencia, presión arterial y ECG en pacientes de riesgo o durante administración IV | Moderada-alta |
| Referencias: * Es una categorización orientativa basada en la consistencia de los reportes encontrados. No corresponde a la clasificación GRADE ni representa la frecuencia asociada a la exposición. | ||||
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