Resumen
Las dislipidemias en niños deben ser reconocidas y tratadas oportunamente. En este artículo de revisión se describe la evidencia acerca del uso de estatinas, ezetimibe, y la combinación de ambos en poblaciones pediátricas. Se describe el estado regulatorio y recomendaciones de las sociedades científicas.
Palabras clave
Estatinas – Ezetimibe – Pediatría.

Introducción

Las dislipidemias son frecuentes en adultos, y el manejo de las mismas es bien conocido. Sin embargo, existe un creciente interés en el reconocimiento de las dislipidemias en niños y adolescentes, especialmente la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) y homocigota (HFHo) dado que el diagnóstico y tratamiento precoz podrían asociarse con disminución en el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (CV) aterosclerótica a lo largo del tiempo.
Si bien los fármacos hipolipemiantes usualmente indicados como las estatinas, el ezetimibe, y la combinación de ambos ha demostrado ampliamente seguridad y eficacia en adultos, la cantidad calidad y duración de los ensayos clínicos en niños y adolescentes es un motivo de controversia. Por ello, hemos realizado una revisión actualizada acerca del racional del uso de hipolipemiantes así como de la evidencia del uso de estos fármacos en este grupo etario.

Métodos

Se realizó una revisión amplia y no sistemática de la literatura científica proveniente de bases de datos clásicas como la biblioteca de salud de Estados Unidos a través de PubMed, así como búsquedas dirigidas en revistas y órganos de difusión de sociedades especializadas en esta patología (sociedades de pediatría, lipidología, endocrinología, cardiología). La búsqueda se realizó desde el inicio hasta 31 Dic 2024. Se incluyeron: artículos originales que contengan datos de seguridad y eficacia, metanálisis, y recomendaciones-consensos.
Además, se realizaron búsquedas específicas en las referencias de dichos artículos. Se excluyeron artículos de opinión, y el uso de hipolipemiantes antiguos o estudios que analizaron el uso de estatinas-ezetimibe en asociación con otros hipolipemiantes.

Resultados

Estudios observacionales de seguimiento a largo plazo en niños
Uno de los estudios hallados con más seguimiento fue un estudio de casos y controles con 214 niños con HF que recibieron pravastatina y 95 hermanos sin HF tomados como grupo control, y seguidos por 20 años. El valor de LDL-C se redujo aproximadamente 32% en los tratados, y se determinó que un marcador de aterosclerosis subclínica como el espesor
íntima-media carotídeo fue similar en el tiempo entre los niños con dislipidemia y el grupo control, demostrando la eficacia del tratamiento. Además, se comparó la tasa de eventos
cardiovasculares mayores en comparación con los padres con dislipidemia, y fue significativamente menor (1).
Otro estudio con seguimiento de 20 años fue realizado en Polonia en un único centro, con sujetos evaluados entre 1 y 18 años de edad, y con confirmación genética o molecular de HF, siendo confirmados y tratados 27 casos. Los tratados con estatinas redujeron los niveles de LDL-C 36% en promedio en el seguimiento a largo plazo. Las estatinas fueron seguras, y no se observaron alteraciones antropométricas significativas durante el desarrollo de estos niños, salvo por una leve diferencia con mayor obesidad en niñas >10 años. Tampoco se hallaron diferencias en los signos vitales a lo largo del tiempo (2).
Un estudio realizado en Canadá incluyó 289 niños con edad promedio de 12 años, seguidos hasta 5 años, y demostró reducciones similares en los niveles de colesterol, sin problemas
de seguridad. Los casos aislados de elevaciones de transaminasas o CK fueron transitorios y asintomáticos, y se resolvieron incluso algunos de ellos incluso sin la suspensión del tratamiento (3).

Ensayos aleatorizados y metanálisis

Una revisión sistemática y metanálisis Cochrane publicada en 2017 reunió hasta dicha fecha sólo 9 estudios aleatorizados controlados con placebo, con 1177 sujetos enrolados. Se
destaca que los estudios incluyeron lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina. En el seguimiento a 48 semanas promedio, la terapia con
estatinas demostró ser segura, sin hallar diferencias significativas en la incidencia de elevaciones de enzimas hepáticas GOT GPT ni musculares como CPK. Tampoco se hallaron alteraciones en el desarrollo puberal. El valor de reducción de LDL-C promedio fue de 32%, y de triglicéridos del 3% (4).
Estado regulatorio – Estatinas aprobadas en pediatría
La FDA aprueba Atorvastatina 10-20 mg/día para niños desde los 10 años, Fluvastatina 20-80 mg/día desde los 10 años, Lovastatina 10-40 mg desde los 10 años, Pitavastatina 1-4 mg desde los 8 años, pravastatina 20-30 mg desde los 8 años, Rosuvastatina 5 a 20 mg desde los 8 años (7 años en HFHo siendo la que alcanza valores de descenso más pronunciados
en LDL-C (38-50%), y Simvastatina 10-40 mg desde los 10 años (5).
Recomendación de monitoreo
Una vez confirmada la HF descartando causas secundarias y tras persistir niveles elevados de LDL-C (>190 mg/dL, o 160 mg/dL según riesgo CV) a pesar de modificaciones en
el estilo de vida, se debe iniciar el tratamiento y monitorización de adherencia, así como eficacia y seguridad. Diferentes autores sugieren un control inicial a los 3 a 6 meses y luego
cada 6 a 12 meses (6).

Ezetimibe

El ezetimibe se introdujo más recientemente a la terapéutica de las dislipidemias, y existen experiencias observacionales, ensayos clínicos y metanálisis del uso como monoterapia
o asociado a estatinas. Por ejemplo, en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 138 niños de 8.3 años de edad en promedio se observó que la monoterapia redujo 27% el LDL-C en el seguimiento a 12 semanas. Se destaca que el tratamiento fue seguro, sin hallar eventos adversos de relevancia (7).
En un estudio observacional en 32 niños de edad promedio 9 años provenientes de un hospital de referencia en pediatría en Argentina, se demostró seguridad y eficacia del fármaco
con reducción del 25% del valor de LDL-C. Se destaca que se usó dosis de 5 mg en menores de 10 años (8) Una reciente revisión sistemática y metanálisis reunió 13 ensayos clínicos aleatorizados abarcando 1649 niños o adolescentes. Se destaca que se excluyeron casos de HFHo. La reducción de los niveles de LDL-C en el seguimiento en tratados con ezetimibe monoterapia fue de 29%. En el estudio que asoció ezetimibe y simvastatina, el agregado de ezetimibe redujo un 15% adicional los valores de LDL-C. Los hipolipemiantes que más redujeron el LDL-C fueron las estatinas monoterapia en dosis altas o la asociación de estatinas dosis intermedias con ezetimibe, en comparación con ezetimibe monoterapia o estatinas dosis bajas (9).

La asociación española de pediatría recomienda el uso de ezetimibe como monoterapia a partir de los 5 años y junto a simvastatina a partir de los 10 años (10). En Argentina la ANMAT autoriza el uso de Ezetimibe a partir de los 10 años para HFHe y HFHo, y la FDA en forma similar, pero además a partir de los 9 años en la sitosterolemia primaria (11). Las guías argentina de pediatría recomiendan el uso de estatinas con “la menor dosis necesaria” y ezetimibe 10 mg (12).

Discusión

La evidencia proveniente de estudios pequeños no controlados hasta ensayos clínicos aleatorizados de buena calidad y metanálisis, demuestra que el ezetimibe es seguro y eficaz sin hallar problemas de seguridad. Las estatinas también son seguras, eficaces, y de primera línea de tratamiento, aunque se han hallado casos aislados de elevación asintomática de transaminasas y CK.
Consideramos que se debe tener en cuenta el tipo de hipercolesterolemia, la edad basal, historia familiar, y valores basales de LDL-C, ApoB, Lp(a), en la decisión de iniciar y mantener el tratamiento, así como las dosis.
Es posible que en la actualidad, con el uso más frecuente de la rosuvastatina como fármaco más potente que otros, y la disponibilidad de combinaciones a dosis fija de estatinas y ezetimibe, se facilite la terapéutica y mejore la adherencia, lo cual es un punto clave en este grupo etario y teniendo en cuenta en pediatría las perspectivas del grupo familiar.
Como limitaciones, pocos estudios evaluaron marcadores de aterosclerosis subclínica como el espesor íntima media carotídea, y la evaluación de desenlaces CV en niños con HFHe es dificultosa ya que requiere número de sujetos muy elevados y duración de los ensayos clínicos prolongada. A pesar de ello, tiene sentido biológico y coherencia extrapolar los beneficios observados en la incidencia de eventos CV mayores en adultos con el tratamiento con estatinas potentes y con ezetimibe.
Otros hipolipemiantes antiguos no fueron evaluados en esta revisión, tampoco las terapias específicas de HFHo como lipoaféresis o fármacos específicos monoclonales o SiRNA que potencialmente se asocien con beneficios sustanciales pero en un volumen reducido de sujetos.

Conclusiones

Se ha comprobado la seguridad y eficacia de las estatinas, el ezetimibe, y la asociación de ambos en población pediátrica. Siendo el colesterol elevado el causal directo de la aterosclerosis y la enfermedad aterosclerótica la primera causa de muerte CV a nivel global, es imperioso detectar y tratar esta patología con las herramientas seguras y eficaces mencionadas.